Editing genico per anemia falciforme e beta-talassemia

Cosa sono l'anemia falciforme e la beta-talassemia?

L'anemia falciforme e la beta-talassemia sono malattie ereditarie del sangue in cui l'organismo non produce abbastanza emoglobina normale – la proteina presente nei globuli rossi che trasporta l'ossigeno in tutto il corpo^[1]. Nella beta-talassemia, i pazienti non producono abbastanza emoglobina, quindi hanno bassi livelli di globuli rossi e necessitano di frequenti trasfusioni di sangue^[1].

Nell'anemia falciforme, una forma anomala di emoglobina rende i globuli rossi rigidi e appiccicosi, e cambia la loro forma da disco a mezzaluna – come una falce^[1]. Queste cellule possono ostruire i vasi sanguigni e causare crisi dolorose che colpiscono il torace, l'addome e altre parti del corpo^[1]. Entrambe le condizioni sono rare, e i principi attivi qui discussi hanno ricevuto la designazione di medicinale orfano per la beta-talassemia (17 ottobre 2019) e per l'anemia falciforme (9 gennaio 2020)^[1].

Le opzioni terapeutiche per la beta-talassemia trasfusione-dipendente e per l'anemia falciforme grave sono limitate^[1].

Casgevy è autorizzato per la beta-talassemia solo nei pazienti che necessitano di trasfusioni di sangue regolari^[1]. Per l'anemia falciforme, l'uso autorizzato è limitato ai pazienti con malattia grave e crisi dolorose ricorrenti^[1]. Entrambe le indicazioni si applicano a pazienti a partire dai 12 anni di età^[1].

Come si collocano questi medicinali nella regolamentazione dell'UE?

I medicinali per terapie avanzate (ATMP, Advanced Therapy Medicinal Products) sono medicinali per uso umano basati su geni, tessuti o cellule, e sono classificati in tre tipi principali^[2]. Il primo tipo sono i medicinali di terapia genica, che contengono geni che producono un effetto terapeutico, profilattico o diagnostico^[2]. Il secondo sono i medicinali di terapia cellulare somatica, che contengono cellule o tessuti manipolati per modificarne le caratteristiche biologiche^[2]. Il terzo sono i medicinali di ingegneria tissutale, in cui cellule o tessuti sono modificati per riparare, rigenerare o sostituire tessuti umani^[2].

I prodotti a base di cellule staminali ematopoietiche modificate geneticamente rientrano in questo quadro normativo degli ATMP^[2]. la loro traslazione clinica comporta importanti sfide biologiche, produttive e regolatorie, come avviene più in generale per le terapie cellulari che raggiungono la pratica clinica^[3]. Nel campo più ampio delle terapie cellulari, 28 prodotti di terapia cellulare sono stati approvati a livello globale e sono in corso più di 1.700 sperimentazioni cliniche attive, a dimostrazione della rapida crescita di questa modalità terapeutica^[3].

Alcuni ATMP contengono uno o più dispositivi medici come parte integrante del medicinale, e sono definiti ATMP combinati^[2]. Un esempio sono le cellule incorporate in una matrice biodegradabile o in uno scaffold^[2]. Nell'UE, gli ATMP sono disciplinati dal regolamento 1394/2007 sui medicinali per terapie avanzate^[2]. Il cardine di tale regolamento è che prima di immettere in commercio un ATMP deve essere ottenuta un'autorizzazione all'immissione in commercio^[2]. Tutti i medicinali per terapie avanzate sono autorizzati a livello centrale tramite l'Agenzia europea per i medicinali, il che significa un'unica procedura di valutazione e autorizzazione^[2]. L'EMA continua a monitorare la sicurezza e l'efficacia dei medicinali per terapie avanzate dopo la loro approvazione e immissione in commercio^[2].

Nell'ottobre 2017, la Commissione europea e l'EMA hanno pubblicato un piano d'azione congiunto sugli ATMP^[2]. Il piano mira a semplificare le procedure e a rispondere meglio alle esigenze specifiche di chi sviluppa ATMP^[2]. Nel settembre 2022, l'EMA ha avviato un progetto pilota che offre un supporto rafforzato alle organizzazioni accademiche e non profit che sviluppano ATMP^[2]. L'assistenza comprendeva una guida durante tutto il percorso regolatorio, dalle buone pratiche di fabbricazione allo sviluppo clinico e alla pianificazione del follow-up^[2]. Comprendeva inoltre riduzioni ed esenzioni dalle tariffe^[2].

Come agisce Casgevy a livello della cellula staminale?

Casgevy contiene cellule staminali geneticamente modificate – cellule in grado di svilupparsi in cellule del sangue – prelevate dal sangue del paziente stesso^[1]. Per produrre il medicinale, queste cellule staminali vengono modificate con la tecnologia CRISPR/Cas9 affinché producano più emoglobina fetale, un tipo di emoglobina presente soprattutto nei bambini nel grembo materno ma presente anche in piccole quantità negli adulti^[1].

Poiché l'emoglobina fetale può compensare la mancanza di emoglobina adulta normale, le cellule staminali modificate, quando vengono iniettate nei pazienti, possono aumentare i livelli di globuli rossi nella beta-talassemia e prevenire le crisi dolorose nell'anemia falciforme^[1]. La tecnologia CRISPR/Cas9 è stata adattata dai batteri per l'editing genico nelle cellule umane nel 2012, e la prima approvazione di un medicinale basato su CRISPR è arrivata 11 anni dopo, per l'anemia falciforme e la beta-talassemia trasfusione-dipendente^[4].

Casgevy è classificato come medicinale per terapia avanzata, una categoria che comprende i medicinali basati su geni, tessuti o cellule^[6]. L'approccio si basa sulla modifica delle cellule al di fuori del corpo e sulla loro reinfusione nello stesso paziente, piuttosto che su un farmaco convenzionale che agisce all'interno dell'organismo^[1].

Come vengono veicolati i componenti di editing nelle cellule del paziente?

L'editing genomico di precisione richiede generalmente la veicolazione di più componenti nelle cellule bersaglio, che possono includere RNA messaggero, complessi proteici e frammenti di DNA a seconda della piattaforma di editing^[5]. Per l'uso clinico, questi componenti devono essere veicolati in modo efficiente in cellule trapiantabili, come i linfociti T primari o le cellule staminali e progenitrici ematopoietiche, che sono tipicamente sensibili alle sostanze esogene^[5].

I metodi basati sull'elettroporazione sono stati generalmente applicati per l'editing genico, ma la tossicità associata alla procedura ha rappresentato un onere rilevante^[5]. Nuovi metodi di veicolazione meno invasivi rendono ora possibile veicolare diversi componenti per un editing di precisione in modo sicuro ed efficiente, ampliando l'applicabilità di queste strategie^[5]. I recenti miglioramenti mirati alla specificità cellulare potrebbero consentire in futuro il targeting in vivo^[5].

I sistemi di veicolazione dei componenti per l'editing genomico si dividono in due grandi gruppi: sistemi virali e non virali^[5]. Ciascun gruppo presenta vantaggi e limiti propri, e ciascuno ha recenti applicazioni cliniche^[5]. La sfida di una veicolazione efficiente ha limitato l'ampia applicabilità della terapia genica di precisione alle strategie per le quali sono disponibili metodi di veicolazione efficienti^[5].

Come si svolge il percorso terapeutico per un paziente?

Casgevy può essere ottenuto solo con prescrizione medica e deve essere somministrato in un centro autorizzato da un medico formato all'uso di questo medicinale e con esperienza nel trapianto di cellule staminali e nel trattamento delle malattie del sangue che colpiscono l'emoglobina^[1]. Il medicinale è prodotto individualmente per ciascun paziente a partire da cellule staminali raccolte dal suo sangue e deve essere somministrato esclusivamente al paziente per il quale è stato prodotto^[1].

Viene somministrato come infusione (flebo) in dose singola in vena, e la dose dipende dal peso corporeo del paziente^[1]. Prima della somministrazione di Casgevy, il paziente riceve una chemioterapia di condizionamento per liberare il midollo osseo dalle cellule^[1]. Viene utilizzato quando il trattamento con cellule staminali è appropriato e non sono disponibili donatori di cellule staminali idonei^[1].

L'azienda che commercializza Casgevy fornirà materiali educativi per i professionisti sanitari che si prevede utilizzeranno il medicinale^[1]. Questi materiali riguardano la sua sicurezza, incluso il potenziale rischio di cancro e la necessità di monitorare i livelli di piastrine del paziente, nonché le modalità di somministrazione del medicinale^[1]. I pazienti riceveranno anche una guida e una scheda che dovranno portare con sé^[1]. Le raccomandazioni e le precauzioni per i professionisti sanitari e per i pazienti sono inoltre incluse nel riassunto delle caratteristiche del prodotto e nel foglio illustrativo^[1].

Cosa hanno misurato gli studi clinici, e in quali pazienti?

Gli effetti di Casgevy si basano sui risultati ad interim di due studi ancora in corso^[1]. Gli studi non hanno confrontato Casgevy con un altro medicinale o con un placebo. In uno studio, pazienti con talassemia di età compresa tra 12 e 35 anni hanno ricevuto il medicinale dopo chemioterapia di condizionamento^[1]. Su 42 pazienti, 39 hanno mantenuto livelli di emoglobina superiori a 9 g/dL senza necessità di trasfusioni di sangue per almeno 12 mesi consecutivi^[1].

In uno studio condotto in pazienti con anemia falciforme grave di età compresa tra 12 e 35 anni, 28 pazienti su 29 non hanno manifestato crisi dolorose per almeno 12 mesi consecutivi quando trattati con Casgevy dopo chemioterapia di condizionamento^[1]. Nessuno dei pazienti (29 su 29) ha richiesto il ricovero ospedaliero per crisi dolorose per almeno 12 mesi consecutivi^[1]. Trattandosi di risultati ad interim provenienti da studi a braccio singolo, non controllati, essi descrivono gli esiti nei pazienti trattati piuttosto che un confronto con la terapia standard^[1].

L'EMA ha osservato che gli studi con Casgevy erano di piccole dimensioni e che vi erano incertezze associate al loro disegno^[1]. Nonostante ciò, gli studi hanno dimostrato che un trattamento singolo può ridurre la necessità di trasfusioni di globuli rossi nella beta-talassemia e ridurre il numero di crisi dolorose nell'anemia falciforme^[1]. L'azienda che commercializza Casgevy fornirà i risultati degli studi in corso per valutare ulteriormente l'efficacia e la sicurezza del medicinale^[1].

In cosa differiscono i due prodotti genici per emoglobinopatie nello status UE?

Prodotto	Principio attivo	Approccio	Indicazione nell'UE	Stato regolatorio UE
Casgevy	exagamglogene autotemcel	Editing CRISPR/Cas9 delle cellule staminali del paziente per aumentare l'emoglobina fetale[1]	Beta-talassemia che richiede trasfusioni regolari e anemia falciforme grave con crisi dolorose ricorrenti, in pazienti a partire dai 12 anni di età[1]	Autorizzato per l'uso nell'Unione Europea[1]
Zynteglo	betibeglogene autotemcel	–	β-talassemia trasfusione-dipendente (al momento dell'autorizzazione)[6]	Revocato nell'UE il 24 marzo 2022 su richiesta del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, per ragioni commerciali[6]

Zynteglo ha ottenuto un'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata nell'UE il 29 maggio 2019 per la β-talassemia trasfusione-dipendente, inizialmente valida per un anno e rinnovata per periodi aggiuntivi di un anno nel 2020 e nel 2021^[6]. Il rapporto pubblico europeo di valutazione di Zynteglo indica ora che l'autorizzazione all'immissione in commercio non è più valida^[6].

Il principio attivo di Zynteglo era una popolazione autologa arricchita di cellule CD34+ contenente cellule staminali ematopoietiche trasdotte con un vettore lentivirale codificante il gene della βA-T87Q-globina^[6]. Al momento dell'autorizzazione, era indicato per pazienti a partire dai 12 anni di età con β-talassemia trasfusione-dipendente che non presentano un genotipo β0/β0^[6]. Era indicato nei casi in cui il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è appropriato ma non è disponibile un donatore familiare di cellule staminali con antigene leucocitario umano compatibile^[6]. Zynteglo aveva beneficiato di una valutazione accelerata, il che significa che il tempo di revisione era di 150 giorni di valutazione invece di 210^[6]. Era inoltre classificato come medicinale per terapia avanzata e aveva ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata^[6]. La revoca è avvenuta su richiesta del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, bluebird bio (Netherlands) B.V., che ha notificato alla Commissione europea la decisione di interrompere definitivamente la commercializzazione per ragioni commerciali^[6].

Casgevy ha ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata valida in tutta l'UE il 9 febbraio 2024^[1]. L'autorizzazione condizionata è concessa sulla base di dati meno completi di quelli normalmente richiesti^[1]. Viene concessa per medicinali che rispondono a un'esigenza medica insoddisfatta per il trattamento di malattie gravi, e quando i benefici di una loro disponibilità anticipata superano i rischi del loro utilizzo in attesa di ulteriori evidenze^[1]. Ogni anno, l'EMA riesaminerà qualsiasi nuova informazione disponibile fino a quando i dati non diventeranno completi^[1].

Quali sono i rischi noti e le barriere scientifiche ancora aperte?

Gli effetti indesiderati più comuni di Casgevy, che possono interessare più di 1 persona su 10, comprendono cefalea, nausea (malessere) e dolore muscolare e osseo^[1]. I medici devono valutare se i pazienti possono ricevere i pre-trattamenti necessari prima di Casgevy^[1]. Per l'elenco completo degli effetti indesiderati e delle restrizioni, il foglio illustrativo è il documento di riferimento^[1].

Le terapie cellulari e geniche che utilizzano cellule staminali ematopoietiche hanno mostrato recenti successi clinici per le terapie geniche che prevedono il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)^[7]. Rimangono tuttavia notevoli sfide immunologiche: l'immunità preesistente ai reagenti della terapia genica, le risposte immunitarie ai neoantigeni introdotti nelle cellule staminali tramite ingegneria genetica e le sfide specifiche associate ai prodotti di cellule staminali di nuova generazione e ready-to-use^[7].

I sistemi CRISPR sono inoltre associati ad alterazioni indesiderate off-target e on-target, tra cui piccole inserzioni/delezioni e variazioni strutturali come traslocazioni, inversioni e ampie delezioni, che rappresentano una fonte di rischio per i pazienti^[4]. È stata sviluppata un'ampia gamma di metodi per rilevare gli effetti indesiderati dell'attività nucleasica di CRISPR-Cas, e questi metodi differiscono per punti di forza e limiti^[4]. La stessa revisione discute come queste strategie di rilevamento siano rilevanti per la valutazione preclinica del rischio dei prodotti terapeutici CRISPR nell'attuale contesto regolatorio^[4].

In termini di sicurezza, il trattamento con Casgevy è stato generalmente ben tollerato e gli effetti indesiderati sono stati principalmente dovuti alla chemioterapia di condizionamento^[1]. Potrebbe esistere un rischio teorico di cancro causato da alterazioni non intenzionali del materiale genetico, sebbene finora non siano stati osservati casi di questo tipo^[1]. Esiste inoltre un potenziale rischio di sanguinamento, poiché il medicinale può causare una riduzione del numero di piastrine, i componenti che aiutano il sangue a coagulare^[1]. Sono in atto misure per monitorare tali eventi tramite uno studio basato su registro della durata di 15 anni^[1]. Come per tutti i medicinali, i dati sull'uso di Casgevy sono continuamente monitorati e gli effetti indesiderati sospetti vengono attentamente valutati^[1].

I recenti progressi nelle tecnologie di editing genico CRISPR, nell'espansione ex vivo delle cellule staminali ematopoietiche e nei protocolli di condizionamento non genotossici dovrebbero ampliare significativamente la gamma di indicazioni cliniche per le terapie geniche basate su cellule staminali^[7]. Affrontare le questioni immunologiche associate alle terapie geniche con cellule staminali attuali e di nuova generazione è considerato necessario per contribuire a realizzare appieno il potenziale di questo campo^[7].

Come può un paziente distinguere una terapia avanzata autorizzata da una non regolamentata?

Le terapie avanzate non regolamentate possono esporre i pazienti al rischio di gravi effetti indesiderati senza benefici dimostrati, e vengono spesso vendute su siti web o tramite social media come ultima speranza, sfruttando le preoccupazioni dei pazienti e delle loro famiglie^[2]. Le autorità stanno reprimendo i fornitori di ATMP non regolamentati e incoraggiano i pazienti e i caregiver a segnalare i casi sospetti alle autorità nazionali^[2].

Prestare attenzione a specifici segnali di allarme. I fornitori possono commercializzare il prodotto come sperimentale ma utilizzarlo al di fuori di una sperimentazione clinica autorizzata^[2]. I fornitori potrebbero non essere in grado di confermare che il prodotto è stato approvato dall'EMA o da un'autorità nazionale^[2]. Le affermazioni sui benefici possono superare quelle dei trattamenti approvati senza supporto di letteratura medica^[2]. Se a un paziente o a un familiare è stata offerta una terapia avanzata, contattare l'autorità nazionale competente per verificarne l'approvazione^[2]. Prestare cautela con i trattamenti promossi online o tramite social media. Chiedere un secondo parere prima di procedere^[2].

Il Comitato per le terapie avanzate dell'EMA e i responsabili delle agenzie dei medicinali hanno emanato una dichiarazione congiunta nel marzo 2025^[2]. Essa affronta i rischi delle terapie avanzate non regolamentate. Offre inoltre consigli pratici per i pazienti e i caregiver su come identificarle^[2]. Una dichiarazione analoga del Comitato per le terapie avanzate è stata emanata nell'aprile 2020^[2].

La dichiarazione congiunta del 2025 fa seguito a segnalazioni di fornitori che offrono terapie con cellule dendritiche non regolamentate per il trattamento del cancro nell'UE^[2]. Un elenco completo delle autorità nazionali competenti dell'UE è disponibile presso l'EMA per chiunque abbia bisogno di verificare un prodotto o segnalare un sospetto^[2].

Dove possono cercare i pazienti la ricerca in corso?

Più di 1.700 sperimentazioni di terapia cellulare sono attualmente attive a livello globale, il che significa che ulteriori dati sui trattamenti basati su cellule continuano ad accumularsi dopo l'autorizzazione di un prodotto^[3]. Le sperimentazioni in fase di reclutamento in Europa possono essere cercate anche su studi-clinici.it. Prima di partecipare a qualsiasi studio, verificare con il proprio centro di cura che la sperimentazione sia registrata e autorizzata, e leggere attentamente il foglio informativo per il partecipante.

Le terapie cellulari sono attualmente una delle modalità terapeutiche più studiate sia in ambito preclinico sia clinico^[3]. Molti prodotti sono stati approvati e molti altri sono in fase di sperimentazione clinica attiva^[3]. Le cellule viventi possono svolgere simultaneamente e dinamicamente funzioni biologiche complesse in modi che i farmaci convenzionali non possono, e questo è uno dei motivi per cui il campo ha ampliato lo spettro delle opzioni terapeutiche disponibili^[3].

Quando parlare con il medico o il farmacista

Chiedere al proprio team di ematologia informazioni sull'idoneità all'editing genico se si soffre di beta-talassemia trasfusione-dipendente o di anemia falciforme grave con crisi dolorose ricorrenti e si hanno almeno 12 anni di età^[1]. Discutere la fase di chemioterapia di condizionamento, poiché essa ripulisce il midollo osseo prima dell'infusione delle cellule modificate e i medici devono valutare se i pre-trattamenti possono essere somministrati^[1]. Segnalare effetti indesiderati come cefalea, nausea o dolore muscolare e osseo al proprio centro di cura, e leggere il foglio illustrativo per l'elenco completo degli effetti indesiderati e delle restrizioni^[1]. Se viene offerta una terapia avanzata al di fuori di una sperimentazione autorizzata o di un centro approvato, verificarne l'approvazione presso l'autorità nazionale competente prima di procedere^[2].

Riepilogo

L'editing genico per l'anemia falciforme e la beta-talassemia è un processo ex vivo^[4]. Le cellule staminali del sangue del paziente vengono raccolte e modificate. In Casgevy, la tecnologia CRISPR/Cas9 viene utilizzata per aumentare l'emoglobina fetale. Le cellule modificate vengono reinfuse come singola infusione endovenosa dopo chemioterapia di condizionamento^[1]. Casgevy è autorizzato nell'UE per i pazienti a partire dai 12 anni di età^[1]. È indicato per la beta-talassemia trasfusione-dipendente o per l'anemia falciforme grave. Questa autorizzazione si basa su risultati ad interim di due studi in corso, non controllati^[1].

La storia di Zynteglo dimostra che lo stato di autorizzazione nell'UE può cambiare: è stato revocato nel marzo 2022 su richiesta del titolare per ragioni commerciali^[6]. Verificare le approvazioni presso l'autorità nazionale competente, affidarsi a centri autorizzati e sperimentazioni registrate, e considerare le offerte online di terapie cellulari "sperimentali" come un segnale di allarme^[2].

1. [1] Casgevy | European Medicines Agency (EMA) (consultato il 02 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/casgevy
2. [2] Advanced therapy medicinal products: Overview | European Medicines Agency (EMA) (consultato il 02 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/advanced-therapy-medicinal-products-overview
3. [3] Cell therapies in the clinic. Europe PMC – https://europepmc.org/article/MED/34027097
4. [4] Beyond the promise: evaluating and mitigating off-target effects in CRISPR gene editing for safer therapeutics. Europe PMC – https://europepmc.org/article/MED/38390600
5. [5] Viral and Non-Viral Systems to Deliver Gene Therapeutics to Clinical Targets. Europe PMC – https://europepmc.org/article/MED/39000440
6. [6] Zynteglo | European Medicines Agency (EMA) (consultato il 02 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zynteglo
7. [7] Immunological barriers to haematopoietic stem cell gene therapy. Europe PMC – https://europepmc.org/article/MED/35301483