Cosa significa per me l'uso off-label di un medicinale?

Che cos'è l'uso off-label di un medicinale?

Per prescrizione off-label si intende l'impiego di un medicinale al di fuori delle condizioni della sua autorizzazione all'immissione in commercio – per esempio un'indicazione, un dosaggio, una fascia d'età o una via di somministrazione diversa da quelle approvate. Per legge, il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di ogni medicinale contiene tutte le condizioni concordate in base alle quali è autorizzato^[1].

I medicinali non autorizzati costituiscono una categoria separata: si tratta di medicinali che non possiedono alcuna autorizzazione all'immissione in commercio nel registro nazionale dei medicinali. Questo gruppo comprende le preparazioni magistrali o "speciali", la cui formulazione viene modificata su prescrizione medica e preparata da un farmacista^[1]. Un medicinale può quindi essere autorizzato nel complesso ed essere comunque usato off-label, mentre un prodotto non autorizzato non ha alcuna indicazione valutata.

La pratica off-label è stata riconosciuta formalmente per la prima volta nell'Unione Europea attraverso la direttiva 2010/84/UE. Tale direttiva ha reso i titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio responsabili del monitoraggio dei loro medicinali e della messa a disposizione di tutte le informazioni disponibili, comprese quelle sugli usi che vanno oltre l'autorizzazione all'immissione in commercio^[1].

Quali pazienti sono trattati più spesso off-label?

La prescrizione off-label si concentra nei gruppi in cui organizzare sperimentazioni cliniche è difficile dal punto di vista legale o logistico – pediatria, oncologia, psichiatria e malattie rare – il che la rende una pratica comune in questi ambiti. La prescrizione off-label è quindi di solito legata a bisogni terapeutici non soddisfatti in particolari popolazioni o condizioni^[1].

I farmaci pediatrici sono spesso usati al di fuori dell'RCP perché molti produttori non conducono le sperimentazioni necessarie per ottenere un uso pediatrico autorizzato^[2]. In uno studio su circa 289.000 bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 16 anni coperti da un'assicurazione sanitaria pubblica tedesca, l'87,4% delle confezioni prescritte (66,1% dei principi attivi) corrispondeva alla propria autorizzazione, mentre il 3,2% (15,7% dei principi attivi) è stato prescritto off-label; per il 9,4% delle prescrizioni lo stato di autorizzazione non è stato possibile stabilirlo. Per neonati e lattanti la quota di prescrizioni autorizzate è scesa sotto la media, rispettivamente al 42,5% e all'82,8% delle confezioni prescritte^[3].

Nelle cure palliative, i medicinali sono spesso non autorizzati o usati off-label – attraverso una via, un'indicazione o una dose non approvate – quando il bisogno clinico non può essere soddisfatto da medicinali autorizzati^[4]. La dermatite atopica pediatrica illustra la dimensione dell'età: colpisce fino al 20% dei pazienti pediatrici e nel 60% di essi esordisce prima dell'anno di età; la maggior parte dei trattamenti sistemici e topici per questa condizione dovrà essere usata off-label in quel periodo^[1].

Quanto è comune l'uso off-label nei bambini e in oncologia?

Uno studio retrospettivo sulle lettere di dimissione di bambini ricoverati per dermatite atopica in un reparto di dermatologia pediatrica nel 2019 ha esaminato la frequenza della prescrizione off-label e quali medicinali fossero coinvolti, in relazione all'indicazione e all'età^[1].

L'uso off-label compare anche nell'oncologia pediatrica. Uno studio di coorte retrospettivo monocentrico ha analizzato la prevalenza, le caratteristiche e gli esiti clinici della prescrizione off-label di 108 farmaci antitumorali mirati approvati dalla FDA in pazienti di età inferiore a 30 anni trattati per cancro tra il 2007 e il 2017. La prevalenza complessiva dell'uso off-label delle terapie mirate è stata del 9,2% (374 pazienti), con un aumento significativo nel periodo dello studio. Dei 108 potenziali agenti, 38 (35%) sono stati usati da almeno un paziente, e i pazienti trattati off-label avevano maggiori probabilità di ricevere diagnosi neuro-oncologiche (46% contro 29%)^[5].

Contesto	Cosa è stato misurato	Risultato
Bambini e adolescenti di età 0–16, Germania (prescrizioni ambulatoriali, 2002)[3]	Quota di confezioni prescritte conformi all'autorizzazione	87,4% autorizzate; 3,2% off-label; 9,4% stato di autorizzazione non stabilito
Neonati e lattanti, stessa analisi[3]	Quota di prescrizioni autorizzate	42,5% (neonati) e 82,8% (lattanti) delle confezioni prescritte
Pazienti sotto i 30 anni trattati per cancro, singolo centro USA, 2007–2017[5]	Prevalenza dell'uso off-label di farmaci antitumorali mirati	9,2% (374 pazienti); aumento significativo nel periodo dello studio
Dermatite atopica pediatrica[1]	Età di esordio e implicazioni terapeutiche	Fino al 20% dei pazienti pediatrici; esordio prima dell'anno di età nel 60%

Quando un medicinale autorizzato dovrebbe essere usato off-label invece di uno non autorizzato?

Le linee guida stabiliscono una gerarchia per la scelta tra un prodotto autorizzato, un uso off-label di un prodotto autorizzato e un prodotto non autorizzato. Un prodotto non autorizzato non dovrebbe essere usato quando un prodotto disponibile e autorizzato nel Regno Unito potrebbe soddisfare il bisogno speciale del paziente. Sebbene l'uso off-label dei prodotti non sia raccomandato, se un prodotto autorizzato può soddisfare il bisogno clinico – anche off-label – dovrebbe essere usato al posto di un prodotto non autorizzato^[6].

La logica alla base di questo ordine è la valutazione già effettuata: i prodotti autorizzati disponibili nel Regno Unito sono stati valutati per qualità, sicurezza ed efficacia e, sebbene parte di questa valutazione possa non applicarsi a un uso off-label, gran parte di essa resterà comunque valida. Il fatto che l'uso previsto ricada al di fuori delle indicazioni autorizzate non è quindi un motivo per passare a un prodotto non autorizzato. Se il prodotto non può soddisfare il bisogno speciale, si dovrebbe considerare successivamente un medicinale importato autorizzato nel suo paese di origine^[6].

Solo se nessuna di queste opzioni è sufficiente può rendersi necessario usare un prodotto completamente non autorizzato – per esempio gli "speciali" prodotti nel Regno Unito in stabilimenti ispezionati secondo le GMP, che sono per il resto non valutati, poiché l'ispezione GMP dei produttori di "speciali" non è specifica per prodotto. I prodotti meno accettabili sono quelli non autorizzati nel loro paese di origine e lì non classificati come medicinali, come i prodotti provenienti da paesi in cui sono trattati come integratori piuttosto che come farmaci e potrebbero non essere fabbricati secondo gli standard attesi di GMP farmaceutica; questi dovrebbero essere evitati quando possibile^[6].

Cosa copre effettivamente l'etichetta approvata – l'RCP?

Il riassunto delle caratteristiche del prodotto contiene tutte le condizioni concordate per un medicinale per legge, comprese le sue indicazioni autorizzate, il dosaggio, la fascia d'età e la via di somministrazione. Usare un medicinale al di fuori di una qualsiasi di queste condizioni conta come uso off-label^[1].

Sul versante FDA, l'etichetta approvata del prodotto è la descrizione ufficiale di un prodotto farmaceutico, che copre l'indicazione, chi dovrebbe assumerlo, gli eventi avversi, le istruzioni per l'uso in gravidanza e nei bambini e le informazioni di sicurezza per il paziente; le etichette si trovano spesso all'interno della confezione del prodotto. L'uso off-label o "non in etichetta" è l'uso di un farmaco approvato dalla FDA per usi non inclusi in quell'etichettatura approvata. Molti usi off-label sono efficaci, ben documentati nella letteratura sottoposta a revisione paritaria e ampiamente utilizzati, anche se il produttore non ha richiesto le indicazioni aggiuntive^[7].

Per confronto, negli Stati Uniti un farmaco orfano è un prodotto che tratta una malattia rara, lì definita come una condizione che colpisce meno di 200.000 americani, e la designazione orfana può essere ottenuta prima della presentazione di una domanda di commercializzazione. L'accesso allargato si riferisce all'uso di un nuovo farmaco sperimentale^[7].

Perché la prescrizione off-label cambia la responsabilità del medico?

La responsabilità e la potenziale esposizione del medico prescrittore aumentano quando prescrive off-label^[6]. Prescrivere medicinali al di fuori delle raccomandazioni della loro autorizzazione all'immissione in commercio modifica – e probabilmente aumenta – la responsabilità professionale e la potenziale esposizione del medico; il medico dovrebbe essere in grado di giustificare la decisione e sentirsi competente nell'uso di tali medicinali^[4].

La stessa fonte afferma che il medico dovrebbe anche informare il paziente o chi se ne prende cura che il medicinale prescritto è non autorizzato, e che una stretta collaborazione tra professionisti sanitari in diversi contesti assistenziali è essenziale. Laddove l'uso non autorizzato o off-label sia necessario perché il bisogno clinico non può essere soddisfatto da medicinali autorizzati, dovrebbe essere supportato da prove ed esperienza appropriate^[4].

In pediatria, i medici prescrittori si assumono la piena responsabilità della prescrizione di prodotti al di fuori dell'autorizzazione, ma ogni prescrizione dovrebbe comunque essere effettuata nel migliore interesse del bambino, indipendentemente dallo stato di autorizzazione^[2].

In che modo i servizi sanitari segnalano la prescrizione off-label e non autorizzata?

Alcuni formulari locali contrassegnano i medicinali con uno stato a semaforo per mostrare dove si colloca l'uso off-label o non autorizzato. In un capitolo pediatrico, lo stato rosso copre i farmaci presenti nel BNF per bambini ma al di fuori delle indicazioni o dell'intervallo di dose elencati, i farmaci non presenti nel BNF-C, l'uso off-label come definito da tale guida e i farmaci non autorizzati^[2].

Lo stato ambra con un accordo di cura condivisa copre i farmaci entro l'indicazione e l'intervallo di dose del BNF-C, più l'uso non autorizzato o off-label, e richiede l'avvio e la stabilizzazione da parte dello specialista, con una divisione continua della responsabilità per il monitoraggio del farmaco e della malattia tra specialista e medico di medicina generale stabilita nell'accordo. Lo stato verde significa che il farmaco rientra nell'indicazione e nell'intervallo di dose del BNF-C ed è considerato adatto all'avvio sia nell'assistenza primaria sia in quella secondaria^[2].

Quali informazioni sulla sicurezza possono emergere una volta che un medicinale è in uso più ampio?

Le autorità regolatorie pubblicano avvisi di sicurezza per gli utilizzatori di medicinali man mano che si accumulano nuove informazioni. Un bollettino ha segnalato un aumento della mortalità con bendamustina (Levact) quando usata in trattamenti di combinazione al di fuori delle indicazioni approvate, e ha avvertito che i dati post-marketing suggeriscono che il rischio di infezioni opportunistiche associate alla bendamustina potrebbe essere maggiore di quanto riconosciuto in precedenza; i pazienti dovrebbero essere monitorati per segni e sintomi di infezioni durante tutto il trattamento, inclusa la riattivazione dell'epatite B^[8].

Lo stesso bollettino ha segnalato un possibile rigetto del trapianto d'organo con nivolumab (Opdivo) o pembrolizumab (Keytruda) quando usati in pazienti trapiantati, e ha affermato che in questi pazienti si dovrebbe considerare il beneficio del trattamento rispetto al rischio di un possibile rigetto d'organo. Ha inoltre esortato i professionisti sanitari a essere chiari sulle proprie responsabilità quando prescrivono medicinali off-label o non autorizzati^[8].

Cosa dovreste chiedere prima di accettare un medicinale off-label?

Poiché il medico prescrittore ha una responsabilità maggiore per la decisione, la scelta del prodotto e la sua giustificazione sono argomenti legittimi di conversazione^[6]. I punti seguenti derivano direttamente da come vengono ordinate le opzioni e da cosa copre e cosa non copre l'etichetta.

• Questo uso rientra o meno nelle indicazioni approvate? L'uso off-label copre un'indicazione, una dose, una fascia d'età o una via di somministrazione diversa da quelle concordate nell'RCP^[1].
• Il medicinale è autorizzato oppure è un prodotto non autorizzato? I medicinali non autorizzati non possiedono alcuna autorizzazione all'immissione in commercio nel registro nazionale; gli "speciali" sono preparati con una formulazione modificata su prescrizione medica^[1].
• Perché non si usa un'opzione autorizzata? Un prodotto non autorizzato non dovrebbe essere usato quando un prodotto autorizzato potrebbe soddisfare il bisogno speciale del paziente^[6].
• Quali prove ed esperienza supportano questa scelta? L'uso off-label o non autorizzato dovrebbe essere supportato da prove ed esperienza appropriate quando il bisogno clinico non può essere soddisfatto altrimenti^[4].
• Chi vi monitorerà e dove? Una stretta collaborazione tra professionisti sanitari in diversi contesti assistenziali è essenziale, e gli accordi di cura condivisa dividono il monitoraggio tra specialista e medico di medicina generale^[4][2].
• Quali effetti collaterali dovrebbero spingervi a contattare il team? Per una combinazione off-label è stato consigliato il monitoraggio dei segni e sintomi di infezione durante tutto il trattamento, inclusa la riattivazione dell'epatite B^[8].

Come si collega l'uso off-label alle sperimentazioni cliniche?

La prescrizione off-label è strettamente legata alle lacune nella base di evidenze. È opinione ampiamente condivisa che la prescrizione off-label, che in pratica avviene quasi sempre in modo intenzionale, debba essere resa sicura e ulteriormente studiata, anche dal punto di vista legale e normativo. Servono più informazioni sui medicinali regolarmente prescritti al di fuori delle loro autorizzazioni all'immissione in commercio^[1].

L'Unione Europea ha affrontato il divario di evidenze pediatriche attraverso un regolamento sui medicinali per uso pediatrico. L'analisi dei dati di prescrizione tedeschi osserva che questo regolamento potrebbe assumere un'importanza crescente e contribuire allo sviluppo di medicinali appropriati e sicuri per i bambini^[3]. Per il lato clinico di questo quadro, uno studio sulla terapia antitumorale mirata off-label ha definito un endpoint composito di tossicità come un paziente con visite cliniche non programmate, accessi al pronto soccorso o ricoveri ospedalieri non programmati almeno possibilmente correlati al trattamento off-label^[5].

Quando dovreste chiedere consiglio al vostro medico o farmacista?

Dovreste chiedere chiarimenti ogni volta che un medicinale viene proposto o continuato al di fuori delle condizioni elencate nel suo RCP, e ogni volta che vi viene detto che un prodotto è non autorizzato^[1]. Il medico prescrittore dovrebbe essere in grado di giustificare la scelta e sentirsi competente in essa^[4].

Contattate tempestivamente il vostro team di cura se sviluppate segni o sintomi di infezione durante un trattamento che include una combinazione off-label, poiché il monitoraggio di questi segni e della riattivazione dell'epatite B è stato specificamente consigliato. Se ricevete un medicinale in un contesto di paziente trapiantato, l'equilibrio tra beneficio del trattamento e rischio di un possibile rigetto d'organo dovrebbe essere discusso con voi^[8]. Quando la responsabilità del monitoraggio è divisa tra uno specialista e un medico di medicina generale nell'ambito di un accordo di cura condivisa, confermate con entrambi quali effetti collaterali ciascuno di loro dovrebbe conoscere^[2].

Sintesi

L'uso off-label è una pratica definita e documentata, non improvvisata. Significa usare un medicinale al di fuori delle indicazioni, della dose, della fascia d'età o della via di somministrazione stabilite nella sua autorizzazione all'immissione in commercio, ed è distinto da un prodotto non autorizzato, che non ha alcuna autorizzazione valutata^[1].

Seguono tre punti pratici. Primo, quando un prodotto autorizzato può soddisfare il bisogno – anche off-label – è preferito rispetto a uno non autorizzato, perché il prodotto autorizzato è già stato valutato per qualità, sicurezza ed efficacia^[6]. Secondo, la responsabilità e la potenziale esposizione del medico aumentano, quindi la giustificazione e la competenza del medico sono domande legittime da porre^[4]. Terzo, le informazioni sulla sicurezza possono cambiare dopo che un medicinale è in uso, quindi continuate a monitorare i segni che vi è stato detto di sorvegliare^[8].

1. [1] Pełny tekst: Off-label medications in the treatment of hospitalized children with atopic dermatitis, Michał Niedźwiedź - Postępy Dermatologii i Alergologii 1/2023 – termedia.pl (consultato il 25.09.2026) – https://www.termedia.pl/Off-label-medications-in-the-treatment-of-hospitalized-children-with-atopic-dermatitis,7,47932,1,1.html
2. [2] NHS Bath and North East Somerset, Swindon and Wiltshire ICB Formulary, Chapter 16: Paediatrics (consultato il 02 giugno 2026) – https://bswformulary.nhs.uk/chaptersSubDetails.asp?FormularySectionID=16&SubSectionRef=16.17&SubSectionID=A100
3. [3] Off-Label Use of Prescription Drugs in Childhood and Adolescence: An Analysis of Prescription Patterns in Germany - PMC – PubMed Central (consultato il 25.09.2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2695292/
4. [4] NHS Bath and North East Somerset, Swindon and Wiltshire ICB Formulary, Chapter 21: Palliative Care (consultato il 02 giugno 2026) – https://www.bswformulary.nhs.uk/chaptersSubDetails.asp?FormularySectionID=21&SubSectionRef=21.01.01.05&SubSectionID=A100
5. [5] Off‐label prescribing of targeted anticancer therapy at a large pediatric cancer center - PMC – PubMed Central (consultato il 25.09.2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7520353/
6. [6] MHRA Guidance on the hierarchy for the use of unlicensed medicines (Appendix 4) (consultato il 02 giugno 2026) – https://mg.salisbury.nhs.uk/media/1087/unlicenced-medicines-appendix-4.pdf
7. [7] CareSource Medical Policy Statement: Medical Necessity – Off Label, Approved Orphan and Compassionate Use Drugs (consultato il 02 giugno 2026) – https://www.caresource.com/documents/medical-necessity-off-label-approved-orphan-and-compassionate-use-drugs/
8. [8] Drug Safety Update, Volume 10 Issue 12, July 2017 (consultato il 02 giugno 2026) – https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/632819/DSU-July_PDF.pdf