Anticorpi anti-Alzheimer: guida a lecanemab e donanemab

Cosa sono le placche di beta-amiloide e perché sono un bersaglio terapeutico?

La malattia di Alzheimer è definita neuropatologicamente da depositi extracellulari di beta-amiloide che formano placche neuritiche e dall'accumulo intracellulare di proteina tau iperfosforilata che forma grovigli neurofibrillari^[1]. L'ipotesi amiloidea sostiene che uno squilibrio tra produzione ed eliminazione della beta-amiloide 42 e dei peptidi correlati sia un fattore molto precoce, spesso scatenante, della malattia^[2].

Questa ipotesi si fonda su evidenze genetiche. Tutte le mutazioni dominanti che causano la malattia di Alzheimer a esordio precoce si verificano nella proteina precursore dell'amiloide (APP) oppure nella presenilina, il sito catalitico della gamma-secretasi che genera la beta-amiloide. Bassi livelli di beta-amiloide 42 nel liquido cerebrospinale e una PET amiloide positiva precedono di molti anni le altre manifestazioni della malattia di Alzheimer^[2]. Il rischio di malattia di Alzheimer dipende per il 60–80% da fattori ereditari e gli alleli APOE mostrano l'associazione più forte con la malattia tra gli oltre 40 loci di rischio identificati^[3].

Per i pazienti ne derivano due conseguenze. In primo luogo, un trattamento mirato alla beta-amiloide è più plausibilmente da testare in persone in fase iniziale. In questa fase le placche sono presenti, ma la demenza è ancora lieve. In secondo luogo, per confermare che le placche siano effettivamente presenti serve un test su biomarcatore. Può trattarsi di imaging PET amiloide o di un dosaggio su plasma o liquido cerebrospinale, non dei soli sintomi. Il requisito del biomarcatore rende inoltre queste terapie logisticamente diverse dalla maggior parte dei medicinali per malattie croniche. Il bersaglio biologico deve essere dimostrato prima della prima infusione. Tale dimostrazione si basa su imaging o dosaggi su fluidi, piuttosto che sul quadro clinico^[3].

Come agiscono lecanemab e donanemab?

Entrambi i medicinali sono anticorpi monoclonali, un tipo di proteina che si lega a un bersaglio specifico. Lecanemab si lega alla beta-amiloide e, legandola, riduce le placche amiloidi nel cervello^[4]. Anche donanemab si lega alla beta-amiloide e, così facendo, attiva le cellule microgliali, le cellule immunitarie del cervello, per eliminare i depositi di amiloide, riducendo così le placche^[5].

La distinzione è importante quando leggi informazioni su questi medicinali. Lecanemab è descritto come in grado di legare la beta-amiloide e ridurre la quantità di placche; la descrizione di donanemab aggiunge una fase di eliminazione immunomediata attraverso la microglia^[4][5]. Poiché entrambi gli anticorpi agiscono sulla stessa proteina depositata, appartengono alla stessa famiglia di meccanismi: l'approccio anti-beta-amiloide che la letteratura di revisione individua tra le strategie farmacologiche giunte alle fasi avanzate della sperimentazione clinica^[3].

Per chi sono autorizzati questi medicinali nell'Unione europea?

Entrambi i medicinali sono autorizzati nell'Unione europea per adulti con decadimento cognitivo lieve e demenza lieve dovuti alla malattia di Alzheimer, vale a dire malattia di Alzheimer in fase iniziale^[4][5]. L'idoneità è più ristretta della sola diagnosi: la persona deve presentare solo una o nessuna copia del gene ApoE4 e deve avere placche di beta-amiloide nel cervello^[4][5].

La restrizione legata ad ApoE4 non è di natura amministrativa. I benefici di lecanemab sono stati valutati nel sottogruppo di pazienti con una sola o nessuna copia di ApoE4, che hanno meno probabilità di sviluppare ARIA rispetto alle persone con due copie^[4]. Per donanemab, un test per determinare lo stato del gene ApoE4 fa parte del percorso terapeutico^[5]. In pratica, quindi, una conversazione su questi medicinali inizia con due risultati di laboratorio o di imaging, il genotipo ApoE4 e lo stato dell'amiloide, prima ancora di arrivare alla questione delle infusioni^[4][5].

Come vengono somministrati e monitorati i medicinali?

Entrambi sono infusioni (flebo) in vena dispensabili solo su prescrizione, ma con schemi posologici diversi e regole di monitoraggio diverse.

Caratteristica	Lecanemab (Leqembi)	Donanemab (Kisunla)
Via di somministrazione	Infusione endovenosa[4]	Infusione endovenosa[5]
Schema posologico	Una volta ogni due settimane[4]	Una volta ogni quattro settimane[5]
Chi avvia il trattamento	Un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Alzheimer, con accesso tempestivo alla risonanza magnetica[4]	Un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Alzheimer[5]
Risonanza magnetica pre-trattamento	Prima di iniziare il trattamento[4]	Nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento[5]
Ulteriori risonanze magnetiche	Prima della 5ª, 7ª e 14ª dose; scansioni aggiuntive se i sintomi suggeriscono ARIA[4]	Prima della 2ª, 3ª, 4ª e 7ª dose[5]
Valutazione del beneficio	Funzione cognitiva e sintomi valutati circa ogni 6 mesi; trattamento interrotto in caso di progressione a malattia di Alzheimer moderata e il medico prende in considerazione l'interruzione se non vi è beneficio[4]	Il trattamento non deve superare i 18 mesi[5]
Restrizione principale	–	Non deve essere usato in persone con disturbi emorragici non adeguatamente controllati o in coloro che assumono una terapia anticoagulante[5]

Per lecanemab, l'infusione deve essere somministrata da professionisti sanitari qualificati, addestrati a monitorare, riconoscere e gestire le reazioni correlate all'infusione, e il medico responsabile deve avere accesso tempestivo alla risonanza magnetica^[4]. Per donanemab, il trattamento deve essere somministrato sotto la supervisione di un'équipe addestrata a rilevare, monitorare e gestire le ARIA e le reazioni correlate all'infusione^[5]. La conseguenza pratica è che l'intervallo tra le dosi scandisce la vita quotidiana in modo diverso per ciascun prodotto: una visita ogni due settimane per lecanemab rispetto a una visita ogni quattro settimane per donanemab, ciascuna comunque vincolata al proprio calendario di imaging^[4][5].

Cosa hanno misurato i principali studi clinici e quali sono stati i risultati?

I due programmi hanno usato endpoint primari diversi, pertanto i numeri non sono direttamente confrontabili.

Lecanemab: CDR-SB dopo 18 mesi

Lo studio principale ha coinvolto 1.795 persone con malattia di Alzheimer in fase iniziale che presentavano placche di beta-amiloide nel cervello e che hanno ricevuto lecanemab o placebo. La misura principale di efficacia era la variazione dei sintomi dopo 18 mesi sulla scala di valutazione della demenza CDR-SB, che va da 0 a 18, dove punteggi più alti indicano una compromissione maggiore. Nel sottogruppo di 1.521 pazienti con una sola o nessuna copia di ApoE4, l'aumento del punteggio CDR-SB dopo 18 mesi è stato di 1,22 con lecanemab rispetto a 1,76 con placebo. Le altre misure chiave erano in linea con i risultati del CDR-SB^[4].

Donanemab: iADRs dopo 76 settimane

Lo studio su donanemab ha coinvolto 1.736 pazienti con malattia di Alzheimer in fase iniziale e placche di beta-amiloide che hanno ricevuto donanemab o placebo. La misura principale era la variazione dei sintomi dopo 76 settimane sulla scala integrata di valutazione della malattia di Alzheimer (iADRs), che misura le capacità cognitive e funzionali e va da 0 a 144, dove punteggi più bassi indicano capacità peggiori. Dopo 18 mesi di trattamento, il punteggio iADRs è peggiorato di 11 punti con donanemab e di 13 punti con placebo^[5].

Entrambi i risultati sono variazioni medie in un gruppo. Sono stati misurati in un momento temporale prestabilito. Le persone sono state selezionate per malattia in fase iniziale. Per l'analisi di lecanemab, sono state selezionate anche in base allo stato di ApoE4. Questi risultati descrivono un rallentamento del peggioramento su una scala di valutazione. Non sono una misura di come funzionerà una singola persona^[4][5]. Questa impostazione riflette la storia più ampia del settore. Molti studi di fase 3 nella malattia di Alzheimer non sono riusciti a dimostrare un beneficio. Un risultato positivo viene quindi letto insieme al suo endpoint, alla popolazione e alla durata, piuttosto che isolatamente^[1].

Cosa sono le ARIA e perché sono necessarie risonanze magnetiche ripetute?

Le ARIA, anomalie di imaging correlate all'amiloide, sono un effetto indesiderato visibile all'imaging cerebrale che comporta gonfiore e potenziale sanguinamento nel cervello^[4][5]. Sono il motivo per cui entrambi i percorsi terapeutici prevedono risonanze magnetiche programmate prima di dosi prestabilite^[4][5].

Per donanemab, gli effetti indesiderati più comuni, che possono interessare più di 1 persona su 10, includono ARIA-H (emorragia), con piccoli sanguinamenti nel cervello, ARIA-E (edema), con accumulo di liquido nel cervello, e cefalea. Gli effetti indesiderati gravi più frequenti sono stati ARIA-H, ARIA-E e reazioni allergiche, incluse reazioni correlate all'infusione. Le reazioni correlate all'infusione possono includere arrossamento, brividi, nausea, vomito, sudorazione, cefalea, costrizione toracica, respiro corto e variazioni della pressione arteriosa^[5].

Se durante il trattamento con lecanemab sviluppi sintomi che suggeriscono ARIA in qualsiasi momento, possono essere eseguite ulteriori risonanze magnetiche e il medico può interrompere temporaneamente il trattamento o sospenderlo del tutto in base ai risultati della risonanza. La risonanza magnetica pre-trattamento ha una seconda funzione oltre alla sorveglianza della sicurezza: stabilisce un valore di riferimento rispetto al quale confrontare le scansioni successive quando si interpreta se le alterazioni di imaging siano nuove^[4][5].

Cosa succede passo dopo passo quando partecipi a una sperimentazione clinica?

Una sperimentazione di questo tipo verifica un'ipotesi sul meccanismo nelle persone e il disegno deriva da tale ipotesi. I passaggi di seguito descrivono cosa incontra un partecipante.

• Definizione del bersaglio e dell'ipotesi. La disfunzione dell'omeostasi della beta-amiloide è il bersaglio terapeutico più ampiamente validato nella malattia di Alzheimer, supportato da evidenze genetiche, biomarker e patologiche^[2]. Le strategie anti-beta-amiloide sono tra gli approcci farmacologici giunti alle fasi avanzate della sperimentazione clinica^[3].
• Selezione dei partecipanti in base alla biologia, non solo ai sintomi. I partecipanti devono avere placche di beta-amiloide confermate e lo stato di ApoE4 determina l'idoneità a questi medicinali^[4][5]. I nuovi biomarcatori includono scansioni PET e dosaggi plasmatici per beta-amiloide e tau fosforilata^[3].
• Confronto con placebo. In entrambi gli studi principali, i partecipanti hanno ricevuto l'anticorpo oppure un placebo (un trattamento fittizio) e la variazione dei sintomi è stata confrontata tra i gruppi in un momento temporale prestabilito^[4][5].
• Scelta di una scala che coglie la vita quotidiana. La CDR-SB comprende domande su quanto la vita quotidiana sia stata compromessa dal decadimento cognitivo; la iADRs misura le capacità cognitive e funzionali, cioè la capacità di svolgere le attività quotidiane^[4][5].
• Monitoraggio della sicurezza predefinito. Risonanze magnetiche a dosi prestabilite e risonanze magnetiche su indicazione sintomatica sono integrate nel protocollo per la rilevazione delle ARIA^[4][5].
• Valutazione regolatoria dell'intero dossier. L'Agenzia europea per i medicinali ha valutato i dati degli studi e la Commissione europea ha autorizzato entrambi i medicinali per l'uso nell'Unione europea^[4][5].

Il quadro più ampio è rilevante per come leggi le notizie sulle sperimentazioni. Molti studi di fase 3 nella malattia di Alzheimer non sono riusciti a dimostrare un beneficio, motivo per cui un risultato positivo viene riportato insieme al suo endpoint, alla popolazione e alla durata^[1].

Dove puoi cercare uno studio?

Le sperimentazioni sono elencate in registri pubblici dove puoi verificare che uno studio esista, cosa testa e se è in fase di arruolamento. I registri usati a questo scopo includono ClinicalTrials.gov e la piattaforma internazionale di registrazione degli studi clinici dell'OMS. Le sperimentazioni che arruolano in Europa possono essere cercate anche su studi-clinici.it. Le schede dei registri sono anche il luogo in cui la logica meccanicistica di uno studio è espressa con le parole dei ricercatori stessi, il che ti consente di confrontare una sperimentazione in fase di arruolamento con le strategie descritte nella letteratura di revisione^[3].

Prima di contattare un centro, prendi nota dei criteri di idoneità che compaiono nella scheda del registro per questi programmi: placche di beta-amiloide confermate e stato di ApoE4^[4][5]. Una voce di registro non è una garanzia di accesso; l'équipe dello studio conferma l'idoneità^[4][5].

Cosa viene dopo gli anticorpi e cosa è ancora sperimentale?

L'eliminazione delle placche mediata da anticorpi è una strategia tra diverse. Le strategie anti-beta-amiloide, anti-tau e antinfiammatorie sono tutte in fasi avanzate di sperimentazione clinica. Studi di prevenzione multidominio basati sullo stile di vita suggeriscono benefici cognitivi nei partecipanti a rischio aumentato di demenza. I fattori legati allo stile di vita non influenzano direttamente la patologia della malattia di Alzheimer, ma possono comunque contribuire a un esito positivo nelle persone con la malattia^[3].

Una modalità diversa è la degradazione proteica mirata. Le molecole chimere a targeting proteolitico (PROTAC) sfruttano il sistema ubiquitina-proteasoma per degradare una proteina bersaglio. Dopo due decenni, il settore è passato dall'accademia all'industria, con numerose aziende che hanno reso noti programmi preclinici e clinici iniziali. La prova di concetto clinica per le molecole PROTAC è stata fornita nel 2020 contro due bersagli oncologici ben consolidati e il settore sta ora perseguendo bersagli precedentemente considerati non trattabili. Si tratta di un lavoro in fase iniziale: la prova di concetto riportata è in oncologia, non nella malattia di Alzheimer o di Parkinson^[6].

Per la malattia di Parkinson, i materiali forniti non descrivono trattamenti basati su anticorpi o degradazione, pertanto qui non vengono formulate affermazioni cliniche. Per qualsiasi medicinale che ti viene proposto, il riassunto delle caratteristiche del prodotto e il medico curante sono i punti di riferimento per l'uso e il monitoraggio^[4][5].

Quando devi contattare il medico o l'équipe assistenziale?

Contatta l'équipe che supervisiona il trattamento se, in qualsiasi momento durante la terapia, noti sintomi che potrebbero suggerire ARIA: il medico curante potrà quindi programmare ulteriori risonanze magnetiche e decidere se interrompere o sospendere il trattamento^[4]. Segnala i sintomi che compaiono durante o subito dopo un'infusione, come arrossamento, brividi, nausea, vomito, sudorazione, cefalea, costrizione toracica, respiro corto o variazioni della pressione arteriosa, poiché si tratta di reazioni correlate all'infusione riconosciute^[5].

Informa l'équipe curante di qualsiasi disturbo emorragico o terapia anticoagulante prima di iniziare donanemab. Il medicinale non deve essere usato in persone con disturbi emorragici non adeguatamente controllati o in coloro che assumono una terapia anticoagulante^[5]. Presentati alle risonanze magnetiche programmate. Per lecanemab cadono prima del trattamento e prima della 5ª, 7ª e 14ª dose. Per donanemab cadono prima della 2ª, 3ª, 4ª e 7ª dose^[4][5]. Chiedi informazioni sul calendario di rivalutazione. Il trattamento con lecanemab viene interrotto in caso di progressione a malattia di Alzheimer moderata. Il medico prende in considerazione l'interruzione se non vi è beneficio. Il trattamento con donanemab non deve superare i 18 mesi^[4][5]. È utile anche chiedere, all'inizio, chi è responsabile di ciascun elemento del percorso: prescrizione, supervisione dell'infusione e imaging. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto assegna ruoli distinti al medico curante e all'équipe infusionale^[4][5].

Sintesi

Dai documenti sopra riportati derivano tre punti pratici. Primo, verifica le condizioni di idoneità prima di discutere di questi medicinali. Sono richieste placche di beta-amiloide confermate e stato di ApoE4^[4][5]. Secondo, pianifica il calendario delle risonanze magnetiche fin dalla prima infusione, non dopo la comparsa di un sintomo^[4][5]. Terzo, leggi i risultati degli studi insieme al loro endpoint e all'arco temporale. I valori 1,22 rispetto a 1,76 alla CDR-SB in 1.521 pazienti nell'arco di 18 mesi sono medie di gruppo su una scala denominata. I valori 11 rispetto a 13 punti alla iADRs in 1.736 pazienti nell'arco di 18 mesi sono anch'essi medie di gruppo su una scala denominata^[4][5].

Per le opzioni sperimentali, chiedi specificamente in quale fase si trova un programma e in quale malattia è stato testato; la prova di concetto con PROTAC riportata nel 2020 era in ambito oncologico^[6].

Questo articolo ha scopo puramente informativo e non sostituisce il parere del medico, del farmacista o dell'équipe assistenziale.

1. [1] Alzheimer Disease: An Update on Pathobiology and Treatment Strategies (consultato il 2 giugno 2026) – https://europepmc.org/article/MED/31564456
2. [2] The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years (consultato il 2 giugno 2026) – https://europepmc.org/article/MED/27025652
3. [3] Alzheimer's disease (consultato il 2 giugno 2026) – https://europepmc.org/article/MED/33667416
4. [4] Leqembi | European Medicines Agency (EMA) (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/leqembi
5. [5] Kisunla | European Medicines Agency (EMA) (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kisunla
6. [6] PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue (consultato il 2 giugno 2026) – https://europepmc.org/article/MED/35042991
7. [7] Page or document not found | European Medicines Agency (EMA) – European Medicines Agency (EMA) (consultato il 20.10.2026) – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/produodopa