Indice
- Panoramica degli studi
- Studi nelle leucemie Ph+
- Studi nei tumori stromali gastrointestinali
- Altre indicazioni studiate
- Cosa misurano i trial
- Chi può partecipare
- Fasi cliniche e disegno degli studi
Panoramica degli studi
Nei dati forniti, Imatinib compare in studi clinici molto diversi tra loro, soprattutto in malattie del sangue e in alcuni tumori solidi.[1] Gli studi sono per lo più interventistici, cioè confrontano trattamenti o strategie diverse per vedere quale funziona meglio.[1]
Le principali domande dei trial sono: quanto funziona Imatinib, quanto è sicuro, e se può essere usato da solo, in combinazione con altri farmaci, oppure sostituito o sospeso in alcuni pazienti selezionati.[1]
Studi nelle leucemie Ph+
Una parte importante dei trial riguarda la leucemia mieloide cronica e la leucemia linfoblastica acuta Ph+, cioè forme di leucemia con una specifica alterazione genetica chiamata cromosoma Philadelphia positivo.[1][2]
In alcuni studi Imatinib viene confrontato con altri inibitori della tirosin-chinasi, come nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib o asciminib, per capire quale strategia dia la risposta migliore.[1][2] In altri trial viene usato insieme a chemioterapia standard o a blinatumomab, che è una terapia immunologica usata in alcuni protocolli per leucemia.[2][3]
Alcuni studi sono dedicati a persone con malattia nuova, mentre altri includono pazienti già trattati, con risposta non sufficiente o in remissione molecolare profonda.[1][4] Questo mostra che Imatinib viene studiato sia all’inizio del percorso sia in fasi più avanzate della gestione della malattia.[1][4]
Tra gli esempi più rilevanti ci sono:
- Leucemia mieloide cronica di nuova diagnosi: uno studio di fase 3 confronta asciminib con altri TKI scelti dallo sperimentatore, e include anche pazienti per i quali il TKI scelto prima della randomizzazione era Imatinib.[1] L’obiettivo principale è la risposta molecolare maggiore alla settimana 48.[1]
- Leucemia linfoblastica acuta Ph+ negli adulti: più studi di fase 2 e 3 confrontano Imatinib con ponatinib o con strategie che includono chemioterapia e blinatumomab.[2][3][5]
- Leucemia linfoblastica acuta Ph+ pediatrica o mista per età: un ampio protocollo di fase 4 include Imatinib in schemi con chemioterapia per bambini, adolescenti e giovani adulti.[6]
Studi nei tumori stromali gastrointestinali
Imatinib è anche studiato nel tumore stromale gastrointestinale (GIST), sia in forma localmente avanzata o metastatica sia come trattamento dopo terapia adiuvante già completata.[7][8]
In uno studio di fase 2 si confronta la ripresa di Imatinib da solo con Imatinib più atezolizumab nei pazienti con GIST non operabile o metastatico dopo fallimento delle terapie standard.[7] L’endpoint principale è la sopravvivenza libera da progressione, cioè il tempo prima che la malattia peggiori.[7]
In uno studio di fase 3, invece, si valuta se altri 2 anni di Imatinib dopo i primi 3 anni di terapia adiuvante possano migliorare la sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti ad alto rischio di ritorno della malattia.[8] In questo trial vengono programmati controlli con TC o RM ogni 6 mesi nei primi 5 anni e poi ogni anno.[8]
Altre indicazioni studiate
Nei dati compare anche uno studio di fase 3 su ictus ischemico acuto, dove Imatinib viene confrontato con placebo per valutare se iniziato entro 8 ore dai sintomi e dato per 6 giorni migliori l’esito funzionale a 3 mesi.[9] L’endpoint principale è il cambiamento della scala di Rankin modificata, che misura il livello di disabilità o autonomia dopo l’ictus.[9]
Un altro gruppo di studi riguarda la ipertensione arteriosa polmonare, dove Imatinib inalatorio è stato valutato in uno studio di fase 2b/3 e in un’estensione a lungo termine.[10][11] In questi trial gli obiettivi principali includono la variazione delle resistenze vascolari polmonari, la distanza percorsa in 6 minuti, il livello di NT-proBNP, gli eventi di peggioramento clinico e alcuni parametri ecocardiografici del ventricolo destro.[10][11]
Imatinib compare anche in studi più particolari, come un trial di fase 2 sul tumore mammario primario per vedere se può trasformare un tumore triplo negativo in un tumore ER-positivo, e uno studio di fase 1/2 sulla terapia genica per anemia falciforme in cui Imatinib può essere usato prima del trapianto di cellule staminali autologhe in caso di forte infiammazione.[12][13]
Cosa misurano i trial
Gli endpoint sono i risultati principali che uno studio vuole misurare.[1] Nei trial su Imatinib, gli endpoint più frequenti sono la risposta molecolare, la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza libera da eventi e la remissione senza trattamento.[1][2][7][8][14]
In alcuni studi l’obiettivo è molto specifico, come la MRD-negativa, cioè l’assenza di malattia residua misurabile, oppure la MMR, che indica una risposta molecolare maggiore.[3][5] In altri studi si guarda alla sicurezza, cioè al numero e alla gravità degli eventi avversi, soprattutto quando Imatinib viene usato a lungo o in combinazione con altri farmaci.[10][11][15]
Alcuni trial usano anche endpoint funzionali, come la distanza percorsa in 6 minuti nell’ipertensione polmonare o il punteggio di disabilità dopo ictus.[9][10] Questo aiuta a capire non solo se il trattamento agisce sulla malattia, ma anche se migliora la vita quotidiana del paziente.[9][10]
Chi può partecipare
I criteri di partecipazione cambiano molto da uno studio all’altro.[1] Alcuni trial includono adulti con nuova diagnosi, altri pazienti già trattati, altri ancora persone in remissione profonda o con risposta non ottimale a Imatinib.[1][4][14]
Ci sono anche studi che coinvolgono bambini, adolescenti e giovani adulti, soprattutto nei protocolli per leucemia linfoblastica acuta.[6] In altri trial l’età è più ristretta, come negli studi su ALL Ph+ negli adulti o nei pazienti sopra i 55 anni con leucemia linfoblastica acuta Ph+.[2][3]
Per alcuni studi, la partecipazione dipende da criteri biologici precisi, come la presenza del cromosoma Philadelphia positivo, la risposta molecolare già raggiunta, o il fatto che il tumore sia localmente avanzato, metastatico o non operabile.[2][7][8]
Fasi cliniche e disegno degli studi
Nei dati su Imatinib compaiono soprattutto studi di fase 2, fase 3 e fase 4, con un solo studio di fase 1/2.[1][10][13]
Gli studi di fase 2 cercano spesso di capire meglio se la strategia funziona e quanto è tollerata, mentre quelli di fase 3 confrontano trattamenti in gruppi più grandi e misurano esiti più solidi come sopravvivenza o risposta molecolare.[2][7][8]
Gli studi di fase 4 servono a raccogliere dati dopo che un trattamento è già entrato nella pratica clinica o in contesti molto ampi, come nel protocollo pediatrico ALLTogether e nello studio sull’ipertensione arteriosa polmonare.[6][10]
Alcuni trial sono randomizzati, cioè i partecipanti vengono assegnati in modo casuale a uno dei gruppi di trattamento.[2][7][9] Altri sono open label, cioè sia il medico sia il paziente sanno quale trattamento viene dato.[2] In alcuni casi il confronto è con placebo, cioè una sostanza senza principio attivo usata come controllo.[9]
