In breve
VS-7375 (noto anche come GFH375) è una sostanza sperimentale orale che blocca la proteina KRAS G12D, responsabile della crescita tumorale. È in studio in una sperimentazione di Fase 1/2 (NCT07020221) su un massimo di 804 partecipanti con tumori solidi avanzati portatori della mutazione KRAS G12D, inclusi tumori del pancreas, del polmone e del colon-retto. La sperimentazione è autorizzata e valuta VS-7375 sia da solo sia in combinazione con altri farmaci antitumorali.
Punti chiave
- VS-7375 è un inibitore orale di KRAS G12D in sperimentazione per tumori solidi avanzati con mutazione KRAS G12D.
- La sperimentazione è di Fase 1/2 ed è autorizzata, con un arruolamento previsto di 804 partecipanti.
- Include partecipanti con tumore del pancreas (PDAC), tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) e tumore del colon-retto.
- VS-7375 viene somministrato per via orale ed è testato sia da solo sia in combinazione con altri farmaci antitumorali.
- Gli obiettivi principali sono la sicurezza, la dose raccomandata e il tasso di risposta tumorale (ORR).
- Lo studio esamina anche l'effetto di VS-7375 sulla degradazione di midazolam e repaglinide nell'organismo.
Che cos'è VS-7375?
VS-7375, indicato anche come GFH375, è una sostanza sperimentale in fase di sviluppo come inibitore di KRAS G12D. È progettato per bloccare sia la forma attiva (ON) sia quella inattiva (OFF) della proteina KRAS G12D, motivo per cui nel titolo della sperimentazione viene descritto come inibitore di KRAS G12D (ON/OFF). La sostanza non è ancora autorizzata come medicinale ed è attualmente in valutazione nella ricerca clinica. Il registro riporta VS-7375/GFH375 come farmaco orale e la sperimentazione è il primo studio registrato di questa sostanza nel Sistema Informativo delle Sperimentazioni Cliniche dell'UE.
Come agisce VS-7375?
Il gene KRAS fornisce le istruzioni per produrre una proteina che aiuta a controllare la crescita cellulare. Quando il gene presenta una mutazione chiamata G12D, la proteina KRAS risultante rimane attiva e stimola una divisione cellulare incontrollata, che può portare al cancro. VS-7375 è progettato per legarsi alla proteina KRAS G12D mutata e bloccarne l'attività, sia quando la proteina è nello stato attivo (ON) sia quando è nello stato inattivo (OFF). Inibendo questa proteina motrice, la sostanza mira a rallentare o arrestare la crescita dei tumori che dipendono dalla mutazione KRAS G12D.
Per quali patologie è in studio VS-7375?
La sperimentazione include partecipanti con tumori solidi avanzati o metastatici portatori della mutazione KRAS G12D. Le patologie in studio sono:
- Adenocarcinoma duttale del pancreas (PDAC) — una forma comune di tumore del pancreas, studiata in partecipanti che hanno ricevuto da una a tre linee di terapia precedenti.
- Tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) — un tipo di tumore polmonare, studiato in partecipanti che hanno ricevuto da una a quattro linee di terapia precedenti, nonché in NSCLC metastatico non trattato in precedenza.
- Adenocarcinoma del colon-retto — un tipo di tumore intestinale, studiato in partecipanti che hanno ricevuto da una a quattro linee di terapia precedenti.
- Altri tumori solidi con mutazione KRAS G12D — ulteriori tipi di tumore con la stessa mutazione, studiati in partecipanti che hanno ricevuto una o più linee di terapia precedenti.
Come viene somministrato VS-7375?
VS-7375 viene somministrato per via orale come formulazione orale, con un programma giornaliero. Nella parte dello studio dedicata alle interazioni farmacologiche, la dose utilizzata è di 600 mg una volta al giorno. La sperimentazione include anche farmaci di confronto somministrati per infusione endovenosa: cetuximab, carboplatino, pembrolizumab, pemetrexed, gemcitabina e nab-paclitaxel. Questi sono utilizzati come partner di combinazione in diverse parti dello studio.
Cosa mostrano le sperimentazioni cliniche?
Lo studio registrato è una sperimentazione di Fase 1/2, in aperto con un arruolamento previsto di 804 partecipanti. Il suo stato è autorizzato, il che significa che la sperimentazione ha ricevuto l'approvazione e può iniziare o è già in fase di reclutamento. Lo studio è suddiviso in cinque parti:
- Parte A — incremento della dose di VS-7375 da solo, per trovare la dose massima tollerata o la dose massima fattibile.
- Parte B — espansione della dose di VS-7375 da solo in partecipanti con PDAC, NSCLC e altri tumori solidi che hanno ricevuto una terapia precedente.
- Parte C — incremento della dose di VS-7375 in combinazione con cetuximab, con carboplatino più pembrolizumab più pemetrexed, oppure con gemcitabina più nab-paclitaxel.
- Parte D — espansione della dose dei regimi di combinazione nel tumore del colon-retto metastatico, nel NSCLC metastatico non trattato in precedenza e nel PDAC metastatico non trattato in precedenza.
- Parte E — uno studio di interazione farmacologica tra VS-7375 e midazolam e repaglinide.
I principali elementi misurati nella sperimentazione sono la sicurezza (eventi avversi, eventi avversi gravi, tossicità dose-limitanti, risultati di laboratorio), la dose raccomandata e il tasso di risposta obiettiva confermata (ORR), ovvero la proporzione di partecipanti i cui tumori si riducono di una quantità predefinita secondo i criteri RECIST v1.1. Nella Parte E, la sperimentazione misura anche la farmacocinetica di midazolam e repaglinide — la quantità di questi farmaci presente nel sangue nel tempo (AUC0-t, AUC0-inf) e la concentrazione ematica massima raggiunta (Cmax) — per capire se VS-7375 influisce sul modo in cui l'organismo li degrada.
Chi può partecipare dipende dalla parte dello studio. La Parte A include partecipanti con qualsiasi tumore solido con mutazione KRAS G12D. La Parte B include partecipanti con PDAC avanzato o metastatico che hanno ricevuto una linea di terapia precedente, NSCLC che hanno ricevuto una o due linee precedenti e altri tumori solidi che hanno ricevuto una o due linee precedenti. Le Parti C e D includono partecipanti con tumori specifici e un numero definito di terapie precedenti, mentre la Parte E include partecipanti con PDAC metastatico con mutazione KRAS G12D, NSCLC, adenocarcinoma del colon-retto o altri tumori solidi che hanno ricevuto diverse linee di terapia precedenti.
Quali effetti indesiderati sono noti?
Il registro di questa sperimentazione non elenca effetti indesiderati specifici per VS-7375. Poiché la sostanza è ancora in fase iniziale di sperimentazione clinica, il suo profilo di sicurezza viene valutato nello studio stesso. La sperimentazione misura eventi avversi, eventi avversi correlati al trattamento, eventi avversi gravi e tossicità dose-limitanti come esiti primari, il che significa che il profilo degli effetti indesiderati di VS-7375 sarà stabilito dai risultati di questa ricerca.