Quando il linfoma diffuso a grandi cellule B non risponde al trattamento iniziale o ritorna dopo un periodo di remissione, i pazienti affrontano una situazione impegnativa che richiede cure specializzate e un’attenta pianificazione terapeutica. Comprendere le opzioni disponibili—dalla chemioterapia intensiva alle terapie cellulari avanzate—può aiutare i pazienti e le loro famiglie ad affrontare questo momento difficile con maggiore fiducia.

Quando il linfoma smette di rispondere: comprendere la sfida

Il linfoma diffuso a grandi cellule B è un tipo aggressivo di tumore che colpisce il sistema immunitario del corpo, in particolare i globuli bianchi chiamati linfociti B. Sebbene molte persone rispondano bene al trattamento iniziale, circa il 30-40 per cento dei pazienti non risponderà alla prima terapia o sperimenterà un ritorno della malattia dopo aver raggiunto la remissione.^[1][2] Questo crea una situazione medica che richiede un’attenta valutazione e un approccio terapeutico diverso da quello utilizzato inizialmente.

I termini usati per descrivere questa situazione hanno significati specifici che aiutano i medici a pianificare i passaggi successivi. Malattia recidivante significa che il linfoma è ritornato dopo un periodo in cui sembrava essere scomparso o sotto controllo, noto come remissione. Questo ritorno può verificarsi mesi o addirittura anni dopo il successo del trattamento iniziale.^[1] D’altra parte, malattia refrattaria descrive una situazione in cui il linfoma non ha mai realmente risposto al trattamento fin dall’inizio, il che significa che le cellule tumorali hanno continuato a crescere nonostante la terapia, o qualsiasi miglioramento è stato molto breve.^[1]

L’obiettivo del trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario è complesso e dipende fortemente dalle circostanze individuali. Per alcuni pazienti, in particolare quelli più giovani e in buone condizioni di salute generali, l’obiettivo rimane il raggiungimento della guarigione attraverso trattamenti intensivi. Per altri, l’attenzione si sposta verso il controllo dei sintomi, il rallentamento della progressione della malattia e il mantenimento della migliore qualità di vita possibile. I team medici considerano molti fattori quando sviluppano un piano di trattamento, tra cui quanto presto la malattia è tornata dopo il trattamento iniziale, le condizioni fisiche generali del paziente, l’età, altri problemi di salute e le preferenze personali riguardo all’intensità del trattamento.^[1][2]

La prognosi per i pazienti con malattia recidivante o refrattaria è stata storicamente impegnativa. Uno studio fondamentale chiamato SCHOLAR-1 ha esaminato gli esiti in 636 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B refrattario e ha scoperto che solo circa il 26 per cento ha risposto alla successiva linea di trattamento, con appena il 7 per cento che ha raggiunto la completa scomparsa della malattia rilevabile. La sopravvivenza globale mediana era di soli 6,3 mesi per questi pazienti.^[2] Tuttavia, queste statistiche preoccupanti provengono da dati raccolti prima che diversi importanti nuovi trattamenti diventassero disponibili. Gli ultimi anni hanno portato progressi significativi nelle opzioni terapeutiche, offrendo nuova speranza ai pazienti che affrontano questa diagnosi.^[4]

Approcci terapeutici standard per la malattia che ritorna

Quando il linfoma diffuso a grandi cellule B recidiva o si dimostra refrattario, l’approccio standard per molti pazienti prevede chemioterapia intensiva seguita da trapianto di cellule staminali. Le cellule staminali sono cellule ematiche immature che possono svilupparsi in tutti i tipi di cellule del sangue di cui il corpo ha bisogno. Nella maggior parte dei casi, i pazienti ricevono un trapianto autologo, il che significa che i medici raccolgono le cellule staminali del paziente prima di somministrare dosi molto elevate di chemioterapia. Dopo che questa chemioterapia intensiva distrugge sia le cellule tumorali che la capacità del midollo osseo di produrre nuove cellule del sangue, le cellule staminali precedentemente raccolte vengono restituite al corpo del paziente, dove viaggiano fino al midollo osseo e iniziano a produrre cellule del sangue sane.^[1][5]

Meno comunemente, alcuni pazienti possono sottoporsi a un trapianto allogenico, in cui le cellule staminali provengono da un donatore piuttosto che dal paziente. Questo approccio comporta rischi e benefici diversi rispetto al trapianto autologo ed è tipicamente riservato a situazioni specifiche.^[1]

Prima che il trapianto possa avvenire, i pazienti ricevono tipicamente quello che i medici chiamano regimi di chemioterapia di salvataggio. Si tratta di combinazioni di farmaci chemioterapici progettati per ridurre il linfoma e determinare se la malattia risponderà al trattamento. Vengono comunemente utilizzati diversi regimi combinati e la ricerca non ha dimostrato chiaramente che uno sia superiore agli altri.^[11] La risposta a questa chemioterapia di salvataggio è di fondamentale importanza perché aiuta a prevedere se il trapianto di cellule staminali avrà successo.

Le combinazioni comuni di chemioterapia di salvataggio includono ICE, che sta per ifosfamide, carboplatino ed etoposide. Un altro regime frequentemente utilizzato è DHAP, composto da desametasone, cisplatino e citarabina. Alcuni centri utilizzano terapie a base di gemcitabina o altre combinazioni.^[1][5] Si tratta di farmaci potenti che funzionano interferendo con la capacità delle cellule tumorali di crescere e dividersi. Poiché colpiscono anche le cellule sane, in particolare quelle che si dividono rapidamente, i pazienti sperimentano effetti collaterali come aumento del rischio di infezione dovuto al abbassamento del numero di globuli bianchi, affaticamento da riduzione dei globuli rossi, rischi di sanguinamento da diminuzione delle piastrine, nausea, vomito, perdita di capelli e ulcere alla bocca.

Per i pazienti la cui malattia risponde bene alla chemioterapia di salvataggio, procedere con chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali offre la migliore possibilità di controllo della malattia a lungo termine e potenziale guarigione in ambito recidivante. Storicamente, questo approccio ha curato circa il 20 per cento dei pazienti recidivanti, anche se questa percentuale è migliorata con gli approcci terapeutici più recenti.^[4]

Tuttavia, più dell’80 per cento dei pazienti recidivanti o refrattari storicamente non ha risposto sufficientemente alla chemioterapia di salvataggio o non era abbastanza in salute per sottoporsi alla procedura di trapianto intensivo. Questo ha lasciato un grande gruppo di pazienti con opzioni molto limitate e risultati scarsi.^[4] Il riconoscimento di questo bisogno insoddisfatto ha guidato lo sviluppo di molteplici nuovi approcci terapeutici negli ultimi anni.

Farmaci approvati più recenti per la malattia recidivante o refrattaria

Oltre alla chemioterapia di salvataggio tradizionale, diversi farmaci più recenti sono stati approvati per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario. Questi farmaci funzionano attraverso meccanismi diversi rispetto alla chemioterapia standard e offrono opzioni per i pazienti che non possono sottoporsi al trapianto o la cui malattia non ha risposto ad altri trattamenti.

Una categoria di trattamenti più recenti include combinazioni di anticorpi mirati con la chemioterapia. La combinazione di bendamustina e rituximab rappresenta uno di questi approcci. La bendamustina è un farmaco chemioterapico con una struttura chimica unica che combina proprietà di diverse classi di farmaci, mentre il rituximab è un anticorpo monoclonale che prende di mira specificamente una proteina chiamata CD20 presente sulla superficie dei linfociti B, comprese le cellule del linfoma.^[1][5] Quando il rituximab si attacca al CD20, segna le cellule tumorali per la distruzione da parte del sistema immunitario.

Un’altra combinazione abbina lenalidomide e rituximab. La lenalidomide è un agente immunomodulante, il che significa che modifica il funzionamento del sistema immunitario, aiutandolo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali in modo più efficace, influenzando anche direttamente la capacità delle cellule tumorali di sopravvivere e crescere.^[1][5] Questa combinazione ha mostrato attività nei pazienti recidivanti o refrattari, in particolare quelli che non sono candidati per procedure di trapianto intensive.

Diversi agenti mirati individuali hanno anche ricevuto l’approvazione per questa situazione. Polatuzumab vedotin-piiq, commercializzato come Polivy, rappresenta un coniugato anticorpo-farmaco. Questo approccio innovativo combina un anticorpo che prende di mira il CD79b, un’altra proteina presente sulle cellule B, con un farmaco chemioterapico ad esso collegato. L’anticorpo agisce come un missile guidato, fornendo la chemioterapia direttamente alle cellule del linfoma risparmiando le cellule più normali dall’esposizione.^[1][5] Quando combinato con bendamustina e rituximab, polatuzumab vedotin ha mostrato risultati migliorati rispetto a bendamustina e rituximab da soli.

Selinexor, venduto con il nome commerciale Xpovio, funziona attraverso un meccanismo completamente diverso. Questo farmaco orale blocca una proteina chiamata exportina 1, che normalmente aiuta a spostare alcune altre proteine fuori dal nucleo cellulare. Bloccando questo processo di esportazione, selinexor causa l’accumulo di proteine soppressori tumorali nel nucleo dove possono innescare la morte delle cellule tumorali.^[1][5] Gli effetti collaterali comuni includono nausea, affaticamento, diminuzione dell’appetito, perdita di peso e diminuzione delle cellule del sangue.

Tafasitamab-cxix, commercializzato come Monjuvi, è un altro anticorpo monoclonale che prende di mira il CD19, una proteina diversa sulle cellule B. Viene utilizzato in combinazione con lenalidomide per i pazienti che non sono candidati al trapianto di cellule staminali.^[1][5] Questa combinazione funziona sia uccidendo direttamente le cellule del linfoma sia potenziando la capacità naturale del sistema immunitario di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali.

Per i pazienti con un sottotipo specifico di linfoma diffuso a grandi cellule B chiamato linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B, pembrolizumab (Keytruda) offre un’altra opzione. Questo farmaco è un inibitore del checkpoint, un tipo di immunoterapia che funziona rilasciando i freni sul sistema immunitario. Normalmente, le cellule tumorali possono nascondersi dall’attacco immunitario esprimendo proteine che dicono alle cellule immunitarie di lasciarle in pace. Pembrolizumab blocca questi segnali “non attaccarmi”, consentendo alle cellule immunitarie di riconoscere e distruggere il linfoma.^[1][5]

Immunoterapia avanzata: terapia con cellule CAR-T

Uno dei progressi più significativi nel trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario è stato lo sviluppo e l’approvazione della terapia con cellule T con recettore antigenico chimerico, comunemente chiamata terapia con cellule CAR-T. Questo approccio rappresenta un modo fondamentalmente diverso di combattere il cancro rispetto ai trattamenti tradizionali. Invece di usare farmaci o radiazioni dall’esterno del corpo per uccidere le cellule tumorali, la terapia con cellule CAR-T ingegnerizza le cellule immunitarie del paziente per diventare potenti combattenti del cancro.^[1][5]

Il processo inizia con la raccolta di cellule T, un tipo di globuli bianchi che normalmente aiutano a combattere le infezioni, dal sangue del paziente attraverso una procedura simile alla donazione di sangue chiamata aferesi. Queste cellule vengono quindi inviate a un laboratorio specializzato dove gli scienziati le modificano geneticamente per esprimere un recettore antigenico chimerico sulla loro superficie. Questo recettore artificiale è progettato per riconoscere e legarsi al CD19, una proteina abbondantemente presente sui linfomi a cellule B. Una volta che le cellule sono state modificate e moltiplicate in grandi numeri in laboratorio, vengono congelate e spedite al centro di trattamento.^[4]

Prima di ricevere indietro le cellule modificate, i pazienti tipicamente subiscono un breve ciclo di chemioterapia per ridurre il numero di linfociti normali nel loro corpo, creando spazio e un ambiente favorevole per l’espansione delle cellule CAR-T. Le cellule CAR-T vengono quindi reinfuse nel paziente attraverso una vena, in modo simile a una trasfusione di sangue. Una volta nel corpo, queste cellule ingegnerizzate possono riconoscere le cellule del linfoma attraverso la proteina CD19, attaccarsi ad esse e rilasciare sostanze che uccidono le cellule tumorali. Inoltre, le cellule CAR-T si moltiplicano all’interno del corpo del paziente, creando un esercito di combattenti del cancro.^[4]

Tre prodotti di cellule CAR-T hanno ricevuto l’approvazione per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario: axicabtagene ciloleucel (Yescarta), lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) e tisagenlecleucel (Kymriah).^[1][5] L’approvazione iniziale è arrivata nel 2017 per l’uso nei pazienti che avevano già fallito almeno due linee precedenti di terapia. Gli studi clinici hanno dimostrato tassi di risposta impressionanti, con circa l’82 per cento dei pazienti che mostrava una qualche risposta e il 58 per cento che raggiungeva la completa scomparsa della malattia rilevabile con axicabtagene ciloleucel. È importante notare che i dati di follow-up a cinque anni hanno mostrato che più del 40 per cento dei pazienti rimaneva in vita, dimostrando il potenziale per il controllo della malattia a lungo termine e la possibile guarigione anche nei pazienti fortemente pretrattati.^[4]

Più recentemente, nel 2021, la FDA ha approvato la terapia con cellule CAR-T con axicabtagene ciloleucel o lisocabtagene maraleucel per l’uso più precoce nel decorso della malattia, specificamente per i pazienti con malattia primaria refrattaria o malattia che recidiva entro 12 mesi dal trattamento iniziale. Due importanti studi clinici di fase III, chiamati ZUMA-7 e TRANSFORM, hanno dimostrato che la terapia con cellule CAR-T era superiore alla chemioterapia di salvataggio standard seguita da trapianto di cellule staminali in questo gruppo ad alto rischio.^[4][6] Questo rappresenta un importante cambiamento nel modo in cui i medici affrontano il trattamento per i pazienti il cui linfoma non ha mai risposto bene inizialmente o è tornato rapidamente.

La terapia con cellule CAR-T non è priva di rischi ed effetti collaterali. Le complicazioni più preoccupanti sono la sindrome da rilascio di citochine e le tossicità neurologiche. La sindrome da rilascio di citochine si verifica quando le cellule CAR-T attivate rilasciano grandi quantità di molecole di segnalazione immunitaria chiamate citochine, causando sintomi che vanno da febbre e bassa pressione sanguigna a, nei casi gravi, disfunzione d’organo che richiede cure intensive. Gli effetti collaterali neurologici possono includere confusione, difficoltà a parlare, convulsioni o coscienza alterata. La maggior parte di queste complicazioni si verifica entro le prime settimane dopo l’infusione e sono tipicamente reversibili, anche se richiedono un monitoraggio stretto e talvolta un trattamento con farmaci che smorzano la risposta immunitaria. I pazienti che ricevono la terapia con cellule CAR-T vengono monitorati da vicino in centri specializzati con esperienza nella gestione di queste complicazioni.

Anticorpi bispecifici: una forma più recente di immunoterapia

Le aggiunte più recenti al panorama terapeutico per il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario sono gli anticorpi bispecifici. Questi farmaci innovativi rappresentano un’altra forma di immunoterapia che funziona portando le cellule T a stretto contatto con le cellule del linfoma. A differenza della terapia con cellule CAR-T, che richiede la raccolta di cellule dal paziente e la produzione di un prodotto personalizzato, gli anticorpi bispecifici sono farmaci “pronti all’uso” che possono essere somministrati senza ritardi.^[4]

Gli anticorpi bispecifici funzionano attraverso la loro struttura unica: un’estremità della molecola si lega al CD3, una proteina presente sulle cellule T, mentre l’altra estremità si lega al CD20 o CD19 sulle cellule del linfoma. Collegando fisicamente le cellule T alle cellule tumorali, questi farmaci attivano le cellule T per uccidere le cellule del linfoma. Questo crea un attacco immunitario temporaneo ma potente contro il cancro.

Due anticorpi bispecifici sono stati approvati per il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario: epcoritamab-bysp (Epkinly) e glofitamab-gxbm (Columvi).^[1][5] Questi farmaci vengono tipicamente somministrati tramite iniezione sottocutanea o infusione in vena con un programma regolare. Come la terapia con cellule CAR-T, possono causare la sindrome da rilascio di citochine, in particolare con le prime dosi, quindi i pazienti vengono monitorati attentamente durante i trattamenti iniziali. Tuttavia, il rischio di effetti collaterali gravi generalmente diminuisce con le dosi successive man mano che il carico tumorale diminuisce.

I primi risultati con gli anticorpi bispecifici hanno mostrato tassi di risposta promettenti nei pazienti fortemente pretrattati, inclusi alcuni che avevano precedentemente ricevuto la terapia con cellule CAR-T. Questi farmaci forniscono un’opzione importante per i pazienti la cui malattia è progredita attraverso molteplici altre terapie o che non sono candidati per la terapia con cellule CAR-T.

Metodi di trattamento più comuni

• Trapianto di cellule staminali
  • Chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali utilizza le cellule staminali del paziente raccolte prima del trattamento intensivo
  • Il trapianto allogenico utilizza cellule staminali del donatore ed è eseguito meno comunemente
  • Tipicamente preceduto da chemioterapia di salvataggio per ridurre il carico della malattia
  • Offre un potenziale di guarigione nei pazienti la cui malattia risponde alla terapia di salvataggio
• Combinazioni di chemioterapia di salvataggio
  • Regime ICE: ifosfamide, carboplatino ed etoposide
  • Regime DHAP: desametasone, cisplatino e citarabina
  • Combinazioni a base di gemcitabina
  • Bendamustina più rituximab
  • Utilizzati per ridurre la malattia prima del trapianto o come trattamento per pazienti non idonei al trapianto
• Terapia con cellule CAR-T
  • Axicabtagene ciloleucel (Yescarta): approvato per malattia recidivante/refrattaria e recidiva precoce
  • Lisocabtagene maraleucel (Breyanzi): approvato per malattia recidivante/refrattaria e recidiva precoce
  • Tisagenlecleucel (Kymriah): approvato per malattia recidivante/refrattaria
  • Ingegnerizza geneticamente le cellule T del paziente per riconoscere e uccidere le cellule del linfoma
  • Ha mostrato potenziale per la remissione a lungo termine anche nei pazienti fortemente pretrattati
• Terapie con anticorpi mirati
  • Polatuzumab vedotin-piiq (Polivy): coniugato anticorpo-farmaco che prende di mira il CD79b
  • Tafasitamab-cxix (Monjuvi): anticorpo monoclonale che prende di mira il CD19, utilizzato con lenalidomide
  • Epcoritamab-bysp (Epkinly): anticorpo bispecifico che collega le cellule T alle cellule del linfoma
  • Glofitamab-gxbm (Columvi): anticorpo bispecifico con meccanismo simile
  • Funzionano dirigendo l’attacco immunitario contro le cellule tumorali o fornendo chemioterapia direttamente ad esse
• Agenti immunomodulanti e mirati
  • Lenalidomide (Revlimid) più rituximab: modifica la funzione immunitaria e influisce direttamente sulle cellule tumorali
  • Selinexor (Xpovio): blocca l’esportazione di proteine dal nucleo cellulare
  • Pembrolizumab (Keytruda): inibitore del checkpoint per il sottotipo di linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B
  • Offrono alternative per i pazienti non idonei alla terapia intensiva

Fattori che influenzano le decisioni terapeutiche

Scegliere il trattamento giusto per il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario comporta la considerazione di molteplici fattori oltre alla malattia stessa. Una delle considerazioni più importanti è la tempistica: quando si è verificata la recidiva della malattia? I pazienti il cui linfoma recidiva entro 12 mesi dal trattamento iniziale o che non hanno mai raggiunto una buona risposta alla terapia di prima linea hanno una prognosi particolarmente scarsa con gli approcci di salvataggio standard e ora si raccomanda generalmente di ricevere la terapia con cellule CAR-T come trattamento successivo piuttosto che la chemioterapia di salvataggio seguita da trapianto di cellule staminali.^[4][6]

Per i pazienti che recidivano più di 12 mesi dopo aver completato il trattamento iniziale, l’approccio può essere più individualizzato. Questi pazienti hanno storicamente avuto risultati migliori con la chemioterapia di salvataggio e il trapianto di cellule staminali rispetto a quelli che recidivano precocemente. La pratica attuale spesso prevede di iniziare con la chemioterapia di salvataggio per valutare la reattività della malattia. I pazienti che raggiungono una buona risposta possono procedere al trapianto di cellule staminali, mentre quelli la cui malattia si dimostra resistente alla terapia di salvataggio sarebbero considerati per la terapia con cellule CAR-T o altri approcci innovativi.^[4]

La forma fisica complessiva e lo stato di salute del paziente influenzano profondamente le opzioni di trattamento. La chemioterapia intensiva seguita da trapianto di cellule staminali o la terapia con cellule CAR-T richiedono che i pazienti siano in condizioni fisiche ragionevolmente buone per tollerare i trattamenti e i loro effetti collaterali. I medici valutano quella che chiamano “idoneità alla terapia intensiva” considerando fattori come l’età, altre condizioni mediche (malattie cardiache, problemi polmonari, funzione renale), capacità di svolgere attività quotidiane e stato nutrizionale. I pazienti che non sono abbastanza in forma per questi approcci intensivi possono essere meglio serviti da terapie mirate meno tossiche o agenti immunomodulanti che possono fornire controllo della malattia con effetti collaterali più gestibili.^[4]

Le caratteristiche biologiche del linfoma sono importanti anche. Alcuni sottotipi di linfoma diffuso a grandi cellule B possono rispondere in modo diverso a vari trattamenti. Per esempio, il linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B, che tipicamente si verifica nei pazienti più giovani e coinvolge il torace, può rispondere particolarmente bene al pembrolizumab.^[1] Test avanzati dei campioni tumorali possono talvolta identificare caratteristiche genetiche o molecolari specifiche che potrebbero rendere certe terapie più o meno probabili di funzionare.

La posizione geografica e l’accesso ai centri specializzati svolgono anche un ruolo pratico. La terapia con cellule CAR-T è disponibile solo presso centri designati con competenza e infrastrutture specifiche per gestire la terapia e le sue complicazioni. Allo stesso modo, alcuni studi clinici che testano le terapie più recenti potrebbero essere disponibili solo presso determinati centri medici accademici. I pazienti e le loro famiglie spesso devono viaggiare per il trattamento e pianificare soggiorni prolungati vicino al centro di trattamento per il monitoraggio.

Terapie emergenti e opportunità di studi clinici

Oltre ai trattamenti già approvati, numerose terapie promettenti sono in fase di test negli studi clinici per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario. Questi studi rappresentano una speranza per i pazienti la cui malattia non ha risposto ai trattamenti disponibili o che sperimentano una recidiva dopo molteplici terapie. La partecipazione a studi clinici ben progettati non solo fornisce accesso a trattamenti nuovi potenzialmente efficaci, ma contribuisce anche a far progredire la conoscenza medica che andrà a beneficio dei futuri pazienti.

Gli studi clinici progrediscono attraverso fasi definite che aiutano i ricercatori a capire se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. Gli studi di fase I si concentrano principalmente sulla determinazione della dose corretta di un nuovo farmaco e sull’identificazione degli effetti collaterali. Questi studi tipicamente arruolano piccoli numeri di pazienti e comportano un’attenta escalation della dose, iniziando con dosi basse e aumentando gradualmente fino a quando non si trova l’equilibrio ottimale tra efficacia e tollerabilità.

Gli studi di fase II testano se un trattamento mostra abbastanza promesse di funzionare contro il cancro da giustificare ulteriori studi. Questi studi arruolano più pazienti degli studi di fase I e si concentrano sulla misurazione dei tassi di risposta—quale percentuale di pazienti sperimenta la riduzione o la scomparsa del linfoma. Gli studi di fase II continuano anche a monitorare gli effetti collaterali e a perfezionare la comprensione della dose e del programma.

Gli studi di fase III rappresentano il passo finale prima che un trattamento possa essere approvato dalle agenzie regolatorie. Questi grandi studi assegnano casualmente i pazienti a ricevere il nuovo trattamento o il trattamento standard attuale, consentendo un confronto diretto per determinare se il nuovo approccio è superiore. Gli studi ZUMA-7 e TRANSFORM che hanno portato all’approvazione ampliata della terapia con cellule CAR-T erano studi di fase III.^[4]

Diverse categorie di trattamenti sperimentali sono attualmente in fase di studio. Nuove generazioni di terapia con cellule CAR-T sono in fase di sviluppo per funzionare potenzialmente meglio o causare meno effetti collaterali rispetto ai prodotti attuali. Alcune cellule CAR-T sperimentali prendono di mira proteine diverse sulle cellule del linfoma oltre al CD19, il che potrebbe aiutare a superare la resistenza che può svilupparsi quando le cellule del linfoma smettono di esprimere il CD19.

Ulteriori anticorpi bispecifici con progetti diversi o che prendono di mira diverse combinazioni di proteine sono in fase di test. Alcuni di questi potrebbero avere un’efficacia migliorata o una tossicità ridotta rispetto agli anticorpi bispecifici attualmente approvati. I ricercatori stanno anche studiando se la combinazione di anticorpi bispecifici con altri trattamenti possa produrre risultati migliori rispetto a ciascuna terapia da sola.

Una classe di farmaci chiamati inibitori del checkpoint, che hanno rivoluzionato il trattamento di diversi altri tumori, continua a essere studiata nel linfoma diffuso a grandi cellule B. Mentre il pembrolizumab è approvato per il sottotipo del mediastino primario, i ricercatori stanno testando se altri inibitori del checkpoint o combinazioni potrebbero beneficiare gruppi più ampi di pazienti con malattia recidivante.

Nuovi coniugati anticorpo-farmaco oltre al polatuzumab vedotin sono in fase di sviluppo, collegando anticorpi che prendono di mira proteine diverse sulle cellule del linfoma con vari carichi utili di chemioterapia o tossine. L’obiettivo è fornire sostanze che uccidono il cancro direttamente alle cellule maligne risparmiando i tessuti normali.

Farmaci a piccole molecole che interferiscono con percorsi specifici di cui le cellule del linfoma hanno bisogno per sopravvivere sono un’altra area attiva di ricerca. Questi includono inibitori di proteine coinvolte nella segnalazione della sopravvivenza cellulare, nella regolazione del ciclo cellulare e in altri processi di cui le cellule tumorali dipendono più pesantemente rispetto alle cellule normali.

Gli studi clinici sono condotti presso centri oncologici in tutti gli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. I criteri di idoneità variano a seconda dello studio ma tipicamente considerano fattori come quanti trattamenti precedenti il paziente ha ricevuto, lo stato di salute generale attuale, la funzione degli organi e le caratteristiche specifiche del linfoma. I pazienti interessati alla partecipazione a studi clinici dovrebbero discuterne con il loro team oncologico, che può aiutare a identificare studi appropriati. Molti pazienti trovano anche informazioni attraverso risorse fornite da organizzazioni di difesa dei pazienti e attraverso database di studi clinici.

Gestione degli effetti collaterali del trattamento e qualità della vita

Tutti i trattamenti per il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario comportano il potenziale di effetti collaterali, anche se i problemi specifici variano a seconda del tipo di terapia. Comprendere i potenziali effetti collaterali e avere piani per gestirli aiuta i pazienti a mantenere la migliore qualità di vita possibile durante il trattamento.

I regimi di chemioterapia tradizionali colpiscono le cellule in rapida divisione in tutto il corpo, non solo le cellule tumorali. Questo porta a effetti collaterali comuni tra cui riduzione del numero di cellule del sangue (aumentando il rischio di infezione, causando affaticamento e influenzando la coagulazione), perdita di capelli, nausea e vomito, ulcere alla bocca e affaticamento. I moderni farmaci di supporto possono prevenire o ridurre molti di questi problemi. I fattori di crescita possono aiutare il midollo osseo a recuperare più rapidamente, riducendo la durata di conteggi del sangue pericolosamente bassi. I farmaci anti-nausea sono migliorati drasticamente e possono controllare la nausea per la maggior parte dei pazienti. I pazienti sono educati su quando cercare assistenza medica immediata, in particolare per la febbre mentre i conteggi del sangue sono bassi, poiché le infezioni possono diventare gravi rapidamente.

La terapia con cellule CAR-T porta sfide uniche legate all’attivazione del sistema immunitario. La sindrome da rilascio di citochine può variare da sintomi simil-influenzali lievi a grave disfunzione d’organo. La maggior parte dei casi si verifica entro la prima settimana dopo l’infusione di cellule CAR-T e risponde alle cure di supporto e, quando necessario, a farmaci che smorzano l’attivazione immunitaria come il tocilizumab. Gli effetti collaterali neurologici tra cui confusione, tremori, difficoltà a parlare o coscienza alterata tipicamente compaiono entro le prime settimane e sono di solito reversibili, anche se richiedono un monitoraggio stretto. A causa di queste potenziali complicazioni, i pazienti che ricevono la terapia con cellule CAR-T rimangono vicino al centro di trattamento per diverse settimane dopo l’infusione per il monitoraggio.

Gli anticorpi bispecifici possono causare effetti collaterali simili legati al sistema immunitario, in particolare la sindrome da rilascio di citochine con le dosi iniziali. I centri di trattamento hanno sviluppato strategie per ridurre questi rischi, inclusa la somministrazione della prima dose o delle prime dosi in un ambiente ospedaliero dove i pazienti possono essere monitorati attentamente, utilizzando dosi “step-up” inferiori inizialmente e premedicando i pazienti con farmaci per attenuare l’attivazione immunitaria eccessiva.

Le terapie mirate e gli agenti immunomodulanti hanno ciascuno i propri profili di effetti collaterali. La lenalidomide causa comunemente bassi conteggi del sangue, affaticamento, eruzioni cutanee e comporta un rischio di coaguli di sangue, quindi i pazienti spesso assumono anticoagulanti in modo preventivo. Selinexor causa frequentemente nausea, affaticamento e diminuzione dell’appetito, che possono essere gestiti con farmaci anti-nausea e un’attenta attenzione alla nutrizione. Gli inibitori del checkpoint possono occasionalmente causare l’attacco del sistema immunitario agli organi normali, portando all’infiammazione dei polmoni, dell’intestino, del fegato o di altri organi, anche se questi effetti sono meno comuni nel linfoma rispetto ad alcuni altri tumori dove gli inibitori del checkpoint sono usati più ampiamente.

Oltre agli effetti collaterali fisici, affrontare il cancro recidivante o refrattario ha un impatto emotivo. Molti pazienti sperimentano ansia, depressione, paura per il futuro e stress legato al trattamento continuo e al suo impatto sulla famiglia e sul lavoro. I centri oncologici completi offrono servizi di supporto psicologico tra cui consulenza individuale, gruppi di supporto e talvolta farmaci psichiatrici quando appropriato. Alcuni pazienti trovano beneficio in approcci complementari come la meditazione, lo yoga, l’agopuntura o l’arte-terapia come coadiuvanti al trattamento medico, anche se questi non dovrebbero sostituire le terapie oncologiche comprovate.

Mantenere una buona nutrizione diventa sempre più importante ma spesso più difficile durante il trattamento per la malattia recidivante. Lavorare con un dietologo che ha esperienza in oncologia può aiutare i pazienti a soddisfare le esigenze nutrizionali nonostante lo scarso appetito o gli effetti collaterali del trattamento. Rimanere il più fisicamente attivi possibile, entro i limiti di sicurezza dati i conteggi del sangue e i livelli di energia, aiuta a mantenere la forza e può migliorare l’umore e il benessere generale.