Malattia acuta del trapianto contro l’ospite

La malattia acuta del trapianto contro l’ospite è una complicazione grave che può verificarsi dopo aver ricevuto cellule staminali donate durante un trapianto allogenico. Quando le cellule immunitarie del donatore scambiano il corpo del ricevente per qualcosa di estraneo, lanciano un attacco contro tessuti e organi sani, creando una condizione che colpisce migliaia di pazienti trapiantati in tutto il mondo ogni anno.

Indice dei contenuti

• Comprendere la malattia acuta del trapianto contro l’ospite
• Epidemiologia
• Cause
• Fattori di rischio
• Sintomi
• Prevenzione
• Fisiopatologia
• Trattamento
• Diagnostica
• Prognosi e qualità di vita
• Studi clinici in corso

Comprendere la malattia acuta del trapianto contro l’ospite

La malattia acuta del trapianto contro l’ospite, comunemente abbreviata in GVHD acuta (dall’inglese Graft Versus Host Disease), si sviluppa quando le cellule immunitarie di un tessuto trapiantato riconoscono il corpo del ricevente come estraneo e iniziano ad attaccarne le cellule. Il termine “trapianto” si riferisce al tessuto trapiantato o donato, mentre “ospite” si riferisce ai tessuti propri del ricevente. Questa condizione rappresenta una delle sfide più significative che affrontano i pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, che è una procedura in cui le cellule staminali di un donatore vengono trapiantate nel corpo di un paziente.^[1]

Tradizionalmente, i medici classificavano la GVHD acuta in base al momento in cui i sintomi apparivano dopo il trapianto. La definizione originale considerava acuta qualsiasi sintomo che si verificava entro i primi 100 giorni. Tuttavia, la comprensione medica si è evoluta e gli operatori sanitari ora riconoscono che il tempo da solo non racconta la storia completa. La classificazione moderna considera sia il momento che i sintomi specifici che i pazienti sperimentano. Ciò significa che la GVHD acuta può talvolta svilupparsi oltre il limite dei 100 giorni, in particolare nei pazienti che hanno ricevuto regimi di condizionamento meno intensivi o infusioni di linfociti del donatore.^[1]

I National Institutes of Health hanno stabilito classificazioni aggiornate per catturare meglio la complessità di questa condizione. Queste includono la GVHD acuta classica, che si presenta entro 100 giorni con sintomi tipici, e la GVHD acuta persistente, ricorrente o a esordio tardivo, che mostra le stesse caratteristiche ma appare dopo la finestra dei 100 giorni. Alcuni pazienti possono persino sperimentare una sindrome di sovrapposizione, in cui caratteristiche sia della GVHD acuta che cronica compaiono insieme in qualsiasi momento dopo il trapianto.^[1]

Epidemiologia

La GVHD acuta colpisce un numero sostanziale di riceventi di trapianto in tutto il mondo. L’incidenza di questa condizione varia considerevolmente a seconda di diversi fattori, tra cui il tipo di donatore, la vicinanza della compatibilità tissutale e i trattamenti preventivi utilizzati. Quando i pazienti ricevono cellule staminali da un fratello compatibile HLA, cioè un fratello o una sorella con marcatori tissutali molto simili, la GVHD acuta si sviluppa in circa il 9-50 percento dei casi. Quando il donatore non è correlato o non è così strettamente compatibile, i tassi aumentano ulteriormente.^[5]

Le statistiche complessive suggeriscono che tra il 35 e il 50 percento dei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche svilupperà la GVHD acuta. Questa percentuale si traduce in circa 5.500 pazienti all’anno che sviluppano la condizione. Il rischio esatto per ogni singolo paziente dipende da molteplici variabili che i team sanitari considerano attentamente prima del trapianto.^[4]

La GVHD acuta rimane una causa importante di morte e complicazioni gravi nel breve termine dopo il trapianto. Contribuisce direttamente o indirettamente alla mortalità ai punti di 100 giorni e un anno dopo il trapianto. La condizione comporta alti tassi sia di malattia che di morte, rendendola un importante problema di salute per i riceventi di trapianto. Inoltre, circa il 50 percento dei pazienti che sperimentano la GVHD acuta svilupperà successivamente manifestazioni di GVHD cronica più avanti nel loro percorso di recupero.^[4][3]

Cause

La causa fondamentale della GVHD acuta risiede in un’interazione complessa tra il sistema immunitario del donatore e il corpo del ricevente. Quando un paziente riceve un trapianto allogenico, sta ricevendo cellule staminali ematopoietiche, che sono cellule del sangue immature che alla fine maturano e creano tutti i tipi di cellule del sangue, comprese quelle del sistema immunitario. Queste cellule del donatore portano informazioni genetiche che differiscono dalle cellule proprie del ricevente.^[2]

Normalmente, le cellule del sangue nel sistema immunitario proteggono il corpo combattendo gli invasori come virus e batteri. Riconoscono quali cellule appartengono al corpo identificando un marcatore proteico chiamato antigeni leucocitari umani, o HLA. Questi marcatori funzionano come targhette che dicono alle cellule immunitarie “questa cellula appartiene qui”. Quando le cellule immunitarie del donatore entrano nel corpo del ricevente, possono riconoscere i marcatori HLA del ricevente come sconosciuti o minacciosi, anche quando i medici hanno abbinato attentamente il donatore e il ricevente il più strettamente possibile.^[2]

Lo sviluppo della GVHD acuta segue un processo in tre fasi. La prima fase coinvolge il danno tissutale dal regime di condizionamento, che include la chemioterapia o la radioterapia che i pazienti ricevono prima del trapianto per preparare il loro corpo. Questo danno iniziale attiva le cellule presentanti l’antigene del ricevente attraverso molecole rilasciate da cellule danneggiate e morenti. La seconda fase, chiamata fase afferente, coinvolge l’attivazione e la moltiplicazione delle cellule T del donatore, che sono un tipo di cellula immunitaria. Nella fase effettrice finale, queste cellule immunitarie attivate causano danni ai tessuti del ricevente attraverso vari meccanismi, inclusa l’uccisione diretta delle cellule e il rilascio di molecole infiammatorie chiamate citochine.^[5][11]

Fattori di rischio

Molteplici fattori possono aumentare la probabilità di un paziente di sviluppare GVHD acuta dopo il trapianto. Comprendere questi fattori di rischio aiuta i team medici a pianificare strategie preventive e aiuta i pazienti a sapere cosa aspettarsi. Uno dei fattori di rischio più significativi riguarda il grado di incompatibilità HLA tra donatore e ricevente. Quando il donatore e il ricevente hanno più differenze nei loro marcatori HLA, le cellule immunitarie del donatore hanno maggiori probabilità di riconoscere il corpo del ricevente come estraneo. I trapianti da donatori non compatibili o parzialmente compatibili comportano tassi più elevati di GVHD acuta rispetto a quelli da fratelli ben compatibili.^[5][7]

L’età gioca un ruolo importante nel rischio di GVHD acuta. I pazienti più anziani tendono a sviluppare questa complicazione più frequentemente rispetto ai riceventi più giovani. La relazione tra il sesso del donatore e del ricevente è anche importante. Quando una donatrice fornisce cellule staminali a un ricevente maschio, in particolare se la donatrice è stata precedentemente incinta, il rischio di GVHD acuta aumenta. Questo si verifica perché la gravidanza può sensibilizzare il sistema immunitario del donatore a riconoscere le proteine specifiche maschili come minacce estranee.^[7]

La precedente alloimmunizzazione del donatore, che significa che il sistema immunitario del donatore è stato esposto a tessuti estranei in passato, rappresenta un altro fattore di rischio. Anche la fonte delle cellule staminali influenza il rischio. Anche il tipo di regime di condizionamento è importante. I pazienti che ricevono irradiazione corporea totale come parte della loro preparazione per il trapianto affrontano tassi più elevati di GVHD acuta. La chemioterapia e la radioterapia causano danni ai tessuti che possono innescare i processi infiammatori che portano allo sviluppo della GVHD.^[5][7]

Interessante notare che alcuni fattori possono ridurre il rischio di sviluppare GVHD acuta. L’uso della criopreservazione, o congelamento del midollo del donatore prima del trapianto, appare protettivo. L’uso di sangue del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali tende a risultare in tassi di GVHD più bassi rispetto ad altre fonti. Inoltre, l’uso strategico di immunomodulatori, che sono farmaci che regolano l’attività del sistema immunitario, può ridurre l’incidenza della GVHD acuta.^[5]

Sintomi

La GVHD acuta colpisce più comunemente tre aree principali del corpo: la pelle, il tratto gastrointestinale e il fegato. I sintomi possono variare da lieve disagio a complicazioni gravi e potenzialmente letali. Capire cosa cercare consente ai pazienti e ai caregiver di segnalare tempestivamente le preoccupazioni al team medico, il che è cruciale per un trattamento tempestivo.^[3][4]

Il coinvolgimento della pelle rappresenta la manifestazione più comune della GVHD acuta. Il sintomo più caratteristico è un’eruzione cutanea o aree arrossate sulla pelle che molti pazienti descrivono come simili a una scottatura solare. Queste eruzioni cutanee iniziano tipicamente su aree specifiche: il collo, le spalle, le orecchie e in particolare sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi. Da questi punti di partenza, l’eruzione può diffondersi per coprire altre parti del corpo. La pelle colpita può essere dolorosa, pruriginosa o entrambe. Nei casi più gravi, la pelle può sviluppare vesciche o iniziare a sfaldarsi. Alcuni pazienti riferiscono che la pelle si sente tesa o a disagio.^[2][9]

Quando la GVHD acuta colpisce il tratto gastrointestinale, i pazienti sperimentano una serie diversa di sintomi che possono avere un impatto significativo sulla vita quotidiana. I disturbi più comuni includono nausea, vomito e diarrea. La diarrea associata alla GVHD acuta gastrointestinale può essere piuttosto grave e può contenere sangue nei casi più seri. I pazienti spesso sperimentano dolore addominale crampiforme che va e viene. La perdita di appetito è comune e alcuni pazienti faticano a mantenere un’adeguata nutrizione e idratazione. La gravità può variare da lieve disagio gestibile a casa a sintomi gravi che richiedono il ricovero per fluidi endovenosi e supporto nutrizionale.^[2][9]

Il coinvolgimento del fegato nella GVHD acuta si manifesta in modo diverso rispetto ai sintomi cutanei o gastrointestinali. Il segno più visibile è l’ittero, che è un ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi. Questo si verifica perché il fegato infiammato non può elaborare correttamente la bilirubina, un pigmento giallo prodotto quando i globuli rossi si degradano. Gli esami del sangue mostrano tipicamente livelli elevati di enzimi epatici e bilirubina. Alcuni pazienti notano che la loro urina diventa di colore più scuro. A differenza della GVHD cutanea o gastrointestinale, il coinvolgimento del fegato potrebbe non causare sintomi evidenti inizialmente e i cambiamenti potrebbero essere rilevati solo attraverso esami del sangue di routine.^[2][9][4]

I sintomi della GVHD acuta si sviluppano tipicamente entro i primi tre mesi dopo il trapianto, spesso iniziando due o tre settimane dopo l’infusione delle cellule staminali. Tuttavia, i sintomi possono apparire più tardi, in particolare nei pazienti che hanno ricevuto regimi di condizionamento ad intensità ridotta. I pazienti possono sperimentare il coinvolgimento di un solo organo, due organi o tutti e tre gli organi bersaglio contemporaneamente. L’estensione e la gravità del coinvolgimento degli organi determina il grado della GVHD acuta, che varia dal grado 0 (nessuna GVHD) al grado IV (la forma più grave).^[3][7]

Prevenzione

Poiché la GVHD acuta comporta rischi così significativi, tutti i pazienti sottoposti a trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche ricevono un trattamento preventivo, anche se queste misure non sempre riescono a prevenire la condizione. La pietra angolare della prevenzione coinvolge farmaci immunosoppressori che calmano o sopprimono le cellule immunitarie del donatore per ridurre la probabilità che attacchino i tessuti del ricevente.^[3][10]

L’approccio di prevenzione standard combina la ciclosporina con un breve ciclo di metotrexato. La ciclosporina è un farmaco che sopprime l’attività delle cellule T ed è tipicamente continuata per sei mesi dopo il trapianto. Gli operatori sanitari monitorano attentamente i livelli ematici di ciclosporina per assicurarsi che rimangano nell’intervallo terapeutico, di solito sopra i 200 nanogrammi per millilitro. Il metotrexato viene somministrato in diverse dosi durante i primi giorni e settimane dopo il trapianto. Questa combinazione è diventata lo standard di riferimento perché riduce efficacemente i tassi di GVHD acuta senza eliminare completamente le risposte immunitarie benefiche.^[10]

Molti centri trapianto sostituiscono il tacrolimus alla ciclosporina, in particolare quando il donatore non è correlato al ricevente. Gli studi suggeriscono che il tacrolimus può fornire un migliore controllo della GVHD acuta rispetto alla ciclosporina, anche se non migliora necessariamente i tassi di sopravvivenza complessivi. Alcuni protocolli aggiungono prednisone, un farmaco corticosteroideo, al regime preventivo. Sebbene l’aggiunta di prednisone riduca l’incidenza della GVHD acuta, non cambia la sopravvivenza complessiva e comporta una propria serie di potenziali effetti collaterali.^[10]

Un’altra strategia di prevenzione coinvolge l’uso di globulina antitimocita, o ATG, prima del trapianto di cellule staminali. Questo farmaco riduce significativamente il rischio di sviluppare GVHD acuta grave (gradi III o IV) e diminuisce anche la probabilità che si sviluppi una GVHD cronica estesa successivamente. Tuttavia, l’ATG non altera i tassi di sopravvivenza complessivi, possibilmente perché aumenta il rischio di infezioni sopprimendo la funzione immunitaria più ampiamente.^[10]

Altri farmaci studiati o utilizzati per la prevenzione della GVHD includono micofenolato mofetile, sirolimus, pentostatina, alemtuzumab e ciclofosfamide somministrata dopo il trapianto. Alcuni centri impiegano tecniche di deplezione delle cellule T, dove le cellule T del donatore vengono rimosse dal trapianto prima del trapianto. Sebbene questo approccio riduca i tassi di GVHD, non ha migliorato la sopravvivenza complessiva rispetto ai metodi di prevenzione standard e può aumentare il rischio di altre complicazioni come infezioni o recidiva della malattia.^[10]

Una procedura specializzata chiamata fotoferesi extracorporea rappresenta un approccio preventivo innovativo. In questa procedura, i medici raccolgono i linfociti del paziente (un tipo di globulo bianco) e li mescolano con un farmaco chiamato 8-metossipsoralene. Quando queste cellule vengono esposte alla luce ultravioletta, diventano suscettibili alla morte cellulare programmata. Le cellule trattate vengono quindi restituite al paziente. Alcuni centri utilizzano questa procedura come parte del regime di condizionamento prima del trapianto, con risultati promettenti.^[10]

Fisiopatologia

I processi biologici alla base della GVHD acuta coinvolgono una cascata di eventi che inizia anche prima che le cellule staminali del donatore vengano infuse e continua mentre il sistema immunitario trapiantato si stabilisce nel corpo del ricevente. Comprendere questi meccanismi aiuta a spiegare perché certi trattamenti funzionano e perché la condizione colpisce organi specifici.^[1]

Il primo passo nella fisiopatologia coinvolge il danno tissutale dal regime di condizionamento. La chemioterapia o la radioterapia che i pazienti ricevono prima del trapianto serve l’importante scopo di fare spazio alle cellule del donatore e di sopprimere il sistema immunitario del ricevente in modo che non rifiuti il trapianto. Tuttavia, questo condizionamento danneggia anche i tessuti in tutto il corpo, in particolare le cellule a divisione rapida nella pelle, nel rivestimento intestinale e in altri organi. Le cellule danneggiate e morenti rilasciano molecole chiamate pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP) e pattern molecolari associati al danno (DAMP). Queste molecole agiscono come segnali di pericolo che attivano le cellule immunitarie rimanenti del ricevente.^[5][11]

Nella seconda fase, chiamata fase afferente, i segnali di danno attivano le cellule presentanti l’antigene. Queste cellule specializzate mostrano frammenti delle proteine del ricevente alle cellule T del donatore che arrivano con le cellule staminali trapiantate. Quando le cellule T del donatore incontrano questi antigeni presentati e li riconoscono come estranei, vengono attivate. Una volta attivate, le cellule T del donatore si moltiplicano rapidamente, producendo grandi popolazioni di cellule pronte ad attaccare i tessuti del ricevente. Questo processo di riconoscimento e attivazione rappresenta il nucleo dell’incompatibilità immunologica che guida la GVHD acuta.^[5]

La terza e ultima fase, nota come fase effettrice, è quando si verifica il danno tissutale effettivo. Le cellule T attivate del donatore utilizzano molteplici meccanismi per distruggere le cellule del ricevente. Alcune cellule T uccidono direttamente le cellule bersaglio rilasciando sostanze tossiche o innescando percorsi di morte cellulare programmata. Altre cellule T rilasciano citochine infiammatorie, che sono molecole di segnalazione che reclutano cellule immunitarie aggiuntive e amplificano la risposta infiammatoria. Le citochine chiave coinvolte nella GVHD acuta includono il fattore di necrosi tumorale alfa, l’interleuchina-1 e l’interferone gamma. Queste molecole creano un ambiente altamente infiammatorio che danneggia le cellule epiteliali, che sono le cellule che rivestono le superfici come la pelle e il tratto digestivo.^[5][11]

Il corpo tenta di controbilanciare questa risposta immunitaria aggressiva attraverso meccanismi regolatori. Le cellule T regolatorie e certi tipi di cellule soppressorie cercano di smorzare la cascata infiammatoria, ma nella GVHD acuta, l’equilibrio si sposta verso l’attivazione immunitaria piuttosto che verso la regolazione. L’equilibrio disturbato tra attivazione immunitaria e tolleranza immunitaria, combinato con una capacità di riparazione tissutale compromessa, determina la gravità del danno clinico che i pazienti sperimentano.^[11]

Gli organi bersaglio nella GVHD acuta condividono certe caratteristiche che li rendono vulnerabili a questo attacco immunitario. La pelle, il tratto gastrointestinale e il fegato contengono tutti tessuti epiteliali che sono regolarmente esposti ad antigeni estranei e quindi mantengono una sorveglianza immunitaria attiva. Questi organi subiscono anche un ricambio cellulare costante, rendendoli più suscettibili ai danni quando le cellule immunitarie attaccano. L’intestino, in particolare, ospita trilioni di batteri che possono contribuire all’infiammazione quando la barriera intestinale è compromessa dalla GVHD, potenzialmente peggiorando la condizione attraverso prodotti batterici che entrano nel flusso sanguigno.^[3]

Trattamento

L’obiettivo principale del trattamento della GVHD acuta è calmare la reazione del sistema immunitario proteggendo al contempo gli organi del corpo dai danni. I medici mirano a controllare i sintomi, ridurre l’infiammazione e aiutare i pazienti a recuperare la loro qualità di vita dopo il trapianto. Gli approcci terapeutici dipendono dalla gravità della condizione, dagli organi coinvolti e da quanto bene una persona risponde ai farmaci iniziali.^[1]

I team medici seguono le linee guida di organizzazioni come i National Institutes of Health per diagnosticare e classificare la malattia in base al numero di organi coinvolti e alla gravità del danno. Questo sistema di classificazione aiuta i medici a decidere quali trattamenti utilizzare e quando intensificare la terapia. I pazienti con malattia più grave, classificata come grado III o IV, affrontano sfide sanitarie più serie e richiedono approcci terapeutici più aggressivi.^[1][4]

Trattamento di prima linea con steroidi

Quando la malattia colpisce più organi o diventa più grave (grado II-IV), i pazienti necessitano di un trattamento sistemico in tutto il corpo. La pietra angolare di questo trattamento è il metilprednisolone, un potente steroide somministrato per via endovenosa o assunto per bocca. I pazienti continuano il loro farmaco preventivo originale (ciclosporina o tacrolimus) aggiungendo lo steroide. La dose iniziale tipica è di 2 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno, suddivisa in due dosi, anche se gli studi hanno testato dosi che vanno da 1 a 60 milligrammi per chilogrammo.^[8][10]

Per i pazienti che rispondono bene al metilprednisolone, i sintomi si risolvono tipicamente entro 30-42 giorni. I medici riducono quindi gradualmente la dose di steroide nel tempo, mirando a una dose cumulativa totale di circa 2000 milligrammi per metro quadrato di superficie corporea. Questo approccio di riduzione graduale minimizza gli effetti collaterali mantenendo il controllo della malattia. Circa la metà di tutti i pazienti risponderà solidamente a questo trattamento steroideo iniziale.^[7][10]

Gli steroidi funzionano sopprimendo ampiamente l’attività del sistema immunitario, riducendo l’infiammazione in tutti gli organi colpiti. Tuttavia, comportano effetti collaterali significativi, specialmente quando usati per periodi prolungati. I problemi comuni includono glicemia elevata, aumento del rischio di infezioni, cambiamenti d’umore, disturbi del sonno, debolezza muscolare, aumento di peso e indebolimento delle ossa. I medici monitorano attentamente i pazienti per queste complicanze e regolano le dosi di conseguenza.^[7]

Trattamento di seconda linea quando gli steroidi non funzionano

Sfortunatamente, circa la metà dei pazienti non risponde adeguatamente agli steroidi o la loro malattia peggiora nonostante il trattamento. Questa situazione, chiamata GVHD acuta refrattaria agli steroidi, rappresenta una grande sfida medica. Quando i pazienti mostrano progressione della malattia dopo tre giorni di steroidi, o nessun miglioramento dopo sette giorni, i medici devono aggiungere terapie di seconda linea.^[4][7]

L’inibitore della Janus chinasi 2 (JAK2) ruxolitinib è ora stabilito come trattamento di seconda linea standard. Questo farmaco blocca vie di segnalazione specifiche all’interno delle cellule immunitarie che guidano l’infiammazione. Il ruxolitinib funziona interferendo con proteine chiamate Janus chinasi, che aiutano a trasmettere segnali infiammatori. Bloccando questi segnali, il farmaco può ridurre l’attacco immunitario sui tessuti corporei.^[8]

Gli studi clinici hanno dimostrato che il ruxolitinib può aiutare i pazienti che non hanno risposto agli steroidi, portando le autorità regolatorie ad approvarlo specificamente per questa situazione. Tuttavia, per i pazienti la cui malattia rimane resistente anche al ruxolitinib, le opzioni terapeutiche diventano meno chiare. Questo rappresenta quello che i medici chiamano un “bisogno medico non soddisfatto”—una situazione in cui semplicemente non esistono ancora trattamenti provati ed efficaci.^[8]

Diversi altri farmaci sono stati provati come terapia di seconda linea, anche se nessuno è diventato universalmente accettato come trattamento standard. Questi includono globulina antitimocitaria (ATG), sirolimus, micofenolato mofetile e anticorpi che prendono di mira proteine specifiche del sistema immunitario. Alcuni colpiscono il recettore dell’interleuchina-2 sulle cellule immunitarie, mentre altri usano tossine attaccate ad anticorpi per uccidere tipi cellulari specifici. Poiché nessun singolo approccio si è dimostrato superiore in studi ampi e ben progettati, diversi centri trapianto possono utilizzare diversi trattamenti di seconda linea in base alla loro esperienza.^[10]

Un altro approccio terapeutico prevede la fotoferesi extracorporea, una procedura in cui i medici prelevano sangue dal paziente, separano i globuli bianchi, li trattano con un farmaco fotosensibile chiamato 8-metossipsoralene, li espongono a luce ultravioletta e li restituiscono al paziente. Questo processo fa sì che le cellule vadano incontro a morte programmata (apoptosi), il che può aiutare a calmare il sistema immunitario. Questa tecnica ha mostrato promesse sia come prevenzione che come trattamento per la malattia stabilita.^[10]

Gestione della vita quotidiana e cure di supporto

Oltre ai farmaci, la gestione della GVHD acuta richiede attenzione a molti aspetti pratici della vita quotidiana. Quando la pelle è colpita, mantenere l’eruzione pulita e prevenire l’infezione diventa cruciale. La pelle lesa fornisce un punto di ingresso per batteri e altri germi, quindi una corretta cura delle ferite è essenziale. I pazienti potrebbero aver bisogno di idratanti speciali, detergenti delicati e talvolta creme medicate.^[4]

Per coloro con coinvolgimento gastrointestinale, la nutrizione diventa una sfida importante. Diarrea grave, nausea e crampi possono rendere difficile mangiare e portare a pericolose perdite di liquidi e nutrienti. Alcuni pazienti necessitano di nutrizione endovenosa, chiamata nutrizione parenterale, per mantenere la loro forza mentre l’intestino guarisce. I medici monitorano attentamente l’equilibrio dei fluidi e degli elettroliti, sostituendo ciò che viene perso attraverso la diarrea. Le modifiche dietetiche possono includere cibi a basso contenuto di fibre, evitare il lattosio o formule elementari più facili da assorbire.^[4]

La prevenzione delle infezioni rimane critica durante tutto il trattamento. Poiché i farmaci usati per controllare la GVHD acuta sopprimono ulteriormente il sistema immunitario, i pazienti affrontano un’aumentata vulnerabilità a batteri, virus e funghi. I team trapianto prescrivono antibiotici preventivi, antifungini e antivirali. I pazienti devono praticare un lavaggio meticoloso delle mani, evitare la folla, stare lontani da persone malate e seguire rigorosamente le linee guida sulla sicurezza alimentare.^[7]

Il peso emotivo della GVHD acuta può essere profondo. Dopo aver sopportato un difficile processo di trapianto, sviluppare questa complicanza sembra un altro passo indietro. Molti pazienti sperimentano tristezza, ansia, frustrazione o rabbia. Gli steroidi usati per il trattamento possono anche influenzare l’umore, causando sbalzi d’umore, irritabilità o problemi di sonno. Parlare con assistenti sociali, psicologi o altri che hanno vissuto esperienze simili può aiutare. Molti centri trapianto offrono gruppi di supporto specificamente per pazienti che affrontano la GVHD e i loro caregiver.^[12][14]

Diagnostica

La diagnosi della GVHD acuta inizia con un’esame clinico approfondito. Questo significa che il medico osserverà attentamente i sintomi e farà domande dettagliate su quando sono iniziati, quanto sono gravi e se stanno peggiorando. Poiché la GVHD acuta colpisce tipicamente la pelle, l’apparato digerente e il fegato, il medico presterà particolare attenzione a queste tre aree durante l’esame.^[8]

La diagnosi della GVHD acuta si basa fortemente sul riconoscimento di modelli specifici di sintomi piuttosto che su un singolo test definitivo. Quando il medico esamina la pelle, cercherà l’eruzione cutanea caratteristica che spesso appare in posizioni specifiche. Questa eruzione può iniziare come aree arrossate che si sentono calde o pruriginose, simili a una lieve scottatura solare. Nei casi più gravi, la pelle può iniziare a staccarsi o sviluppare vesciche. Il modello e l’aspetto di questi cambiamenti cutanei aiutano a distinguere la GVHD acuta da altre condizioni che possono causare eruzioni cutanee, come reazioni ai farmaci o infezioni virali.^[9]

Per confermare la diagnosi ed escludere altre possibili cause dei sintomi, il medico potrebbe raccomandare una biopsia. Una biopsia comporta il prelievo di un piccolo campione di tessuto dall’area colpita in modo che possa essere esaminato al microscopio. Per il coinvolgimento cutaneo, questo significa rimuovere un piccolo pezzo di pelle, di solito con una procedura semplice eseguita direttamente in clinica. Se l’apparato digerente è colpito, potrebbe essere necessaria un’endoscopia, dove un tubo sottile e flessibile con una telecamera viene inserito attraverso la bocca o il retto per guardare il rivestimento dello stomaco, dell’intestino o del colon. Durante questa procedura, il medico può prelevare piccoli campioni di tessuto da aree che sembrano anomale.^[4]

La ragione principale per cui i medici eseguono biopsie non è necessariamente per provare che si ha la GVHD acuta, ma piuttosto per assicurarsi che i sintomi non siano causati da qualcos’altro che richiede un trattamento diverso. Per esempio, infezioni virali come l’herpes o il citomegalovirus possono causare sintomi che sembrano molto simili alla GVHD acuta. Anche alcuni farmaci possono scatenare eruzioni cutanee che imitano la malattia. Esaminando i campioni di tessuto, i medici possono vedere cambiamenti specifici nelle cellule che sono caratteristici della GVHD acuta ed escludere queste altre possibilità.^[4]

Gli esami del sangue svolgono un ruolo di supporto importante nella diagnosi. Se il fegato è colpito, gli esami del sangue mostreranno livelli elevati di enzimi epatici e bilirubina, un pigmento giallo che causa l’ittero. Questi marcatori nel sangue aiutano i medici a capire quanto gravemente il fegato è colpito e a monitorare se il trattamento sta funzionando. Tuttavia, gli enzimi epatici elevati da soli non possono confermare la GVHD acuta perché molte altre condizioni possono causare cambiamenti simili. Ecco perché i medici guardano il quadro completo—i sintomi, i risultati dell’esame fisico, i risultati degli esami del sangue e talvolta i risultati della biopsia—prima di fare una diagnosi.^[9]

Una volta diagnosticata la GVHD acuta, i medici utilizzano un sistema di stadiazione e classificazione per descrivere quanto è grave. La stadiazione si riferisce a quanto ciascun singolo organo è colpito—pelle, fegato o apparato digerente. Per esempio, il coinvolgimento cutaneo viene stadiato in base a quanta superficie corporea è coperta dall’eruzione. La classificazione tiene conto di tutti e tre gli organi insieme e varia dal grado 0 (nessuna malattia) al grado IV (la forma più grave). I pazienti con GVHD acuta di grado III o IV affrontano tipicamente sfide sanitarie più serie e richiedono un trattamento più intensivo.^[4]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Se i trattamenti standard per la GVHD acuta non funzionano bene, il medico potrebbe suggerire di iscriversi a uno studio clinico. Gli studi clinici testano nuovi trattamenti o nuove combinazioni di trattamenti esistenti per trovare modi migliori per gestire questa condizione impegnativa. Tuttavia, prima di poter partecipare a uno studio clinico, è necessario soddisfare determinati criteri per garantire che i risultati dello studio siano affidabili e che il trattamento sperimentale sia appropriato per la situazione specifica.^[3]

Il processo di qualificazione per gli studi clinici di solito inizia con la conferma che si ha veramente la GVHD acuta e che non ha risposto adeguatamente al trattamento iniziale. La maggior parte degli studi clinici per la GVHD acuta è progettata per pazienti la cui malattia non è migliorata con i corticosteroidi (come il metilprednisolone), che sono il trattamento standard di prima linea. Questa è spesso chiamata GVHD acuta resistente agli steroidi. Per determinare se la malattia è resistente agli steroidi, i medici tipicamente aspettano per vedere se i sintomi migliorano dopo tre giorni di trattamento con steroidi, o se non c’è miglioramento dopo sette giorni di trattamento.^[7]

Gli studi clinici hanno requisiti specifici su come viene diagnosticata e documentata la GVHD acuta. Questo di solito significa che è necessario avere una conferma bioptica da almeno un organo colpito. La biopsia serve come prova oggettiva che le cellule immunitarie del donatore stanno attaccando i tessuti. Alcuni studi potrebbero anche richiedere che la biopsia sia stata eseguita entro un determinato periodo di tempo prima dell’arruolamento, assicurando che la diagnosi rifletta la condizione attuale piuttosto che qualcosa che è successo mesi prima.^[4]

Prognosi e qualità di vita

Le prospettive per i pazienti con GVHD acuta variano considerevolmente a seconda di diversi fattori, tra cui la gravità della condizione e quanto bene risponde al trattamento. La GVHD acuta è classificata in gradi che vanno da 0 a IV, in base a quanti organi sono colpiti e con quale gravità. I pazienti con GVHD acuta di grado III o IV tendono ad avere un esito peggiore rispetto a quelli con forme più lievi.^[1]

La malattia rimane una delle principali cause di mortalità a breve termine nei primi 100 giorni fino a un anno dopo il trapianto, sia direttamente attraverso il danno agli organi sia indirettamente attraverso complicazioni come le infezioni che si manifestano a causa dei trattamenti immunosoppressivi necessari per controllarla.^[11]

Quando i pazienti ricevono il trattamento di prima linea con metilprednisolone, circa il 50% mostrerà una risposta solida alla terapia.^[1] Tuttavia, questo significa anche che circa la metà dei pazienti non risponde adeguatamente al trattamento iniziale. Per coloro la cui malattia progredisce dopo tre giorni di terapia steroidea, o non mostra miglioramenti dopo sette giorni, la prognosi diventa più incerta mentre si passa ai trattamenti di seconda linea dove non è stato stabilito un approccio standard.^[10]

Circa il 50% dei pazienti che sperimentano la GVHD acuta svilupperà successivamente manifestazioni di GVHD cronica più avanti nel loro percorso di recupero.^[1] Questo significa che anche dopo aver superato la fase acuta, potrebbe essere necessario un monitoraggio e una cura continui. Il tempo mediano per la risoluzione della GVHD acuta per coloro che rispondono al trattamento varia da 30 a 42 giorni.^[10]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con la GVHD acuta cambia fondamentalmente quasi ogni aspetto della vita quotidiana, creando sfide che si estendono ben oltre i sintomi fisici. Molti pazienti descrivono l’esperienza come se la loro vita fosse stata messa in pausa, o come ha detto un sopravvissuto, come essere in una battaglia per cui non si sono mai iscritti.^[13]

Fisicamente, la malattia può essere completamente estenuante. La combinazione della malattia stessa, i farmaci intensi necessari per trattarla e il continuo recupero del corpo dal trapianto crea una profonda fatica che non migliora con il riposo. Semplici attività come vestirsi, preparare il cibo o camminare fino al bagno possono diventare compiti monumentali. Alcuni pazienti si trovano incapaci di rimanere in piedi per periodi prolungati, passando lunghe ore o addirittura giorni svenuti sul water a causa della diarrea incessante.^[13]

I sintomi cutanei creano le loro sfide uniche. Eruzioni cutanee e prurito possono rendere insopportabile indossare certi vestiti. La formazione di vesciche e la desquamazione della pelle possono richiedere cure speciali per le ferite e medicazioni. I pazienti devono evitare l’esposizione alla luce solare, che può peggiorare i sintomi cutanei, limitando le attività all’aperto e richiedendo una pianificazione attenta anche per brevi uscite. La natura visibile del coinvolgimento cutaneo può anche rendere i pazienti imbarazzati riguardo al loro aspetto.^[2]

Mangiare diventa complicato quando il tratto gastrointestinale è colpito. Nausea, vomito, diarrea e crampi addominali rendono difficile e talvolta impossibile consumare cibo. La perdita di appetito significa che i pazienti possono perdere peso significativo. Alcuni richiedono sonde per l’alimentazione o nutrizione endovenosa per mantenere calorie e idratazione adeguate. L’aspetto sociale della condivisione dei pasti con familiari e amici viene perso, rimuovendo una normale fonte di conforto e connessione.^[4]

Gli impatti emotivi e psicologici sono profondi. Vivere con la GVHD acuta può sembrare come cavalcare un ottovolante emotivo con alti e bassi costanti e svolte inaspettate. L’incertezza su se i sintomi miglioreranno o peggioreranno, e per quanto tempo durerà la malattia, crea ansia persistente. La depressione è comune, in parte dovuta alle limitazioni fisiche, in parte agli effetti collaterali dei farmaci e in parte alla pura difficoltà della situazione.^[12]

Molti pazienti descrivono la sensazione di aver perso la loro identità. Dopo essere sopravvissuti alla malattia originale che ha reso necessario il trapianto, poi aver sopportato il trapianto stesso, sviluppare un’altra complicazione grave sembra profondamente ingiusto. L’incapacità di lavorare, perseguire hobby o impegnarsi in attività che una volta definivano chi erano porta a un senso di perdita e disconnessione dal loro io precedente.^[14]

Supporto per la famiglia

Le famiglie dei pazienti con GVHD acuta affrontano il loro insieme di sfide e pesi emotivi. Comprendere come sostenere il proprio caro prendendosi anche cura di sé stessi è cruciale per il benessere di tutti durante questo difficile viaggio.

Servire come difensore con il team medico è inestimabile. Questo potrebbe significare partecipare agli appuntamenti per aiutare a fare domande, prendere appunti o semplicemente fornire supporto morale. Può comportare parlare quando il paziente è troppo stanco o sopraffatto per comunicare chiaramente sintomi o preoccupazioni. Le famiglie spesso notano cambiamenti sottili che i pazienti stessi potrebbero ignorare o non pensare di menzionare.^[17]

L’assistenza pratica con le attività quotidiane diventa essenziale quando i pazienti sono gravemente limitati dai loro sintomi. Questo potrebbe includere aiuto con l’igiene personale, preparazione di cibi speciali più facili da tollerare, gestione dei farmaci, organizzazione del trasporto agli appuntamenti medici o gestione delle faccende domestiche che il paziente non può più gestire. La chiave è bilanciare l’essere utili senza far sentire il paziente impotente o togliere inutilmente la loro indipendenza.

Il supporto emotivo è ugualmente importante. Semplicemente essere presenti, ascoltare senza cercare di sistemare tutto, convalidare i sentimenti del paziente e mantenere la speranza senza ignorare le preoccupazioni reali crea un ambiente in cui i pazienti si sentono sicuri di esprimere come si sentono veramente. Le famiglie dovrebbero ricordare che il loro caro può sperimentare significativi sbalzi d’umore e cambiamenti emotivi dovuti sia alla malattia che ai farmaci, in particolare gli steroidi, che possono causare depressione, confusione, ansia e sentimenti esagerati.^[12]

Anche i membri della famiglia hanno bisogno di supporto per sé stessi. Lo stress di prendersi cura di qualcuno con GVHD acuta è enorme. Il burnout del caregiver è reale e può influenzare la salute fisica e mentale. Le famiglie dovrebbero approfittare dei gruppi di supporto specificamente progettati per caregiver di pazienti con GVHD, cercare consulenza se necessario e trovare tempo per l’autocura anche quando sembra impossibile.^[12] Prendersi cura di sé stessi non è egoistico—è necessario per poter fornire un supporto sostenuto al proprio caro.

Studi clinici in corso

Sono attualmente in corso 9 studi clinici sulla GVHD acuta. Questi studi valutano diverse tipologie di trattamenti, dalle terapie cellulari avanzate ai nuovi farmaci immunomodulatori, con l’obiettivo di migliorare la risposta terapeutica e la qualità di vita dei pazienti.

Un’area promettente coinvolge l’uso di cellule specializzate chiamate cellule staminali mesenchimali coltivate in colture di laboratorio. Queste cellule non provengono dal donatore originale ma sono coltivate da midollo osseo o altri tessuti. Quando somministrate a pazienti con GVHD, le cellule staminali mesenchimali sembrano avere proprietà antinfiammatorie che possono aiutare a calmare la reazione immunitaria. I primi studi hanno mostrato che alcuni pazienti rispondono bene a questa terapia cellulare, anche se i ricercatori stanno ancora lavorando per capire esattamente come funzionano queste cellule e quali pazienti ne traggono maggiore beneficio.^[10]

Gli scienziati stanno anche esplorando farmaci che prendono di mira vie molecolari molto specifiche coinvolte nel processo della malattia. Poiché la GVHD acuta si sviluppa attraverso una serie complessa di passaggi—iniziando con il danno tissutale dalla chemioterapia, seguito dall’attivazione delle cellule che presentano l’antigene, poi l’attivazione delle cellule T del donatore e infine l’attacco ai tessuti corporei—i ricercatori possono prendere di mira uno qualsiasi di questi passaggi. Nuovi farmaci in fase di sviluppo mirano a interrompere queste vie in vari punti.^[11]

Alcuni trattamenti sperimentali si concentrano sul potenziamento dei meccanismi regolatori naturali del corpo. Normalmente, il sistema immunitario ha controlli integrati per prevenire reazioni eccessive. Cellule speciali chiamate cellule T regolatorie e cellule soppressorie derivate da mieloidi aiutano a tenere sotto controllo le risposte immunitarie. I ricercatori stanno testando modi per potenziare questi freni naturali sul sistema immunitario, potenzialmente attraverso farmaci o coltivando cellule regolatorie in laboratorio e restituendole ai pazienti.^[11]

Gli studi clinici per i trattamenti della GVHD acuta sono condotti presso i principali centri trapianto in tutto il mondo, incluse sedi negli Stati Uniti, in Europa e in Asia. I pazienti interessati a partecipare tipicamente devono avere una malattia che non ha risposto ai trattamenti standard. L’idoneità dipende da fattori come la gravità della malattia, quali organi sono coinvolti, i trattamenti precedenti ricevuti e lo stato di salute generale. I medici specialisti in trapianti possono fornire informazioni sugli studi disponibili e se un particolare paziente potrebbe qualificarsi.^[3]