I tumori stromali gastrointestinali sono crescite tumorali rare che si sviluppano nelle pareti del sistema digestivo, apparendo più frequentemente nello stomaco o nell’intestino tenue, e sebbene possano crescere silenziosamente per anni, la diagnosi precoce e il trattamento appropriato possono migliorare significativamente gli esiti per le persone colpite.

Epidemiologia

I tumori stromali gastrointestinali, comunemente noti come GIST, sono il tipo più comune di crescita tumorale che si sviluppa dai tessuti di supporto del tratto digestivo, eppure rimangono piuttosto rari nel complesso. Negli Stati Uniti, vengono diagnosticati tra 4.000 e 6.000 nuovi casi ogni anno. Questo si traduce in un’incidenza annuale adattata per età di circa 6,78 casi per milione di persone.^[1][2][10]

Il numero reale di persone colpite da GIST potrebbe essere più alto di quanto riportato perché i tumori molto piccoli, in particolare quelli di dimensioni inferiori a un centimetro, spesso non causano alcun sintomo e potrebbero non essere mai rilevati durante la vita di una persona. Molti di questi tumori minuscoli rimangono dormienti e non crescono mai abbastanza da causare problemi. Poiché sono così piccoli e non compaiono nei registri tumori, la vera incidenza dei GIST è difficile da determinare e alcune stime suggeriscono che potrebbe essere fino a 22 casi per milione di persone all’anno.^[5][11]

I GIST possono colpire persone di qualsiasi età, ma vengono diagnosticati più comunemente negli adulti più anziani. L’età mediana alla diagnosi varia da 60 a 69 anni, il che significa che metà di tutti i pazienti viene diagnosticata prima di questa età e metà dopo. Sebbene gli adulti di qualsiasi età possano sviluppare GIST, questi sono più predominanti in coloro che hanno più di 50 anni. La condizione è estremamente rara nei bambini e nei giovani adulti, rappresentando meno dell’1% di tutti i casi, e quando si verifica in questa fascia d’età, è quasi sempre associata a una predisposizione genetica sottostante.^[1][8][11]

A livello globale, i GIST colpiscono uomini e donne con una frequenza approssimativamente uguale, anche se alcuni studi hanno notato tassi leggermente più alti nei maschi. Esistono variazioni geografiche, con la prevalenza più alta osservata in Cina (in particolare Shanghai), Taiwan, Corea e Norvegia. Negli Stati Uniti, ci sono notevoli differenze nei tassi di incidenza tra i gruppi razziali ed etnici. Gli americani di colore hanno un tasso più alto di 13,7 casi per milione, seguiti dagli americani asiatici o delle isole del Pacifico con 11 per milione, mentre gli americani bianchi hanno un tasso più basso di 6,5 casi per milione.^[10][11]

Cause

La causa della maggior parte dei tumori stromali gastrointestinali non è completamente compresa, ma gli scienziati hanno fatto progressi significativi nell’identificare i cambiamenti genetici che portano al loro sviluppo. Si ritiene che i GIST abbiano origine in cellule nervose specializzate chiamate cellule interstiziali di Cajal, che si trovano nelle pareti degli organi digestivi. Queste cellule agiscono come pacemaker per il sistema digestivo, inviando segnali ai muscoli nella parete del tratto digestivo che aiutano a muovere il cibo e i liquidi attraverso il corpo.^[1][7]

Un GIST inizia quando queste cellule nervose nel sistema digestivo sviluppano cambiamenti nel loro DNA, il materiale genetico che contiene le istruzioni su come le cellule dovrebbero funzionare. Questi cambiamenti del DNA, chiamati mutazioni, fanno sì che le cellule crescano e si moltiplichino in modo incontrollato. Invece di morire quando dovrebbero, come fanno le cellule normali, queste cellule anormali continuano ad accumularsi e formano un tumore.^[1]

Circa l’80% dei casi di GIST è associato a una mutazione in un gene chiamato KIT. Questo gene fornisce le istruzioni per produrre una proteina recettoriale che si trova sulla superficie di determinate cellule. Quando il gene KIT è mutato, la proteina recettoriale che produce non ha più bisogno del suo normale trigger per attivarsi. Invece, la proteina rimane costantemente attiva, inviando segnali continui che dicono alle cellule di crescere e dividersi. Questo porta a una crescita cellulare incontrollata e alla formazione di tumori.^[8][10]

Un altro 10% dei casi di GIST coinvolge mutazioni in un gene chiamato PDGFRA, che funziona in modo simile al KIT. Come le mutazioni KIT, le mutazioni PDGFRA causano l’attivazione costante delle proteine recettoriali, portando a una crescita cellulare eccessiva. Meno comunemente, le mutazioni in altri geni, tra cui SDHA, SDHB, SDHC o SDHD, sono coinvolte nello sviluppo dei GIST. Un piccolo numero di persone con GIST ha mutazioni in altri geni che i ricercatori stanno ancora cercando di identificare.^[8][10]

Nella maggior parte dei casi, i GIST si verificano sporadicamente, il che significa che le mutazioni genetiche avvengono casualmente durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditate dai genitori. Non ci sono cause note legate allo stile di vita o ambientali dei GIST, come la dieta, il fumo o l’esposizione a determinate sostanze chimiche. Questo rende i GIST diversi da molti altri tipi di cancro dove i fattori legati allo stile di vita giocano un ruolo significativo.^[10][22]

Fattori di rischio

Sebbene la maggior parte dei tumori stromali gastrointestinali si verifichi casualmente senza alcuna causa identificabile, alcuni fattori possono aumentare il rischio di una persona di sviluppare questa condizione. Comprendere questi fattori di rischio può aiutare i medici a identificare le persone che potrebbero aver bisogno di un monitoraggio più attento, anche se è importante notare che avere un fattore di rischio non significa che una persona svilupperà sicuramente un GIST, e molte persone che sviluppano GIST non hanno alcun fattore di rischio noto.^[1][10]

L’età è uno dei fattori di rischio più significativi per i GIST. La condizione viene diagnosticata più comunemente nelle persone di età superiore ai 50 anni, con la maggior parte dei casi che si verifica tra i 60 e i 70 anni di età. Sebbene i GIST possano tecnicamente svilupparsi a qualsiasi età, sono molto rari nei bambini e nei giovani adulti. Quando questi gruppi di età più giovani sviluppano GIST, di solito è coinvolta una condizione genetica sottostante.^[1][8]

Alcune sindromi genetiche rare aumentano significativamente il rischio di sviluppare GIST. Una di queste è la sindrome GIST familiare, una condizione ereditaria che si tramanda nelle famiglie. Le persone con questa sindrome portano un gene KIT anormale o, meno comunemente, un gene PDGFRA anormale che hanno ereditato da un genitore. Questi individui spesso sviluppano GIST a un’età più giovane rispetto alla popolazione generale e possono avere più tumori piuttosto che uno solo. Tuttavia, questa sindrome è estremamente rara.^[2][8][22]

La neurofibromatosi di tipo 1, nota anche come malattia di von Recklinghausen, è un’altra condizione genetica che aumenta il rischio di GIST. Questo disturbo è causato da un difetto nel gene NF1 e può essere ereditato da un genitore o verificarsi come una nuova mutazione. Le persone con neurofibromatosi di tipo 1 hanno un rischio aumentato di sviluppare non solo GIST ma anche altri tipi di tumori, in particolare tumori delle guaine nervose chiamati neurofibromi. Alcuni individui con questa condizione possono sviluppare GIST multipli, spesso nell’intestino tenue.^[7][9][22]

La sindrome di Carney-Stratakis è una rara condizione genetica causata da mutazioni in uno dei geni SDH. Le persone con questa sindrome sviluppano tipicamente GIST in giovane età, spesso durante l’adolescenza o intorno ai vent’anni. I tumori si verificano principalmente nello stomaco e gli individui colpiti hanno spesso più di un tumore. Sono anche inclini a sviluppare tumori nervosi chiamati paragangliomi. Quando i GIST si verificano insieme ai paragangliomi, la condizione viene specificamente chiamata sindrome di Carney-Stratakis.^[7][8][22]

Un’altra condizione correlata è la triade di Carney, che comporta la combinazione di GIST, paragangliomi e tumori polmonari non cancerosi chiamati condromi polmonari. Questa condizione è anche associata alla deficienza di SDH e tende a colpire individui più giovani. I GIST associati alla deficienza di SDH rappresentano circa il 5-7% di tutti i casi di GIST e hanno caratteristiche diverse rispetto a quelli causati da mutazioni KIT o PDGFRA.^[8][10]

Sintomi

Molte persone con tumori stromali gastrointestinali piccoli non manifestano alcun sintomo, specialmente quando i tumori sono minuscoli e crescono molto lentamente. Infatti, i GIST piccoli vengono spesso scoperti per caso durante esami di imaging, procedure endoscopiche o interventi chirurgici eseguiti per ragioni completamente diverse. Questi ritrovamenti accidentali sono piuttosto comuni perché i tumori piccoli possono rimanere dormienti per lunghi periodi senza causare problemi evidenti.^[1][2][10]

Man mano che i GIST crescono, è più probabile che causino sintomi. I sintomi specifici che una persona manifesta possono variare a seconda di dove si trova il tumore nel tratto digestivo, quanto è cresciuto e quanto velocemente si sta espandendo. Poiché i tumori GIST hanno un ricco apporto di sangue e possono diventare fragili man mano che crescono, il sanguinamento è una delle complicazioni più comuni che porta a sintomi.^[2][11][22]

Il sanguinamento da un GIST nel tratto digestivo può manifestarsi in diversi modi. Alcune persone possono vomitare sangue, che può apparire rosso vivo o può assomigliare a fondi di caffè se il sangue è stato parzialmente digerito nello stomaco. Altri possono notare che i loro movimenti intestinali sono diventati neri e catramosi, un segno di sanguinamento dallo stomaco o dall’intestino tenue. In casi di sanguinamento rapido nell’intestino crasso, le feci possono essere visibilmente rosse di sangue. Il sanguinamento cronico e più lento potrebbe non essere immediatamente evidente ma può portare all’anemia, una condizione in cui il corpo non ha abbastanza globuli rossi sani. Le persone con anemia spesso si sentono estremamente stanche e deboli.^[2][10][22]

Il dolore addominale è un altro sintomo comune dei GIST. Il dolore può variare da un lieve disagio a crampi intensi e può verificarsi ovunque nell’area addominale. Man mano che i tumori crescono, possono creare un nodulo o un gonfiore evidente nell’addome che a volte può essere percepito attraverso la pelle. Alcune persone sperimentano una sensazione di pienezza o gonfiore allo stomaco, anche dopo aver mangiato solo una piccola quantità di cibo. Questa sazietà precoce può portare a una perdita di peso involontaria nel tempo.^[1][2][10]

Nausea e vomito sono lamentele frequenti tra le persone con GIST, in particolare quando i tumori si trovano nello stomaco o influenzano il movimento del cibo attraverso il sistema digestivo. Anche la perdita di appetito è comune e può contribuire alla perdita di peso. Per i tumori situati nell’esofago, la difficoltà a deglutire può essere il sintomo principale. Alcune persone possono sperimentare cambiamenti nelle loro abitudini intestinali, tra cui diarrea o stitichezza.^[1][10]

In rari casi, un GIST può rompersi improvvisamente, il che è un’emergenza medica che richiede attenzione immediata. Questa rottura acuta può causare un forte dolore addominale e sanguinamento interno. I GIST possono anche crescere abbastanza da causare un’ostruzione nel tratto digestivo, impedendo al cibo di muoversi normalmente attraverso il sistema. Entrambe queste situazioni richiedono cure mediche urgenti.^[11][22]

La stanchezza è un sintomo che molte persone con GIST sperimentano, sia a causa dell’anemia causata dal sanguinamento cronico, dal tumore stesso o dalla risposta del corpo all’avere un cancro. Questa stanchezza può avere un impatto significativo sulle attività quotidiane e sulla qualità della vita. Vale la pena notare che tutti questi sintomi possono essere causati da molte altre condizioni oltre ai GIST, motivo per cui una valutazione medica adeguata è essenziale se uno qualsiasi di questi sintomi persiste.^[1][2]

Prevenzione

Sfortunatamente, al momento non esiste un modo noto per prevenire i tumori stromali gastrointestinali. A differenza di molti altri tipi di cancro dove le modifiche dello stile di vita possono ridurre il rischio, i GIST sembrano svilupparsi da mutazioni genetiche casuali che si verificano durante la vita di una persona. Poiché non ci sono cause identificate legate allo stile di vita o ambientali dei GIST, come il fumo, la dieta, il consumo di alcol o l’esposizione a sostanze chimiche specifiche, non ci sono strategie di prevenzione specifiche che si sono dimostrate efficaci.^[22][25]

Gli unici fattori di rischio noti per i GIST sono l’età avanzata e le sindromi genetiche ereditarie specifiche, nessuno dei quali può essere modificato o prevenuto. Questo rende il GIST fondamentalmente diverso dai tumori come il cancro ai polmoni, dove evitare il tabacco può ridurre drasticamente il rischio, o il cancro della pelle, dove la protezione solare offre benefici significativi. Per le persone con condizioni genetiche ereditarie che aumentano il rischio di GIST, come la sindrome GIST familiare o la neurofibromatosi di tipo 1, attualmente non esiste un modo per prevenire lo sviluppo dei tumori, anche se il monitoraggio regolare può aiutare a rilevarli precocemente.^[22]

Sebbene la prevenzione non sia possibile, la diagnosi precoce può migliorare gli esiti. Poiché i GIST piccoli spesso non causano sintomi e possono crescere lentamente, alcuni vengono trovati accidentalmente durante l’imaging medico o le procedure eseguite per altri motivi. Per gli individui con sindromi genetiche note che aumentano il rischio di GIST, i medici possono raccomandare una sorveglianza regolare con test di imaging per individuare i tumori quando sono ancora piccoli e potenzialmente più trattabili. Tuttavia, per la popolazione generale senza fattori di rischio noti, non ci sono programmi di screening raccomandati specificamente per i GIST.^[7][22]

Detto questo, mantenere abitudini di salute generali buone è sempre vantaggioso, anche se non prevengono specificamente i GIST. Mangiare una dieta equilibrata, fare esercizio fisico regolarmente, mantenere un peso sano, evitare il tabacco e limitare il consumo di alcol può aiutare a ridurre il rischio di molti altri tipi di cancro e malattie croniche. Queste abitudini aiutano anche a garantire che se qualcuno sviluppa un GIST o un’altra condizione di salute, sia nelle migliori condizioni fisiche possibili per tollerare il trattamento.^[22]

Per le persone che sono state trattate con successo per un GIST, prevenire la recidiva spesso comporta seguire le raccomandazioni del medico per il monitoraggio continuo e, in alcuni casi, continuare la terapia farmacologica. Ad alcuni pazienti può essere prescritta una terapia adiuvante dopo l’intervento chirurgico, tipicamente con un farmaco chiamato imatinib (Gleevec), che può aiutare a ridurre il rischio che il tumore ritorni. La decisione di utilizzare la terapia adiuvante dipende da diversi fattori, tra cui le dimensioni del tumore originale, la sua posizione e la velocità con cui le cellule tumorali si stavano dividendo.^[2][12]

Fisiopatologia

Comprendere cosa succede nel corpo quando si sviluppa un tumore stromale gastrointestinale richiede di esaminare sia la funzione normale del tratto digestivo sia come questo processo va storto nel GIST. Il sistema digestivo si basa su contrazioni muscolari coordinate per spostare cibo e liquidi attraverso l’esofago, lo stomaco, l’intestino e altri organi. Questo movimento coordinato, chiamato peristalsi, è controllato in parte da cellule specializzate note come cellule interstiziali di Cajal, che agiscono come pacemaker elettrici per il tratto digestivo.^[1][4][7]

Le cellule interstiziali di Cajal si trovano all’interno della parete muscolare degli organi in tutto il tratto gastrointestinale. Inviano segnali elettrici alle cellule muscolari lisce nella parete del tratto digestivo, dicendo loro quando contrarsi e rilassarsi. Questo crea le onde ritmiche di contrazione muscolare che spingono il cibo lungo il sistema digestivo. In condizioni sane, queste cellule regolano attentamente la propria crescita e funzione attraverso normali vie di segnalazione cellulare.^[4][7]

Si ritiene che i GIST si sviluppino quando le cellule interstiziali di Cajal, o cellule che normalmente si svilupperebbero in queste cellule specializzate, subiscono mutazioni genetiche. Le mutazioni più comuni colpiscono geni chiamati KIT e PDGFRA. Questi geni forniscono istruzioni per produrre proteine recettoriali che si trovano sulla superficie delle cellule. In circostanze normali, questi recettori vengono attivati solo quando proteine specifiche, chiamate ligandi, si legano a loro, come una chiave che si inserisce in una serratura. Una volta attivati, i recettori innescano una cascata di segnali all’interno della cellula che regolano processi importanti come la crescita, la divisione e la sopravvivenza cellulare.^[8][10]

Quando si verificano mutazioni nei geni KIT o PDGFRA, le proteine recettoriali che producono non hanno più bisogno di ligandi per essere attivate. Invece, questi recettori mutati sono costantemente accesi, uno stato chiamato attivazione costitutiva. Questo significa che i recettori inviano continuamente segnali che dicono alla cellula di crescere e dividersi, anche quando non dovrebbe. La cellula perde i suoi normali controlli sulla crescita e inizia a moltiplicarsi in modo incontrollato. Nel tempo, queste cellule anormali si accumulano e formano un tumore.^[8][10]

La posizione e il pattern di crescita dei GIST influenzano il modo in cui impattano il sistema digestivo. La maggior parte dei GIST, circa il 60-70%, si sviluppa nello stomaco, mentre il 20-25% si verifica nell’intestino tenue. Percentuali minori si trovano nel colon, nel retto e nell’esofago. I GIST tipicamente originano all’interno della parete muscolare del tratto digestivo e possono crescere in direzioni diverse. Alcuni formano masse solide che crescono verso l’interno nell’apertura del tratto digestivo, mentre altri crescono verso l’esterno nella cavità addominale. I tumori grandi tendono a formare masse esterne attaccate all’aspetto esterno della parete intestinale.^[5][11]

Man mano che i GIST crescono, sviluppano il proprio apporto di sangue per nutrire le cellule tumorali che si dividono rapidamente. Questo ricco apporto di sangue rende i tumori vascolari, il che significa che contengono molti vasi sanguigni. Tuttavia, questi vasi sanguigni sono spesso fragili e anormali, motivo per cui il sanguinamento è una complicazione così comune dei GIST. Il tessuto tumorale stesso può anche diventare friabile, o facilmente danneggiato, man mano che cresce. Quando i vasi sanguigni nel tumore si rompono, il sangue può fuoriuscire nel tratto gastrointestinale o nella cavità addominale.^[11][22]

Le dimensioni di un GIST sono uno dei fattori più importanti nel determinare il suo comportamento e l’impatto sul corpo. I GIST piccoli, in particolare quelli di dimensioni inferiori a 2 centimetri, spesso crescono molto lentamente e potrebbero non causare mai problemi. Tuttavia, man mano che i tumori crescono, è più probabile che diventino sintomatici. I tumori grandi possono fisicamente ostruire il passaggio del cibo attraverso il tratto digestivo, premere sugli organi circostanti o rompersi e sanguinare. La velocità con cui le cellule tumorali si dividono, misurata dal tasso mitotico, è un altro fattore cruciale. I tumori con tassi mitotici elevati, il che significa che molte cellule si stanno dividendo attivamente, tendono a essere più aggressivi e più propensi a diffondersi ad altre parti del corpo.^[11][12]

In alcuni casi, i GIST possono diffondersi oltre la loro posizione originale ad altre parti del corpo, un processo chiamato metastasi. Il sito più comune per la metastasi del GIST è il fegato, anche se i tumori possono anche diffondersi al rivestimento della cavità addominale (peritoneo) e, meno comunemente, ai polmoni. A differenza di molti altri tumori, i GIST raramente si diffondono ai linfonodi. Quando i GIST metastatizzano, mantengono le stesse caratteristiche del tumore originale, comprese le stesse mutazioni genetiche.^[11]

Diverse mutazioni genetiche nei GIST possono portare a comportamenti e risposte al trattamento diversi. Ad esempio, i GIST con mutazioni nell’esone 11 del gene KIT tendono a essere più sensibili a determinati farmaci, mentre quelli con mutazioni dell’esone 9 sono meno responsivi. I GIST causati da alcune mutazioni PDGFRA, in particolare la mutazione D842V, sono spesso resistenti ai trattamenti standard. Comprendere i cambiamenti molecolari specifici in un particolare tumore aiuta i medici a prevedere quanto aggressivo sarà e quali trattamenti hanno più probabilità di essere efficaci.^[8][19]