La sindrome di Wolfram è una condizione genetica rara che richiede cure mediche specialistiche per tutta la vita. Poiché i sintomi compaiono gradualmente e colpiscono molte parti del corpo, il trattamento si concentra sulla gestione di ogni complicazione man mano che si sviluppa, preservando la qualità della vita e rallentando la progressione della malattia laddove possibile. Sebbene attualmente non esista una cura, i ricercatori di tutto il mondo stanno testando attivamente terapie innovative negli studi clinici che offrono speranza per il futuro.

Comprendere gli Obiettivi del Trattamento nella Sindrome di Wolfram

Quando gli operatori sanitari lavorano con pazienti affetti dalla sindrome di Wolfram, l’obiettivo principale non è semplicemente affrontare un singolo sintomo isolato. Il trattamento cerca invece di supportare quanti più sistemi corporei possibile, riducendo al contempo il peso delle sfide quotidiane che queste persone affrontano. Ciò significa aiutare a controllare i livelli di zucchero nel sangue, proteggere la vista e l’udito residui, gestire i problemi urinari e neurologici e sostenere il benessere mentale ed emotivo.^[1][4]

Poiché la sindrome di Wolfram inizia tipicamente nell’infanzia con il diabete mellito—una condizione in cui il corpo non riesce a regolare correttamente lo zucchero nel sangue—il trattamento precoce ruota solitamente attorno alla terapia insulinica. Tuttavia, con il passare del tempo, emergono altri sintomi secondo uno schema abbastanza prevedibile. Segue spesso la perdita della vista dovuta all’atrofia ottica, che è la degenerazione del nervo che trasporta i segnali dall’occhio al cervello. Poi possono svilupparsi la perdita dell’udito e una condizione chiamata diabete insipido, in cui il corpo perde troppa acqua attraverso un’eccessiva minzione.^[1][2]

Ogni sintomo richiede il proprio piano di cura specifico. L’approccio terapeutico deve adattarsi man mano che la malattia progredisce, e i team sanitari spesso includono specialisti di molteplici discipline come endocrinologia, oftalmologia, audiologia, neurologia e urologia. Questo approccio multidisciplinare è essenziale perché la sindrome di Wolfram non è solo un problema—è un insieme di sfide interconnesse che si manifestano nel corso degli anni.^[4][6]

Opzioni di Trattamento Standard per la Gestione dei Sintomi

Controllo del Diabete Mellito

Il sintomo iniziale più comune nella sindrome di Wolfram è il diabete mellito, che appare solitamente intorno ai sei anni di età. A differenza del diabete di tipo 1, causato dall’attacco del sistema immunitario alle cellule che producono insulina nel pancreas, il diabete correlato alla sindrome di Wolfram non ha natura autoimmune. Tuttavia, viene trattato in modo simile al diabete di tipo 1. I pazienti necessitano di terapia insulinica perché il loro pancreas non produce abbastanza di questo ormone per mantenere stabili i livelli di zucchero nel sangue.^[1][3]

L’insulina può essere somministrata attraverso iniezioni multiple giornaliere o tramite un microinfusore di insulina, un piccolo dispositivo che eroga insulina continuamente durante il giorno. I pazienti e i caregiver devono monitorare regolarmente i livelli di glucosio nel sangue utilizzando test da puntura del dito o dispositivi di monitoraggio continuo del glucosio. Mantenere lo zucchero nel sangue il più vicino possibile ai valori normali è importante perché livelli elevati di glucosio possono aggiungere stress a cellule già vulnerabili nel corpo, potenzialmente peggiorando altri sintomi nel tempo.^[7][3]

Le persone con sindrome di Wolfram spesso necessitano di meno insulina rispetto a quelle con diabete di tipo 1 classico, e possono sperimentare episodi più frequenti di ipoglicemia, nota come ipoglicemia, ovvero bassi livelli di zucchero nel sangue. Ciò richiede un’attenta regolazione delle dosi di insulina e una comunicazione stretta con un endocrinologo. Alcuni pazienti possono beneficiare di farmaci utilizzati per il diabete di tipo 2, come agenti che aiutano il corpo a utilizzare l’insulina in modo più efficace, sebbene ciò venga deciso caso per caso.^[3]

Gestione del Diabete Insipido

Circa il 70 percento delle persone con sindrome di Wolfram tipo 1 sviluppa eventualmente il diabete insipido, tipicamente intorno ai 14 anni. Nonostante il nome simile, questa condizione non ha nulla a che fare con lo zucchero nel sangue. Coinvolge invece la ghiandola pituitaria, una piccola struttura alla base del cervello che normalmente rilascia un ormone chiamato vasopressina. Questo ormone indica ai reni quanta acqua trattenere nel corpo. Quando la produzione di vasopressina è compromessa, i reni rilasciano troppa acqua, causando minzione eccessiva e sete intensa.^[1][2]

Il trattamento del diabete insipido prevede la sostituzione dell’ormone mancante con una versione sintetica chiamata desmopressina. Questo farmaco può essere assunto come spray nasale, compressa o iniezione. Riduce la produzione di urina e aiuta il corpo a mantenere un adeguato equilibrio dei fluidi. Senza trattamento, il diabete insipido può portare a disidratazione, squilibri elettrolitici e continua interruzione della vita quotidiana a causa della necessità di urinare frequentemente, anche di notte.^[7][16]

Affrontare la Perdita della Vista

L’atrofia ottica, o degenerazione del nervo ottico, è una caratteristica distintiva della sindrome di Wolfram e si sviluppa tipicamente intorno agli 11 anni di età. I primi segni sono spesso la perdita della visione dei colori e la riduzione della visione periferica. Nel tempo, si deteriora anche la visione centrale, e molti pazienti diventano legalmente ciechi entro circa otto anni dall’insorgenza dei sintomi visivi.^[2][3]

Sfortunatamente, attualmente non esiste un trattamento che possa fermare o invertire l’atrofia ottica nella sindrome di Wolfram. Tuttavia, esami oculistici regolari da parte di un oftalmologo sono fondamentali per monitorare la progressione e fornire cure di supporto. Ausili visivi come dispositivi di ingrandimento, lettori di schermo e training per la mobilità possono aiutare le persone ad adattarsi alla perdita della vista e mantenere l’indipendenza il più a lungo possibile. Alcuni pazienti possono beneficiare di servizi di riabilitazione per ipovedenti che insegnano strategie per le attività quotidiane.^[16][7]

Gestione della Perdita dell’Udito

Circa il 65 percento delle persone con sindrome di Wolfram sperimenta una perdita uditiva neurosensoriale, che deriva dal danneggiamento delle strutture dell’orecchio interno. Questo tipo di perdita uditiva può iniziare alla nascita o svilupparsi gradualmente durante l’adolescenza, e tende a peggiorare nel tempo. Inizialmente, può colpire solo i suoni ad alta frequenza o rendere difficile sentire in ambienti rumorosi.^[2][3]

Il trattamento prevede l’uso di apparecchi acustici o, nei casi più gravi, impianti cocleari—dispositivi che bypassano le parti danneggiate dell’orecchio e stimolano direttamente il nervo uditivo. Valutazioni audiologiche regolari sono essenziali per regolare questi dispositivi man mano che l’udito continua a diminuire. Anche la logopedia può essere utile, specialmente per i bambini, per supportare lo sviluppo del linguaggio e le abilità comunicative.^[7][16]

Affrontare i Problemi Urinari e Vescicali

Tra il 60 e il 90 percento delle persone con sindrome di Wolfram sviluppa problemi del tratto urinario. Questi possono includere una vescica che diventa eccessivamente grande e incapace di svuotarsi correttamente, ostruzione dei tubi che trasportano l’urina dai reni alla vescica, difficoltà nel controllo della minzione e frequenti infezioni del tratto urinario.^[2][3]

Il trattamento può comprendere farmaci che aiutano la vescica a contrarsi o rilassarsi secondo necessità. In alcuni casi, i pazienti devono utilizzare il cateterismo, che comporta l’inserimento di un tubo sottile nella vescica per drenare l’urina. Ciò può essere fatto in modo intermittente durante il giorno o continuamente tramite un catetere permanente. La fisioterapia focalizzata sui muscoli del pavimento pelvico e il lavoro con un urologo possono aiutare a gestire questi sintomi e ridurre il rischio di complicazioni come danni renali.^[16][10]

Supporto Neurologico e Psichiatrico

Circa il 60 percento delle persone con sindrome di Wolfram sviluppa sintomi neurologici o psichiatrici, spesso iniziando nella prima età adulta. Questi possono includere problemi di equilibrio e coordinazione, spasmi muscolari, convulsioni, ridotta sensibilità nelle gambe e nei piedi, e difficoltà con la memoria e il pensiero. Possono verificarsi anche problemi psichiatrici come depressione, ansia, comportamento impulsivo e, in alcuni casi, psicosi.^[2][3]

Il trattamento è personalizzato sui sintomi specifici. Possono essere prescritti farmaci come antidepressivi, stabilizzatori dell’umore o farmaci antiepilettici. La fisioterapia e la terapia occupazionale possono aiutare con equilibrio, coordinazione e abilità della vita quotidiana. Il counseling e il supporto psicologico sono vitali, poiché il peso emotivo di una malattia progressiva e limitante la vita è immenso sia per i pazienti che per le famiglie. Alcune persone beneficiano della terapia cognitivo-comportamentale o di altre forme di intervento sulla salute mentale.^[16][10]

Altri Trattamenti di Supporto

I pazienti con sindrome di Wolfram possono sperimentare una serie di complicazioni aggiuntive, tra cui problemi gastrointestinali, difficoltà nella regolazione della temperatura corporea, affaticamento cronico e difficoltà respiratorie. Nelle fasi avanzate, alcune persone sviluppano apnea centrale del sonno o problemi di deglutizione, che possono aumentare il rischio di soffocamento o insufficienza respiratoria. Questi sintomi richiedono un monitoraggio attento e talvolta interventi come dispositivi di supporto respiratorio, sonde per alimentazione o farmaci per gestire problemi specifici.^[3][10]

Anche il supporto nutrizionale è importante. Un dietista può aiutare a personalizzare i piani alimentari per gestire il diabete garantendo al contempo un adeguato apporto di calorie e nutrienti, specialmente se mangiare diventa difficile a causa di problemi neurologici. Appuntamenti di follow-up regolari con un team multidisciplinare sono essenziali per individuare precocemente nuovi sintomi e adattare il piano di cura secondo necessità.^[6]

Terapie Promettenti in Studio negli Studi Clinici

Sebbene i trattamenti standard possano aiutare a gestire i sintomi della sindrome di Wolfram, non affrontano la causa sottostante della malattia né rallentano la sua progressione. I ricercatori stanno lavorando urgentemente per sviluppare terapie che mirino ai problemi biologici alla radice della sindrome di Wolfram. Poiché la condizione è causata da mutazioni in geni specifici—più comunemente il gene WFS1, e meno spesso il gene CISD2—gli scienziati hanno un chiaro obiettivo biologico per i nuovi trattamenti.^[4][6]

Comprendere il Meccanismo della Malattia

Il gene WFS1 fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata wolframina, che si trova in una parte della cellula chiamata reticolo endoplasmatico (RE). Il RE è responsabile del corretto ripiegamento delle proteine e del mantenimento dell’equilibrio del calcio all’interno delle cellule. Quando la wolframina è assente o difettosa, il RE diventa stressato, e le cellule—specialmente quelle nel pancreas, negli occhi, nell’orecchio interno e nel cervello—cominciano a funzionare male e a morire. Questo processo è chiamato stress del RE, e la sindrome di Wolfram è considerata una malattia modello per studiare come lo stress del RE porta alla morte cellulare.^[5][14]

La comprensione di questo meccanismo ha aperto la porta a diverse potenziali strategie di trattamento. I ricercatori stanno studiando modi per ridurre lo stress del RE, migliorare la funzione mitocondriale (le parti delle cellule che producono energia), proteggere le cellule rimanenti dalla morte e persino sostituire le cellule perse attraverso approcci rigenerativi.^[6][11]

AMX0035: Mirare allo Stress del RE e alla Disfunzione Mitocondriale

Uno dei trattamenti sperimentali più avanzati per la sindrome di Wolfram è un composto chiamato AMX0035. Si tratta di una combinazione di due piccole molecole progettate per ridurre sia lo stress del RE che la disfunzione mitocondriale, i due principali processi che portano alla morte cellulare nella sindrome di Wolfram.^[5][14]

Negli studi preclinici utilizzando cellule derivate da pazienti con sindrome di Wolfram, AMX0035 ha migliorato l’espressione della proteina WFS1, aumentato la secrezione di insulina dalle cellule beta pancreatiche e prevenuto la morte cellulare sia nelle cellule beta che nei neuroni. Nei modelli animali privi del gene WFS1, il trattamento con AMX0035 ha ritardato significativamente l’insorgenza del diabete.^[5][14]

Sulla base di questi risultati promettenti, è stato condotto uno studio clinico di Fase 2 chiamato HELIOS negli Stati Uniti. Si trattava di uno studio in aperto, a braccio singolo, che coinvolgeva 12 partecipanti adulti con sindrome di Wolfram. L’obiettivo primario era valutare la sicurezza e la tollerabilità di AMX0035, misurando anche i suoi effetti sulla funzione pancreatica, sui sintomi neurologici e sulla vista.^[5][13]

I risultati presentati nel 2025 hanno mostrato che il trattamento con AMX0035 ha portato a un miglioramento sostenuto della funzione delle cellule beta pancreatiche sia a 24 che a 48 settimane, misurato da un test chiamato risposta del peptide C a un test di tolleranza al pasto misto. Questo è significativo perché preservare la funzione delle cellule beta potrebbe aiutare i pazienti a mantenere un migliore controllo della glicemia e ridurre la loro dipendenza da alte dosi di insulina. I pazienti hanno anche mostrato stabilizzazione o miglioramento nel controllo della glicemia (misurato dall’emoglobina A1c e dal monitoraggio continuo del glucosio) e nell’acuità visiva.^[5][14]

Tutti i partecipanti che hanno completato le valutazioni hanno riportato miglioramento o nessun peggioramento nei loro sintomi complessivi della sindrome di Wolfram, misurati sia dalle scale di impressione globale del paziente che del clinico. Importante, il farmaco è stato ben tollerato, con tutti gli effetti collaterali da lievi a moderati e nessun evento avverso grave correlato al trattamento.^[5][14]

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso ad AMX0035 la designazione di farmaco orfano per la sindrome di Wolfram nel novembre 2020, e la Commissione europea ha seguito nell’agosto 2024. Questa designazione aiuta ad accelerare il processo di sviluppo e approvazione per i trattamenti delle malattie rare. I ricercatori stanno ora pianificando uno studio di Fase 3, che coinvolgerà più partecipanti e confronterà direttamente il farmaco con un placebo o con le cure standard per determinare definitivamente la sua efficacia.^[5][14]

Dantrolene: Stabilizzazione dei Livelli di Calcio nelle Cellule

Un altro promettente approccio terapeutico prevede il riposizionamento di un farmaco già approvato dalla FDA chiamato dantrolene. Questo medicinale viene normalmente utilizzato per trattare gli spasmi muscolari e una pericolosa condizione chiamata ipertermia maligna, che può verificarsi durante un intervento chirurgico. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che il dantrolene stabilizza anche i livelli di calcio nel RE, che sono alterati nella sindrome di Wolfram.^[12]

Negli studi di laboratorio, il dantrolene è stato in grado di sopprimere la morte e la disfunzione cellulare nei modelli murini della sindrome di Wolfram. Ha anche prevenuto la morte cellulare nelle cellule progenitrici neurali derivate da pazienti con la condizione. Questi risultati hanno portato a uno studio clinico di Fase 1b/2 condotto presso la Washington University School of Medicine a St. Louis, Missouri. Lo studio ha arruolato pazienti pediatrici e adulti con sindrome di Wolfram per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia del dantrolene.^[12]

Lo studio, iniziato nel gennaio 2017, ha valutato non solo se il farmaco fosse sicuro, ma anche se avesse qualche impatto sull’acuità visiva, sulla funzione residua delle cellule beta e sui sintomi neurologici. Lo studio è stato completato, e sebbene i risultati completi non siano stati ampiamente pubblicati, i primi risultati hanno suggerito che il farmaco era generalmente sicuro e mostrava potenziali benefici nella stabilizzazione della progressione della malattia.^[12]

MANF: Un Approccio Rigenerativo

Un’altra area entusiasmante di ricerca coinvolge una proteina naturale chiamata fattore neurotrofico derivato dagli astrociti mesencefalici (MANF). È noto che il MANF protegge le cellule dalla morte correlata allo stress del RE e può persino aiutare le cellule danneggiate a recuperare. Gli studi hanno dimostrato che il MANF e le sue vie di segnalazione possono proteggere neuroni, cellule beta pancreatiche e cellule gangliari retiniche—tutte colpite nella sindrome di Wolfram.^[12]

Negli studi preclinici, i ricercatori hanno somministrato la proteina MANF o hanno utilizzato la terapia genica con vettori di virus adeno-associato (AAV) per fornire il gene MANF alle cellule nei modelli murini di Wolfram. I risultati sono stati incoraggianti: il MANF ha indotto la proliferazione delle cellule beta rimanenti, suggerendo che potrebbe aiutare a ripristinare parte della funzione pancreatica. I ricercatori stanno anche testando se il MANF può prevenire o rallentare la degenerazione retinica nei modelli della sindrome di Wolfram.^[12]

Sebbene questo approccio sia ancora nelle prime fasi di sviluppo, rappresenta una potenziale strategia di medicina rigenerativa che potrebbe non solo rallentare la progressione della malattia ma potenzialmente invertire alcuni dei danni già causati.^[11]

Stabilizzatori del Calcio del RE di Seconda Generazione

I ricercatori stanno anche sviluppando nuove piccole molecole che funzionano in modo simile al dantrolene ma sono più potenti, più sicure e meglio in grado di raggiungere il cervello e il sistema nervoso. Questi stabilizzatori del calcio del RE di seconda generazione mirano alle stesse vie cellulari ma sono progettati per essere più efficaci nel contesto specifico della sindrome di Wolfram.^[12]

Negli studi di laboratorio e basati su cellule, questi nuovi composti hanno dimostrato la capacità di prevenire la morte cellulare sia nelle cellule beta che nei neuroni derivati da pazienti con sindrome di Wolfram. Sebbene questi farmaci siano ancora in sviluppo preclinico e non siano ancora stati testati nell’uomo, rappresentano una parte importante della pipeline di trattamento.^[12]

Agonisti del Recettore GLP-1

Un’altra classe di farmaci in esplorazione sono gli agonisti del recettore GLP-1, come il dulaglutide. Questi medicinali sono comunemente utilizzati per trattare il diabete di tipo 2 perché aiutano il pancreas a rilasciare più insulina in risposta ai pasti e proteggono le cellule beta dai danni. I ricercatori hanno testato il dulaglutide nei modelli murini e nelle cellule beta derivate da pazienti con sindrome di Wolfram.^[13]

I risultati hanno mostrato una migliore tolleranza al glucosio nei modelli animali e una migliore funzione delle cellule beta nelle cellule coltivate in laboratorio. Questi risultati suggeriscono che gli agonisti del recettore GLP-1 potrebbero aiutare a preservare la funzione pancreatica nelle persone con sindrome di Wolfram, sebbene siano necessari studi clinici nell’uomo per confermare questo potenziale beneficio.^[13]

Terapia Genica e Direzioni Future

Poiché la sindrome di Wolfram è causata da mutazioni in un singolo gene, è un candidato ideale per la terapia genica—un approccio terapeutico che prevede la somministrazione di una copia corretta del gene WFS1 o CISD2 nelle cellule per ripristinare la normale produzione di proteine. Sebbene la terapia genica per la sindrome di Wolfram sia ancora in fase sperimentale, i progressi nelle tecnologie di somministrazione genica, come i vettori AAV, rendono questo un obiettivo realistico per il futuro.^[11]

I ricercatori stanno anche esplorando l’uso di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate da pazienti con sindrome di Wolfram. Queste cellule possono essere trasformate in qualsiasi tipo di cellula del corpo, incluse cellule beta e neuroni, consentendo agli scienziati di studiare la malattia in laboratorio e testare potenziali trattamenti in modo personalizzato.^[13]

Dove si Svolgono gli Studi Clinici

La maggior parte degli studi clinici per la sindrome di Wolfram sono stati condotti negli Stati Uniti, in particolare presso la Washington University School of Medicine a St. Louis, che ospita il Registro Internazionale e la Clinica della Sindrome di Wolfram. Questo centro è stato all’avanguardia nella ricerca e nelle cure per i pazienti con sindrome di Wolfram per molti anni.^[13]

Esistono anche alcune ricerche e registri di pazienti in Europa e in altre parti del mondo. Le famiglie interessate a partecipare agli studi clinici dovrebbero parlare con i loro operatori sanitari o contattare direttamente i centri specializzati per informarsi su idoneità e opportunità di arruolamento.^[6]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Terapia insulinica
  • Iniezioni multiple giornaliere o microinfusore di insulina per gestire il diabete mellito
  • Richiede monitoraggio regolare della glicemia per regolare le dosi
  • Aiuta a prevenire che alti livelli di glucosio stressino ulteriormente le cellule vulnerabili
• Terapia ormonale sostitutiva
  • Desmopressina per il diabete insipido per ridurre la minzione eccessiva
  • Disponibile come spray nasale, compressa o iniezione
  • Previene la disidratazione e gli squilibri elettrolitici
• Ausili visivi e uditivi
  • Dispositivi di ingrandimento, lettori di schermo e training per la mobilità per la perdita della vista
  • Apparecchi acustici o impianti cocleari per la perdita uditiva neurosensoriale
  • Monitoraggio regolare da parte di oftalmologo e audiologo
• Gestione urologica
  • Farmaci per aiutare la vescica a funzionare correttamente
  • Cateterismo intermittente o continuo se necessario
  • Monitoraggio attento per prevenire complicazioni renali
• Supporto neurologico e psichiatrico
  • Antidepressivi, stabilizzatori dell’umore o farmaci antiepilettici secondo necessità
  • Fisioterapia e terapia occupazionale per equilibrio e coordinazione
  • Counseling e supporto psicologico per pazienti e famiglie
• Terapie sperimentali in studi clinici
  • AMX0035: terapia combinata che mira allo stress del RE e alla disfunzione mitocondriale, mostra risultati positivi negli studi di Fase 2
  • Dantrolene: farmaco riposizionato che stabilizza i livelli di calcio cellulare, testato in studio di Fase 1b/2
  • Terapia proteica MANF: approccio rigenerativo studiato in modelli preclinici
  • Agonisti del recettore GLP-1: farmaci per il diabete testati per proteggere le cellule beta pancreatiche
  • Stabilizzatori del calcio del RE di seconda generazione: nuove molecole in sviluppo preclinico