La sindrome di Wolfram è una rara condizione genetica che colpisce progressivamente diversi sistemi del corpo, iniziando tipicamente nell’infanzia con diabete e problemi alla vista prima di compromettere gradualmente altri organi e il sistema nervoso.

Epidemiologia

La sindrome di Wolfram è una condizione estremamente rara che colpisce pochissime persone in tutto il mondo. A causa della sua rarità, i medici affrontano difficoltà nel determinare esattamente quante persone vivono con questa condizione. Le ricerche suggeriscono che la sindrome di Wolfram colpisca circa 1 persona su 770.000 nel Regno Unito, mentre altre stime indicano una prevalenza di circa 1 su 500.000 o 1 su 710.000 in diverse popolazioni^[1][2][6]. Negli Stati Uniti, si stima che meno di 5.000 persone abbiano questa malattia, con circa 3.000 persone che attualmente convivono con la condizione^[3][5].

La condizione potrebbe essere più comune in alcune popolazioni, in particolare nelle aree dove i matrimoni tra parenti stretti avvengono più frequentemente. Questo modello esiste perché la sindrome di Wolfram viene tipicamente ereditata quando entrambi i genitori portano la stessa mutazione genetica, e tali matrimoni aumentano la probabilità che entrambi i genitori siano portatori^[1].

Circa 200 casi di sindrome di Wolfram tipo 1 sono stati descritti nella letteratura medica, mentre la sindrome di Wolfram tipo 2 è ancora più eccezionale. Il tipo 2 è stato riportato solo in poche famiglie in tutto il mondo, rendendolo straordinariamente raro^[1][2].

Cause

La sindrome di Wolfram è una malattia genetica causata da cambiamenti, chiamati mutazioni (alterazioni nel codice genetico), in geni specifici. I geni sono sequenze di DNA che contengono le istruzioni per il modo in cui il nostro corpo si sviluppa e funziona. Quando queste istruzioni contengono errori, possono portare a condizioni mediche^[1].

Due geni differenti possono causare la sindrome di Wolfram. La forma più comune, chiamata sindrome di Wolfram tipo 1, è causata da mutazioni nel gene WFS1 situato sul cromosoma 4. Questo gene fornisce le istruzioni per produrre una proteina chiamata wolframina, che si trova nella membrana di una struttura cellulare chiamata reticolo endoplasmatico (una rete all’interno delle cellule che aiuta nella produzione e nel controllo di qualità delle proteine). Quando la wolframina non funziona correttamente a causa di mutazioni genetiche, questo porta a uno stress nel reticolo endoplasmatico e problemi con i mitocondri (le strutture che producono energia nelle cellule), causando infine il malfunzionamento e la morte delle cellule^[6][14].

Una porzione molto più piccola di persone con sindrome di Wolfram presenta il tipo 2, causato da mutazioni nel gene CISD2 (chiamato anche WFS2). Questo gene codifica una proteina diversa chiamata proteina contenente dominio ferro-zolfo CDGSH 2. Entrambi i tipi di cambiamenti genetici interrompono i normali processi cellulari, ma influenzano funzioni cellulari leggermente diverse^[3][6].

La sindrome di Wolfram è generalmente ereditata con un modello autosomico recessivo. Ciò significa che una persona deve ereditare due copie del gene mutato—una da ciascun genitore—per sviluppare la condizione. Quando entrambi i genitori sono portatori (cioè hanno un gene normale e un gene mutato), ogni figlio ha una probabilità del 25% di avere la sindrome di Wolfram, una probabilità del 50% di essere un portatore come i genitori, e una probabilità del 25% di non avere né la condizione né essere portatore. Tuttavia, in alcuni casi, la sindrome di Wolfram tipo 1 può essere ereditata quando solo un genitore porta la mutazione, seguendo quello che viene chiamato modello autosomico dominante^[1][6][8].

Fattori di Rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare la sindrome di Wolfram è avere genitori che entrambi portano mutazioni nei geni WFS1 o CISD2. Se entrambi i genitori sono portatori della stessa mutazione genetica, i loro figli affrontano un rischio aumentato di ereditare due copie del gene mutato e sviluppare la condizione^[1][8].

Le famiglie con una storia di sindrome di Wolfram o disturbi genetici correlati hanno un rischio aumentato di avere figli con questa condizione. Questo rischio è particolarmente elevato nelle popolazioni dove i matrimoni tra parenti stretti sono più comuni, poiché questa pratica aumenta la probabilità che entrambi i genitori portino la stessa mutazione genetica. In tali comunità, la frequenza della sindrome di Wolfram può essere più alta rispetto alla popolazione generale^[1].

Avere un fratello o una sorella con la sindrome di Wolfram indica anche un rischio aumentato per gli altri figli della famiglia. La condizione fu descritta per la prima volta nel 1938 quando i medici osservarono quattro su otto fratelli in una famiglia che avevano diabete giovanile e problemi al nervo ottico. Questo schema mise in evidenza la natura genetica della condizione e il rischio che rappresenta per più figli all’interno della stessa famiglia^[4][10].

È importante comprendere che la sindrome di Wolfram non può essere prevenuta attraverso cambiamenti nello stile di vita o modifiche ambientali perché è causata da mutazioni genetiche ereditarie presenti dalla nascita. Le mutazioni che causano la condizione non sono correlate a nulla che i genitori abbiano fatto o non fatto durante la gravidanza o prima del concepimento.

Sintomi

La sindrome di Wolfram causa un’ampia gamma di sintomi che tipicamente appaiono in una sequenza alquanto prevedibile durante l’infanzia e l’adolescenza, anche se i tempi esatti e la gravità possono variare considerevolmente da persona a persona. Le caratteristiche distintive di questa condizione includono problemi con la regolazione dello zucchero nel sangue, perdita progressiva della vista, difficoltà uditive e problemi con l’equilibrio dei liquidi nel corpo^[1][2].

Il diabete mellito è solitamente il primo sintomo a comparire, tipicamente diagnosticato intorno ai 6 anni di età. Questa forma di diabete è diversa dal più comune diabete tipo 1 perché non è una malattia autoimmune (una condizione in cui il sistema immunitario del corpo attacca i propri tessuti). Invece, si verifica perché il pancreas non riesce a produrre abbastanza insulina (un ormone che aiuta le cellule ad assorbire lo zucchero dal flusso sanguigno). Senza un’adeguata insulina, i livelli di zucchero nel sangue diventano troppo alti. I bambini con questo sintomo sperimentano minzione frequente, sete eccessiva, visione offuscata e perdita di peso inspiegabile. Quasi tutte le persone con sindrome di Wolfram che sviluppano il diabete mellito necessitano di terapia sostitutiva con insulina attraverso iniezioni regolari^[1][2][9].

L’atrofia ottica, che significa deterioramento del nervo ottico, diventa tipicamente evidente intorno agli 11 anni di età. Il nervo ottico è il cavo che trasporta le informazioni visive dagli occhi al cervello, e quando degenera, la vista peggiora progressivamente. I primi segni spesso includono perdita della visione dei colori e riduzione della visione laterale (periferica). Man mano che la condizione progredisce, anche la visione centrale si deteriora, e molte persone con atrofia ottica diventano cieche entro circa 8 anni da quando i segni iniziano per la prima volta. Tutti coloro che hanno la sindrome di Wolfram svilupperanno atrofia ottica in qualche fase^[1][2][7].

La perdita uditiva neurosensoriale, che risulta da danni nell’orecchio interno, appare tipicamente intorno ai 13 anni. Questo tipo di perdita uditiva di solito inizia lieve e peggiora progressivamente nel tempo. Circa il 65% delle persone con sindrome di Wolfram sperimenta questo sintomo. Inizialmente, può essere difficile sentire suoni acuti o comprendere conversazioni in ambienti affollati e rumorosi. La progressione è relativamente lenta, ma la compromissione uditiva può variare da una lieve perdita che inizia nell’adolescenza a una sordità più grave. Alcuni individui potrebbero eventualmente aver bisogno di apparecchi acustici per aiutare con le attività quotidiane^[1][2][3][7].

Il diabete insipido è una condizione completamente diversa dal diabete mellito, nonostante il nome simile. Questo sintomo si sviluppa tipicamente intorno ai 14 anni e colpisce circa il 70% delle persone con sindrome di Wolfram tipo 1. Si verifica quando la ghiandola pituitaria (un piccolo organo situato alla base del cervello) non produce abbastanza di un ormone chiamato vasopressina. Questo ormone normalmente aiuta i reni a concentrare l’urina e mantenere l’equilibrio idrico del corpo. Senza abbastanza vasopressina, le persone producono quantità molto grandi di urina diluita e acquosa e sperimentano sete estrema. Questa minzione eccessiva può portare a disidratazione, squilibrio negli elettroliti del corpo (minerali importanti come sodio e potassio), debolezza, bocca secca e stitichezza. Le persone con sindrome di Wolfram tipo 2 tipicamente non sviluppano diabete insipido^[1][2][3][7].

La condizione causa anche problemi del tratto urinario in circa il 60-90% degli individui colpiti. Questi includono ostruzione dei tubi (ureteri) che trasportano l’urina dai reni alla vescica, una vescica grande che non può svuotarsi normalmente, minzione alterata e difficoltà nel controllare il flusso di urina (incontinenza). Questi problemi possono causare enuresi notturna, necessità di urinare frequentemente e perdita del controllo della vescica, anche quando i sintomi del diabete sono ben controllati^[2][7].

I problemi neurologici colpiscono circa il 60% delle persone con sindrome di Wolfram e tipicamente iniziano nella prima età adulta. Questi possono includere problemi di equilibrio e coordinazione (atassia), che spesso iniziano a diventare evidenti nei primi anni dell’età adulta. Altri sintomi neurologici includono respirazione irregolare causata dall’incapacità del cervello di controllare adeguatamente la respirazione (apnea centrale), perdita del senso dell’olfatto, perdita del riflesso faringeo (che può portare a episodi di soffocamento), spasmi muscolari, convulsioni e ridotta sensibilità nelle parti inferiori del corpo (neuropatia periferica). Alcune persone sperimentano anche difficoltà intellettive^[2][3][7].

Le sfide di salute mentale si verificano anche nelle persone con sindrome di Wolfram. Circa il 60% sviluppa disturbi psichiatrici, inclusi episodi di depressione grave, psicosi (uno stato mentale caratterizzato da distacco dalla realtà) e comportamento impulsivo o aggressivo. Circa un quarto delle persone con la condizione può sperimentare un problema di salute mentale in qualche fase. Questi sintomi psichiatrici aggiungono un altro livello di difficoltà a una condizione già impegnativa^[2][7].

La fatica cronica è un altro sintomo pervasivo. Le persone con sindrome di Wolfram hanno livelli di resistenza fisica progressivamente decrescenti. Man mano che la condizione avanza, hanno bisogno di quantità sempre maggiori di sonno e potrebbero aver bisogno di riposare o fare un pisolino dopo qualsiasi tipo di attività o uscita^[7].

Le persone con sindrome di Wolfram tipo 2 sperimentano molti degli stessi sintomi del tipo 1, ma con alcune differenze. Oltre alle caratteristiche usuali, gli individui con tipo 2 spesso sviluppano ulcere allo stomaco o intestinali e hanno una tendenza a sanguinare eccessivamente dopo lesioni. Questo sanguinamento eccessivo combinato con le ulcere porta tipicamente a sanguinamento anomalo nel sistema gastrointestinale. Tuttavia, le persone con tipo 2 non sviluppano tipicamente il diabete insipido, il che lo distingue dal tipo 1^[2].

Prevenzione

Poiché la sindrome di Wolfram è causata da mutazioni genetiche ereditarie, attualmente non esiste un modo per prevenire lo sviluppo della condizione in qualcuno che ha ereditato due copie del gene mutato. I cambiamenti genetici che causano la sindrome di Wolfram sono presenti dalla nascita e non possono essere alterati attraverso modifiche dello stile di vita, dieta, integratori o cambiamenti ambientali^[1][6].

Tuttavia, le famiglie possono prendere provvedimenti per comprendere il loro rischio prima di avere figli. La consulenza genetica fornisce informazioni preziose per le coppie che hanno una storia familiare di sindrome di Wolfram o che sanno di essere portatori delle mutazioni dei geni WFS1 o CISD2. Durante le sessioni di consulenza genetica, gli specialisti possono spiegare la probabilità di trasmettere la condizione ai figli e discutere le opzioni disponibili per la pianificazione familiare^[8].

Per le famiglie già colpite dalla sindrome di Wolfram, la diagnosi precoce è cruciale. Riconoscere la condizione il prima possibile consente alle famiglie di accedere prontamente a cure mediche appropriate e servizi di supporto. La diagnosi precoce consente inoltre agli operatori sanitari di monitorare i vari sintomi che appaiono nel tempo e di iniziare a gestirli prima che causino complicazioni significative. Questo approccio proattivo può aiutare a migliorare la qualità della vita, anche se non può prevenire la condizione stessa^[6].

I test genetici possono identificare mutazioni nei geni WFS1 o CISD2, confermando una diagnosi quando i sintomi suggeriscono la sindrome di Wolfram. Questi test possono anche identificare i portatori all’interno delle famiglie, aiutando i parenti a comprendere il proprio rischio di avere figli con la condizione^[1][8].

Fisiopatologia

Comprendere cosa accade all’interno del corpo a livello cellulare aiuta a spiegare perché la sindrome di Wolfram causa una gamma così ampia di sintomi in diversi sistemi di organi. La condizione è considerata un prototipo di disturbo da stress del reticolo endoplasmatico, il che significa che serve come esempio principale di malattie causate da problemi all’interno di questa importante struttura cellulare^[5][6][14].

Il reticolo endoplasmatico è una rete di membrane all’interno delle cellule che svolge funzioni cruciali, inclusa la produzione e il corretto ripiegamento delle proteine e il mantenimento dell’equilibrio del calcio all’interno delle cellule. Quando il gene WFS1 è mutato, la proteina wolframina che produce o non funziona correttamente o non viene prodotta affatto. Questa perdita della funzione della wolframina interrompe le normali operazioni del reticolo endoplasmatico, portando a una condizione chiamata stress del reticolo endoplasmatico^[5][14].

Sotto questo stress, le cellule faticano a mantenere le loro normali funzioni. Lo stress colpisce anche i mitocondri, che sono le centrali elettriche della cellula che producono energia. Quando sia il reticolo endoplasmatico che i mitocondri sono disfunzionali, le cellule non possono sopravvivere e alla fine muoiono. Questo processo di morte cellulare inizia nel pancreas, colpendo specificamente le cellule beta che producono insulina, il che spiega perché il diabete mellito è spesso il primo sintomo a comparire^[5][14].

La morte cellulare poi colpisce progressivamente i neuroni (cellule nervose) in varie parti del corpo. Danneggia prima i neuroni nel sistema visivo, causando atrofia ottica e perdita della vista. Successivamente, colpisce i neuroni nel sistema uditivo, portando alla perdita dell’udito. Nel tempo, la neurodegenerazione si diffonde in tutto il sistema nervoso, colpendo il cervello e causando i sintomi neurologici che appaiono più tardi nel decorso della malattia^[5][14].

La ghiandola pituitaria, che controlla molte funzioni ormonali nel corpo, subisce anche danni. Questo spiega perché le persone con sindrome di Wolfram sviluppano diabete insipido (dovuto a una produzione inadeguata di vasopressina) e talvolta hanno problemi con la produzione di ormoni sessuali, in particolare nei maschi^[2].

Gli studi di imaging cerebrale mostrano che le persone con sindrome di Wolfram sperimentano un’atrofia progressiva (restringimento) di varie regioni cerebrali, in particolare il tronco encefalico e il cervelletto. Il tronco encefalico controlla molte funzioni automatiche come la respirazione e la deglutizione, mentre il cervelletto coordina movimento ed equilibrio. Man mano che queste aree si deteriorano, le persone sviluppano sintomi come difficoltà respiratorie, problemi di deglutizione, scarsa coordinazione e problemi di equilibrio^[3][4].

I problemi del tratto urinario si verificano a causa di cambiamenti nella struttura e nella funzione della vescica e dei tubi che collegano i reni alla vescica. Questi organi richiedono cellule nervose che funzionino correttamente per controllare quando e come viene rilasciata l’urina, e quando questi neuroni sono danneggiati dal processo patologico, la funzione della vescica e dei reni diventa compromessa^[2].

Storicamente, la progressione della morte cellulare in diversi sistemi di organi ha portato a morte precoce, tipicamente nella mezza età adulta. La causa più comune di morte è stata l’insufficienza respiratoria derivante dall’atrofia del tronco encefalico e dall’incapacità del cervello di controllare adeguatamente la respirazione. L’età mediana al momento della morte è stata intorno ai 30 anni, con un intervallo da 25 a 49 anni, anche se una migliore diagnosi e cure di supporto hanno iniziato a migliorare l’aspettativa di vita negli ultimi anni^[4][6][10].

Ricerche recenti hanno rivelato che la sindrome di Wolfram esiste su uno spettro, con gravità variabile in base al tipo specifico di mutazioni genetiche presenti. Alcune mutazioni causano sintomi più gravi che appaiono prima nella vita, mentre altre risultano in presentazioni più lievi con sintomi che appaiono più tardi o colpiscono meno sistemi corporei. Questa variabilità significa che due persone con sindrome di Wolfram possono avere esperienze molto diverse con la malattia^[3][11].