La sindrome di Proteo è una condizione genetica estremamente rara che causa una crescita sproporzionata di alcune parti del corpo, coinvolgendo ossa, pelle, organi e tessuti in modi che diventano più evidenti con l’età.

Comprendere la Sindrome di Proteo

La sindrome di Proteo è una delle condizioni genetiche più rare conosciute dalla medicina moderna. La condizione prende il nome dall’antico dio greco Proteo, che aveva il potere di cambiare forma a suo piacimento. Gli scienziati hanno scelto questo nome perché la sindrome causa cambiamenti drammatici nelle strutture corporee nel tempo, alterando l’aspetto di una persona mentre cresce^[1].

Quando un bambino nasce con la sindrome di Proteo, appare tipicamente completamente normale. I genitori e i medici di solito non notano segni evidenti della condizione alla nascita. I primi segnali che qualcosa di insolito sta accadendo nei modelli di crescita iniziano a emergere quando un bambino raggiunge un’età compresa tra i sei e i diciotto mesi. Da quel momento in poi, la condizione progredisce rapidamente durante i primi dieci anni di vita, e la crescita eccessiva diventa più grave con l’età^[2].

La crescita eccessiva che definisce la sindrome di Proteo è distintiva perché non colpisce il corpo in modo uniforme. Invece, si verifica in modo asimmetrico, il che significa che i lati destro e sinistro del corpo crescono in modo diverso. Un braccio potrebbe essere significativamente più lungo dell’altro, oppure un piede potrebbe essere notevolmente più grande. Questa crescita irregolare crea sfide non solo per l’aspetto, ma anche per i movimenti di base e le attività quotidiane^[1].

Quanto è Comune la Sindrome di Proteo?

La sindrome di Proteo è straordinariamente rara. Meno di una persona su un milione in tutto il mondo è colpita da questa condizione. Il numero effettivo è così piccolo che i ricercatori ritengono che solo poche centinaia di casi siano stati confermati in tutta la storia medica documentata^[1].

Il numero reale di persone che vivono con la sindrome di Proteo è difficile da determinare con certezza. Alcuni esperti stimano che meno di 500 individui nei paesi sviluppati abbiano attualmente la condizione. Altri credono che circa 120 persone siano vive oggi con casi confermati^[3][5]. La difficoltà nel contare i casi con precisione deriva da diversi fattori.

Poiché la condizione è così rara, molti medici non l’hanno mai incontrata nelle loro carriere. Questa mancanza di familiarità può portare a diagnosi errate o ritardate. Alcune persone con la sindrome di Proteo potrebbero non ricevere mai una diagnosi corretta, in particolare se i loro sintomi sono meno gravi. D’altra parte, alcuni individui che hanno diverse condizioni che causano crescita asimmetrica sono stati diagnosticati erroneamente con la sindrome di Proteo^[2].

Quali Sono le Cause della Sindrome di Proteo?

La sindrome di Proteo è causata da una mutazione, o cambiamento permanente, in un gene specifico chiamato AKT1. Questo gene svolge un ruolo cruciale nel corpo umano aiutando a regolare come le cellule crescono, si dividono e muoiono. Pensate al gene AKT1 come a un interruttore di controllo che dice alle cellule quando crescere e quando smettere di crescere. Quando questo gene funziona correttamente, le cellule seguono i normali modelli di crescita del corpo. Quando il gene è alterato, tuttavia, quell’interruttore di controllo rimane bloccato nella posizione “acceso”^[2].

La mutazione che causa la sindrome di Proteo non è ereditata dai genitori. Non si trasmette nelle famiglie, e non c’è nulla che un genitore abbia fatto o mancato di fare che abbia causato la condizione. Invece, il cambiamento genetico si verifica spontaneamente durante lo sviluppo fetale molto precoce, probabilmente quando un embrione ha solo un piccolo numero di cellule. Questo evento casuale avviene dopo il concepimento, in una sola cellula tra molte. Mentre quell’embrione continua a crescere e svilupparsi, alcune cellule portano la mutazione mentre altre rimangono normali^[5][6].

Questa mescolanza di cellule normali e mutate è chiamata mosaicismo. Poiché solo alcune cellule nel corpo hanno il gene AKT1 alterato, solo determinate parti del corpo sperimentano una crescita anormale. Le parti che si sviluppano da cellule con la mutazione crescono eccessivamente, mentre le parti che si sono sviluppate da cellule normali crescono a un ritmo regolare. Questo spiega perché la crescita eccessiva nella sindrome di Proteo appare irregolare e asimmetrica piuttosto che colpire l’intero corpo in modo uniforme^[2].

I ricercatori hanno scoperto la connessione tra il gene AKT1 e la sindrome di Proteo nel 2011. Questa scoperta è arrivata da un team guidato da scienziati presso il National Institutes of Health. La mutazione specifica che hanno identificato è un cambiamento di una singola lettera nel codice del DNA – quello che gli scienziati chiamano una mutazione puntiforme. Questo piccolo errore di ortografia nelle istruzioni genetiche ha effetti profondi su come si comportano le cellule colpite^[5].

Chi è a Rischio per la Sindrome di Proteo?

Poiché la sindrome di Proteo deriva da una mutazione genetica casuale che si verifica dopo il concepimento, non ci sono fattori di rischio noti che aumentino la probabilità di sviluppare la condizione. La mutazione avviene spontaneamente e in modo imprevedibile. Non è collegata a nulla a cui i genitori sono stati esposti durante la gravidanza, alla loro età, al loro stato di salute o alla loro storia familiare^[6].

Se una famiglia ha un figlio con la sindrome di Proteo, le probabilità che un altro figlio nasca con la condizione sono estremamente basse. La mutazione si verifica indipendentemente in ogni individuo colpito e non viene trasmessa attraverso le generazioni. I genitori di un bambino con la sindrome di Proteo hanno tipicamente geni normali, e i loro altri figli non porteranno la mutazione a meno che non si verifichi un altro cambiamento genetico casuale durante una gravidanza separata^[2].

La gravità dei sintomi nella sindrome di Proteo può dipendere da quando si verifica la mutazione durante lo sviluppo embrionale. Se la mutazione avviene quando l’embrione ha meno cellule, più cellule del corpo porteranno eventualmente il gene alterato, potenzialmente portando a una crescita eccessiva più grave e diffusa. Se la mutazione si verifica leggermente più tardi quando esistono già più cellule, meno parti del corpo potrebbero essere colpite^[5].

Sintomi e Cambiamenti Fisici

I sintomi della sindrome di Proteo variano enormemente da una persona all’altra. Non ci sono due individui con la condizione che appaiono esattamente uguali o che sperimentano lo stesso modello di crescita eccessiva. La condizione può colpire quasi qualsiasi parte del corpo, sebbene alcune aree siano più comunemente coinvolte di altre^[2].

Le ossa sono frequentemente colpite dalla sindrome di Proteo. Le ossa nelle braccia, gambe, cranio e colonna vertebrale possono svilupparsi in modo irregolare e crescere a dimensioni diverse sui lati sinistro e destro del corpo. Le gambe di una persona potrebbero diventare così diverse in lunghezza che camminare diventa difficile o doloroso. Le ossa del cranio possono ispessirsi in modo anormale, in particolare intorno alle orecchie e alla sommità della testa. La colonna vertebrale può sviluppare una curvatura grave, una condizione chiamata scoliosi, che può influenzare la respirazione e il movimento^[1][10].

La sindrome di Proteo produce cambiamenti cutanei molto distintivi. Si sviluppano lesioni spesse e rialzate che hanno un aspetto profondamente solcato. Queste escrescenze sono chiamate nevo cerebriforme del tessuto connettivo perché la loro superficie sembra le pieghe e le rughe del cervello umano. Queste insolite lesioni cutanee appaiono più comunemente sulle piante dei piedi, dove a volte sono chiamate “suola a mocassino”, ma possono anche colpire i palmi delle mani. Questo tipo di crescita cutanea è raramente visto in qualsiasi altra condizione medica ed è considerato quasi unico per la sindrome di Proteo^[1][4].

Il tessuto adiposo, chiamato tessuto adiposo, può anche crescere eccessivamente nella sindrome di Proteo. Queste crescite eccessive possono apparire sullo stomaco, sulle braccia o sulle gambe, creando grandi masse sotto la pelle. Per lo più tumori benigni (non cancerosi) fatti di grasso, chiamati lipomi, possono svilupparsi in varie posizioni. Sebbene queste masse grasse non siano cancerose, possono crescere abbastanza grandi da interferire con il movimento o causare disagio^[1][10].

I vasi sanguigni non si sviluppano normalmente nelle persone con la sindrome di Proteo. I capillari (i vasi sanguigni più piccoli) e le vene possono crescere in modo anormale, creando modelli visibili sulla pelle o sviluppandosi in grovigli complessi sotto la superficie. Queste malformazioni vascolari possono coinvolgere capillari, vene o vasi linfatici, sebbene siano sempre quello che i medici chiamano malformazioni a “flusso lento” piuttosto che del tipo ad alta pressione^[9].

Alcune persone con la sindrome di Proteo sperimentano problemi neurologici (cervello e sistema nervoso). Questi possono includere disabilità intellettive, che influenzano l’apprendimento e la risoluzione dei problemi. Le convulsioni, che sono episodi di attività elettrica anormale nel cervello, si verificano in alcuni individui colpiti. La perdita della vista può svilupparsi, rendendo più difficile vedere chiaramente. Non tutti con la sindrome di Proteo hanno questi problemi neurologici, ma sono più comuni nelle persone la cui crescita eccessiva colpisce il cervello o il midollo spinale^[1][2].

Molte persone con la sindrome di Proteo sviluppano caratteristiche facciali distintive. Il viso può diventare allungato e stretto. Il ponte del naso si trova basso e piatto, mentre le narici appaiono larghe. Gli angoli esterni degli occhi possono abbassarsi verso il basso. Alcune persone sviluppano quella che sembra essere un’espressione a bocca aperta. Curiosamente, queste caratteristiche facciali sono più comuni negli individui che hanno anche sintomi neurologici, sebbene i ricercatori non comprendano completamente perché queste caratteristiche si raggruppino insieme^[1][2].

Complicazioni Gravi

La complicazione più pericolosa della sindrome di Proteo coinvolge i coaguli di sangue. Le persone con questa condizione affrontano un rischio significativamente aumentato di sviluppare trombosi venosa profonda, comunemente abbreviata come TVP. Questo tipo di coagulo di sangue si forma nelle vene profonde delle gambe o delle braccia. I vasi sanguigni anormali che si sviluppano come parte della sindrome di Proteo rendono il sangue più propenso a coagularsi in modo inappropriato^[1][10].

Quando una TVP si stacca da dove si è formata, può viaggiare attraverso il flusso sanguigno verso i polmoni, causando un’emergenza potenzialmente mortale chiamata embolia polmonare. Questo si verifica quando il coagulo blocca il flusso sanguigno nei polmoni, rendendo estremamente difficile o impossibile respirare. L’embolia polmonare è la causa più comune di morte nelle persone con la sindrome di Proteo. Poiché questo rischio è così grave, le persone con la sindrome di Proteo devono essere monitorate attentamente per segni di coaguli di sangue, e potrebbero essere necessarie misure preventive, specialmente prima degli interventi chirurgici^[2][3].

Le persone con la sindrome di Proteo affrontano anche un rischio aumentato di sviluppare tumori. La maggior parte di questi sono benigni, il che significa che non sono cancerosi e non si diffondono ad altre parti del corpo. Tuttavia, tipi specifici di tumori appaiono più frequentemente nella sindrome di Proteo che nella popolazione generale. Questi includono cistoadenomi ovarici (escrescenze piene di liquido nelle ovaie delle femmine), adenomi parotidei (tumori nelle ghiandole salivari vicino alla mascella) e meningiomi (tumori nelle membrane che ricoprono il cervello e il midollo spinale)^[2][3].

La crescita eccessiva fisica stessa crea numerose complicazioni. Quando le ossa crescono a dimensioni vastamente diverse su ciascun lato del corpo, le articolazioni potrebbero non funzionare correttamente. L’artrite può svilupparsi presto nella vita dallo stress della distribuzione irregolare del peso. Portare peso extra da arti cresciuti eccessivamente o grandi masse grasse causa dolore muscolare e affaticamento. La scoliosi grave può comprimere gli organi interni e rendere difficile la respirazione^[3].

Come i Medici Diagnosticano la Sindrome di Proteo

Diagnosticare la sindrome di Proteo può essere difficile perché la condizione è così rara e perché altre condizioni possono anche causare crescita asimmetrica. Per aiutare i medici a fare diagnosi accurate, i ricercatori hanno sviluppato linee guida rigorose che definiscono quali caratteristiche devono essere presenti per una diagnosi di sindrome di Proteo^[2].

Una diagnosi richiede la presenza di tre caratteristiche generali. Prima, la crescita eccessiva deve avere una distribuzione a mosaico, il che significa che colpisce alcune parti del corpo ma non altre in un modello irregolare. Seconda, la crescita eccessiva deve essere progressiva, il che significa che è chiaramente cambiata e peggiorata nel tempo. Terza, la crescita eccessiva deve verificarsi sporadicamente, il che significa che nessun altro nella famiglia ha caratteristiche simili^[2].

Oltre a queste caratteristiche generali, i medici cercano caratteristiche specifiche che sono raggruppate in categorie. La caratteristica specifica più importante è la presenza del nevo cerebriforme del tessuto connettivo – quelle lesioni cutanee simili al cervello descritte in precedenza. Se queste sono presenti, sono così caratteristiche della sindrome di Proteo che possono praticamente confermare la diagnosi da sole^[4][9].

Una volta che la diagnosi clinica è sospettata in base all’esame fisico, i medici possono confermarla attraverso test genetici. Un campione di tessuto da una parte del corpo colpita può essere testato in laboratorio per cercare la mutazione del gene AKT1. Questo test deve essere fatto su tessuto da un’area cresciuta eccessivamente perché le cellule da parti normali del corpo non porteranno la mutazione. I test del sangue da soli potrebbero perdere la diagnosi poiché le cellule del sangue potrebbero non contenere il gene alterato^[6][11].

I test di imaging aiutano i medici a comprendere l’entità della crescita eccessiva e monitorare i cambiamenti nel tempo. Le radiografie mostrano lo sviluppo osseo irregolare e possono rivelare i cambiamenti ossei caratteristici visti nella sindrome di Proteo che differiscono da altre condizioni di crescita eccessiva. Le scansioni RM possono mostrare la crescita eccessiva interna di organi o tessuto adiposo. L’ecografia può essere utilizzata per controllare le cisti ovariche nelle femmine o per esaminare i vasi sanguigni^[11].

Prevenzione della Sindrome di Proteo

Attualmente, non c’è modo di prevenire la sindrome di Proteo. Poiché la condizione deriva da una mutazione genetica casuale che si verifica spontaneamente durante lo sviluppo molto precoce, prima ancora che una gravidanza sia confermata, nessun intervento noto può impedire che accada^[6].

La mutazione non è ereditata, quindi la consulenza genetica prima della gravidanza non può prevedere o prevenire la condizione. I test prenatali non possono rilevare la sindrome di Proteo perché la mutazione tipicamente colpisce solo alcune cellule, non tutte le cellule incluse quelle che verrebbero campionate durante l’amniocentesi o altri test prenatali. La condizione di solito non mostra segni nelle ecografie prenatali perché la crescita eccessiva tipicamente non inizia fino a dopo la nascita^[1].

Mentre la condizione stessa non può essere prevenuta, alcune delle sue complicazioni possono essere anticipate e gestite. Per le persone già diagnosticate con la sindrome di Proteo, l’assistenza preventiva si concentra sulla riduzione del rischio di complicazioni potenzialmente mortali. Il monitoraggio regolare dei coaguli di sangue è essenziale. Durante situazioni a rischio, come prima degli interventi chirurgici o durante periodi di immobilità, i medici possono raccomandare farmaci anticoagulanti per prevenire la formazione di coaguli pericolosi^[14].

Lo screening regolare per i tumori aiuta a individuare eventuali escrescenze precocemente quando sono più facili da trattare. Le femmine con la sindrome di Proteo dovrebbero avere ecografie regolari delle loro ovaie per monitorare i cistoadenomi. I controlli regolari consentono ai medici di identificare e affrontare i problemi con la scoliosi prima che la curvatura spinale diventi grave. La fisioterapia può aiutare a mantenere la mobilità articolare e prevenire parte dell’artrite che si sviluppa dalla crescita irregolare degli arti^[6][16].

Cambiamenti nelle Normali Funzioni del Corpo

Per comprendere la sindrome di Proteo a un livello più profondo, è utile sapere cosa succede all’interno del corpo a livello cellulare. Il gene AKT1 produce una proteina che fa parte di un’importante via di segnalazione nelle cellule. Questa via, chiamata via PI3K/AKT/mTOR, agisce come una rete di comunicazione che dice alle cellule quando crescere, quando dividersi in nuove cellule e quando morire^[9].

Nelle cellule sane, questa via è attentamente bilanciata. Le cellule ricevono segnali per crescere quando il corpo ne ha bisogno, come durante la crescita infantile o quando si guarisce da una lesione. Ricevono anche segnali per smettere di crescere ed eventualmente morire quando non sono più necessarie o quando diventano danneggiate. Questo equilibrio assicura che i tessuti mantengano le loro dimensioni e forma appropriate^[2].

La mutazione nel gene AKT1 interrompe questo delicato equilibrio. Causa quello che gli scienziati chiamano una mutazione di “guadagno di funzione”, il che significa che la proteina diventa iperattiva piuttosto che inattiva. La proteina alterata invia segnali costanti di “crescita” alle cellule colpite, anche quando la crescita non è necessaria. Allo stesso tempo, blocca i segnali di “morte” che normalmente rimuoverebbero le cellule vecchie o in eccesso. Il risultato è che le cellule colpite continuano a moltiplicarsi e non muoiono al ritmo normale, portando a un accumulo eccessivo di tessuto^[2][9].

Questa crescita eccessiva cellulare si manifesta in modo diverso a seconda del tipo di tessuto colpito. Nelle ossa, la crescita eccessiva porta a ossificazione irregolare e ingrossamento. Le ossa non crescono solo più lunghe; diventano anche deformate con protuberanze anormali e contorni irregolari. La crescita eccessiva dei tessuti molli vicino alle articolazioni può calcificarsi nel tempo, limitando ulteriormente il movimento. Nella colonna vertebrale, le singole vertebre possono diventare massicciamente ingrossate e asimmetriche, tirando la colonna vertebrale in curve anormali^[9].

Nella pelle, la crescita eccessiva cellulare produce le caratteristiche lesioni cerebriformi. Il tessuto connettivo sotto la superficie della pelle si moltiplica eccessivamente e si ripiega su se stesso ripetutamente, creando le scanalature e le creste simili al cervello. Nei vasi sanguigni, le cellule endoteliali che rivestono le pareti dei vasi si moltiplicano in modo anormale, creando vasi dilatati e malformati che non funzionano correttamente. Alcuni vasi diventano eccessivamente grandi mentre altri sviluppano connessioni anormali^[9].

La crescita eccessiva del tessuto adiposo nella sindrome di Proteo differisce dal tipico aumento di peso. Le cellule adipose nelle aree colpite si moltiplicano eccessivamente a causa della mutazione AKT1, creando masse localizzate che non rispondono alla dieta o all’esercizio fisico. Questi depositi di grasso possono infiltrarsi nei muscoli, rendendoli più difficili da usare e creando contorni irregolari e voluminosi sotto la pelle^[9].

La natura a mosaico della condizione significa che questi cambiamenti si verificano in un modello irregolare in tutto il corpo. Le aree con una percentuale più alta di cellule mutate sperimentano una crescita eccessiva più grave, mentre le aree con per lo più cellule normali si sviluppano tipicamente. Questo crea l’asimmetria caratteristica che definisce la sindrome di Proteo, dove una mano, una gamba o un lato del corpo appare drammaticamente diverso dall’altro^[5].