Iperossaluria primitiva

L’iperossaluria primitiva è una condizione ereditaria rara in cui il fegato produce troppo ossalato, causando calcoli renali ricorrenti, danni ai reni e, nei casi gravi, complicazioni potenzialmente letali che colpiscono diversi organi del corpo.

Indice dei contenuti

• Comprendere l’iperossaluria primitiva
• Tipi di iperossaluria primitiva
• Quanto è comune l’iperossaluria primitiva
• Quando compare l’iperossaluria primitiva
• Cosa causa l’iperossaluria primitiva
• Chi è a rischio
• Riconoscere i sintomi
• Come la malattia colpisce il corpo
• Prevenire l’iperossaluria primitiva
• Comprendere gli obiettivi e le opzioni terapeutiche
• Approcci terapeutici conservativi standard
• Gestione dei calcoli renali e delle loro complicazioni
• Terapie rivoluzionarie basate sull’interferenza dell’RNA
• Opzioni di dialisi e trapianto
• Terapie emergenti e direzioni terapeutiche future
• Monitoraggio e follow-up per tutta la vita
• Vivere con l’iperossaluria primitiva: sfide quotidiane e supporto
• Capire cosa ci aspetta: la prognosi
• Come si evolve la malattia senza trattamento
• Complicazioni che possono sorgere
• Impatto sulla vita quotidiana
• Sostenere le famiglie attraverso gli studi clinici
• Chi dovrebbe sottoporsi ai test diagnostici
• Metodi diagnostici classici
• Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici
• Prognosi e tasso di sopravvivenza
• Studi clinici in corso

Comprendere l’iperossaluria primitiva

L’iperossaluria primitiva è un disturbo genetico che influisce sul modo in cui il corpo elabora determinate sostanze. Nelle persone sane, il fegato produce piccole quantità di ossalato, che viene poi filtrato dai reni ed eliminato attraverso l’urina. Tuttavia, nelle persone con iperossaluria primitiva, il fegato produce troppo ossalato a causa di enzimi mancanti o malfunzionanti—proteine che aiutano a scomporre e processare vari composti nel corpo.^[1]

Quando i livelli di ossalato diventano troppo elevati, questa sostanza si combina con il calcio per formare cristalli duri chiamati ossalato di calcio. Questi cristalli possono raggrupparsi per creare calcoli nei reni e nelle vie urinarie. Nel tempo, la formazione continua di questi cristalli danneggia i reni, riducendo la loro capacità di funzionare correttamente. Man mano che la funzione renale diminuisce, ancora meno ossalato può essere rimosso dal corpo, creando un ciclo pericoloso.^[3]

Nelle fasi avanzate della malattia, quando i reni non riescono più a rimuovere efficacemente l’ossalato, questa sostanza inizia ad accumularsi in altre parti del corpo. Questo deposito diffuso di cristalli di ossalato è chiamato ossalosi sistemica, e può colpire ossa, cuore, pareti dei vasi sanguigni, occhi e altri organi. I depositi di ossalato nelle ossa possono renderle fragili e soggette a fratture, mentre i depositi nel cuore possono interferire con il suo normale funzionamento.^[1]

Tipi di iperossaluria primitiva

Esistono tre tipi distinti di iperossaluria primitiva, ciascuno causato da mutazioni in geni diversi che colpiscono enzimi diversi nel fegato. Sebbene tutti e tre i tipi comportino una produzione eccessiva di ossalato, variano nella loro gravità e progressione.^[1]

L’iperossaluria primitiva di tipo 1, comunemente abbreviata come PH1, è la forma più comune e tipicamente più grave della condizione. Rappresenta circa l’80 percento di tutti i casi di iperossaluria primitiva. La PH1 è causata da mutazioni nel gene AGXT, che fornisce istruzioni per produrre un enzima coinvolto nella scomposizione di un composto chiamato gliossilato. Quando questo enzima è carente o assente, il gliossilato si accumula e viene convertito in ossalato.^[1]

L’iperossaluria primitiva di tipo 2, o PH2, è simile al tipo 1 ma generalmente segue un decorso meno aggressivo. Questo tipo rappresenta circa il 10 percento dei casi ed è causato da mutazioni nel gene GRHPR. Le persone con PH2 spesso sviluppano calcoli renali e problemi renali, ma tipicamente progrediscono verso la malattia renale allo stadio terminale—una condizione in cui i reni perdono quasi tutta la loro capacità di funzionare—più tardi nella vita rispetto a coloro che hanno la PH1.^[1]

L’iperossaluria primitiva di tipo 3, o PH3, è la forma più rara ed è causata da mutazioni nel gene HOGA1. Gli individui con PH3 spesso sviluppano calcoli renali nella prima infanzia, ma poiché sono stati documentati così pochi casi, i medici stanno ancora imparando a conoscere l’intera gamma di sintomi e risultati a lungo termine per questo tipo.^[1]

Quanto è comune l’iperossaluria primitiva

L’iperossaluria primitiva è considerata una condizione rara, che colpisce circa 1 persona su 58.000 in tutto il mondo. Tuttavia, molti esperti ritengono che il numero effettivo di persone che vivono con questa condizione possa essere più alto perché viene spesso diagnosticata erroneamente o non viene riconosciuta del tutto. La rarità della malattia, combinata con i suoi sintomi variabili, significa che molti pazienti sperimentano ritardi significativi prima di ricevere una diagnosi accurata.^[1]

Meno di 1.000 persone negli Stati Uniti hanno attualmente una diagnosi di iperossaluria primitiva, ma gli studi genetici suggeriscono che la vera prevalenza basata su quante persone portano le mutazioni genetiche possa essere considerevolmente più alta rispetto alla prevalenza diagnosticata. Questo divario tra prevalenza genetica e casi diagnosticati evidenzia la sfida significativa nell’identificare questa condizione, in particolare perché i calcoli renali—il sintomo più comune di presentazione—sono relativamente comuni nella popolazione generale e possono avere molte cause diverse.^[5]

Quando compare l’iperossaluria primitiva

L’età in cui i sintomi dell’iperossaluria primitiva compaiono per la prima volta può variare notevolmente da persona a persona, anche tra membri della famiglia che portano la stessa mutazione genetica. Alcuni neonati sviluppano sintomi gravi prima del loro primo compleanno, mentre altri potrebbero non avere problemi fino all’adolescenza o all’età adulta. L’età media in cui i sintomi diventano evidenti è intorno ai 5 anni.^[5]

Nell’iperossaluria primitiva di tipo 1, i calcoli renali tipicamente iniziano a formarsi dall’infanzia fino alla prima età adulta. Circa il 10 percento degli individui con PH1 presenta sintomi durante l’infanzia, il 70 percento durante l’infanzia o l’adolescenza e il 20 percento durante l’età adulta. Quando la PH1 si sviluppa nell’infanzia, tende ad essere particolarmente grave. Gli studi dimostrano che circa il 50 percento dei bambini che sviluppano iperossaluria primitiva come neonati sperimenterà insufficienza renale entro i 15 anni, e circa l’80 percento progredirà verso l’insufficienza renale entro i 30 anni.^[3][5]

Le persone con iperossaluria primitiva di tipo 2 generalmente sviluppano sintomi e complicazioni più tardi nella vita rispetto a quelle con il tipo 1, anche se affrontano comunque sfide sanitarie significative. L’iperossaluria primitiva di tipo 3 spesso causa la formazione di calcoli renali nella prima infanzia, ma poiché questa forma è così rara e non ben studiata, l’età tipica di insorgenza e il modello di progressione rimangono meno chiaramente definiti.^[1]

Cosa causa l’iperossaluria primitiva

L’iperossaluria primitiva è causata da mutazioni genetiche ereditate che impediscono al fegato di scomporre correttamente determinate sostanze. Questi cambiamenti genetici vengono trasmessi dai genitori ai figli in quello che gli scienziati chiamano un modello autosomico recessivo. Questo significa che una persona deve ereditare due copie del gene mutato—una da ciascun genitore—per sviluppare la condizione. I genitori che portano ciascuno una copia del gene mutato tipicamente non mostrano sintomi, ma hanno una probabilità del 25 percento ad ogni gravidanza di avere un figlio con iperossaluria primitiva.^[1]

Il gene specifico colpito determina quale tipo di iperossaluria primitiva una persona sviluppa. Nel tipo 1, le mutazioni nel gene AGXT portano a una carenza dell’enzima alanina-gliossilato aminotransferasi, che normalmente lavora in compartimenti specializzati delle cellule epatiche chiamati perossisomi. Questo enzima svolge un ruolo critico nella conversione del gliossilato in glicina, un amminoacido innocuo. Quando l’enzima è mancante o non funziona correttamente, il gliossilato si accumula e viene invece convertito in ossalato.^[1]

Nell’iperossaluria primitiva di tipo 2, le mutazioni colpiscono il gene GRHPR, che fornisce istruzioni per produrre un altro enzima coinvolto nell’elaborazione del gliossilato. Il tipo 3 è causato da mutazioni nel gene HOGA1, che è coinvolto nella scomposizione di determinati amminoacidi che producono gliossilato come composto intermedio. Sebbene i ricercatori stiano ancora lavorando per comprendere esattamente come le mutazioni HOGA1 portino a una produzione eccessiva di ossalato, sanno che tutti e tre i tipi alla fine portano il fegato a produrre molto più ossalato di quanto il corpo possa eliminare in sicurezza.^[1]

Chi è a rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare l’iperossaluria primitiva è avere due genitori che portano ciascuno una mutazione in uno dei geni associati alla condizione. Poiché si tratta di un disturbo genetico trasmesso attraverso le famiglie, i parenti biologici di qualcuno con iperossaluria primitiva sono a rischio più elevato di avere la condizione stessi o di essere portatori della mutazione genetica.^[1]

I fratelli di una persona diagnosticata con iperossaluria primitiva hanno una probabilità su quattro di avere anche la condizione e una probabilità del 50 percento di essere portatori. Questo è il motivo per cui la consulenza genetica e i test per i membri della famiglia sono fortemente raccomandati una volta che viene fatta una diagnosi in un individuo. I genitori che hanno avuto un figlio con iperossaluria primitiva e stanno pianificando di avere altri figli possono beneficiare di lavorare con consulenti genetici che hanno esperienza con questa condizione rara.^[12]

L’iperossaluria primitiva colpisce persone di tutti i background etnici e luoghi geografici, anche se alcune mutazioni genetiche possono essere più comuni in popolazioni specifiche. La condizione si verifica ugualmente in maschi e femmine poiché i geni coinvolti non si trovano sui cromosomi sessuali.^[3]

Riconoscere i sintomi

I sintomi dell’iperossaluria primitiva possono variare notevolmente a seconda di quanto ossalato viene prodotto, di quanto bene stanno funzionando i reni e se l’ossalato ha iniziato a depositarsi nei tessuti oltre i reni. Per molte persone, i calcoli renali sono il primo sintomo più evidente. Questi calcoli possono causare dolore improvviso e grave nella schiena, nel fianco, nella parte inferiore dell’addome o nell’area inguinale. Il dolore spesso arriva a ondate e può essere accompagnato da nausea e vomito.^[5]

La presenza di sangue nelle urine, chiamata medicalmente ematuria, è un altro segno comune di iperossaluria primitiva. Questo accade quando i calcoli renali o i cristalli di ossalato di calcio danneggiano il rivestimento delle vie urinarie. L’urina può apparire rosa, rossa o marrone, oppure il sangue può essere visibile solo al microscopio durante un esame delle urine. Alcune persone con iperossaluria primitiva sperimentano infezioni frequenti delle vie urinarie, che si sviluppano quando i calcoli o i cristalli creano condizioni che permettono ai batteri di crescere.^[5]

Oltre a questi sintomi urinari, le persone con iperossaluria primitiva possono sperimentare un bisogno frequente e urgente di urinare, dolore o bruciore durante la minzione o difficoltà a urinare del tutto. Alcuni individui possono urinare solo in quantità molto piccole alla volta, e in casi gravi può verificarsi un blocco completo. Febbre e brividi possono svilupparsi se è presente un’infezione.^[5]

I neonati e i bambini piccoli con iperossaluria primitiva possono mostrare segni diversi rispetto ai bambini più grandi o agli adulti. Potrebbero non riuscire a crescere e ad aumentare di peso come previsto, una condizione che i medici chiamano ritardo di crescita. Man mano che la malattia progredisce e la funzione renale diminuisce, possono emergere sintomi aggiuntivi, tra cui affaticamento, scarso appetito, gonfiore alle gambe e ai piedi e cambiamenti nei modelli di minzione.^[5]

Quando l’iperossaluria primitiva avanza allo stadio in cui l’ossalato inizia a depositarsi in tutto il corpo, i sintomi possono estendersi ben oltre il sistema urinario. Dolore osseo e fratture possono verificarsi quando i cristalli di ossalato di calcio indeboliscono lo scheletro. Problemi di vista possono svilupparsi se i cristalli si formano negli occhi. Anomalie del ritmo cardiaco e altri sintomi cardiovascolari possono comparire se il cuore è colpito. Decolorazione della pelle e noduli dolorosi possono formarsi quando i cristalli si depositano sotto la pelle.^[1]

Come la malattia colpisce il corpo

Comprendere come l’iperossaluria primitiva cambia la normale funzione corporea aiuta a spiegare perché questa condizione può essere così dannosa. In una persona sana, il fegato produce varie sostanze come parte del metabolismo normale, incluse piccole quantità di ossalato. Questo ossalato viaggia attraverso il flusso sanguigno verso i reni, che lo filtrano e lo inviano alla vescica per essere eliminato nelle urine. Il processo funziona senza problemi perché la quantità di ossalato prodotta è relativamente piccola e i reni possono gestirla facilmente.^[3]

Nell’iperossaluria primitiva, il percorso biochimico che normalmente impedisce la sovrapproduzione di ossalato è rotto. Il fegato produce ossalato in quantità che superano di gran lunga ciò che i reni possono eliminare in sicurezza. Quando l’ossalato passa attraverso le minuscole unità filtranti dei reni chiamate nefroni, la sua alta concentrazione fa sì che si cristallizzi con il calcio. Questi cristalli duri e taglienti possono formarsi proprio all’interno dei tubuli renali, bloccando il flusso di urina e causando danni diretti al delicato tessuto renale.^[3]

La formazione di calcoli renali aggiunge un altro livello di danno. Quando i cristalli di ossalato di calcio si raggruppano insieme nel sistema di raccolta del rene, formano calcoli più grandi che possono ostruire il flusso di urina. Questa ostruzione aumenta la pressione all’interno del rene, che può danneggiare l’organo anche se i calcoli non danneggiano direttamente il tessuto. I calcoli che si muovono attraverso l’uretere—il tubo che collega il rene alla vescica—causano il dolore grave caratteristico degli attacchi di calcoli renali. Possono anche danneggiare il rivestimento delle vie urinarie e creare aperture per l’ingresso dei batteri, portando a infezioni.^[1]

Forse la cosa più preoccupante è lo sviluppo della nefrocalcinosi, che si riferisce ai depositi di calcio sparsi in tutto il tessuto renale stesso piuttosto che alla formazione di calcoli distinti. Nella nefrocalcinosi, minuscoli cristalli di ossalato di calcio si incorporano nel tessuto funzionale del rene, innescando un’infiammazione cronica. Questo processo infiammatorio continuo distrugge gradualmente le unità filtranti microscopiche, sostituendo il tessuto sano con tessuto cicatriziale. Man mano che sempre più nefroni vengono persi, la funzione renale diminuisce costantemente.^[3]

Una volta che la funzione renale scende al di sotto di una certa soglia—tipicamente quando il tasso di filtrazione glomerulare, una misura di quanto bene i reni filtrano il sangue, scende al di sotto di 30-40 millilitri al minuto—i reni non possono più tenere il passo con la produzione di ossalato del fegato. L’ossalato inizia ad accumularsi nel flusso sanguigno, raggiungendo livelli tossici per i tessuti in tutto il corpo. Questo segna la transizione dalla malattia renale localizzata all’ossalosi sistemica, una condizione potenzialmente letale.^[11]

L’ossalosi sistemica causa il deposito di ossalato di calcio nei tessuti lontani dai reni. Nelle ossa, questi depositi interferiscono con la normale struttura e resistenza ossea, rendendo più probabili le fratture. Nel cuore, i depositi possono interrompere i segnali elettrici che coordinano i battiti cardiaci, causando potenzialmente pericolose anomalie del ritmo. Le pareti dei vasi sanguigni si irrigidiscono quando sono infiltrate da cristalli, il che può contribuire a problemi di circolazione. Quando i cristalli si formano nella retina dell’occhio, possono influenzare la vista. Questo danno diffuso agli organi spiega perché l’iperossaluria primitiva può diventare fatale se non gestita correttamente.^[1]

Prevenire l’iperossaluria primitiva

Poiché l’iperossaluria primitiva è una condizione genetica ereditaria, non c’è modo di impedire a qualcuno di nascere con il disturbo. Tuttavia, le famiglie con una storia di iperossaluria primitiva possono prendere provvedimenti per prepararsi alla possibilità che i figli futuri possano essere colpiti. La consulenza genetica prima della gravidanza può aiutare i futuri genitori a comprendere i loro rischi ed esplorare le loro opzioni.^[12]

Per le famiglie che hanno già avuto un figlio con iperossaluria primitiva, i test genetici dei genitori possono confermare il loro stato di portatori e fornire informazioni precise sul rischio di ricorrenza. Alcune famiglie possono scegliere di perseguire test prenatali durante la gravidanza, come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali, che possono rilevare mutazioni genetiche in un feto in via di sviluppo. Queste procedure comportano la raccolta di campioni di fluido o tessuto dalla gravidanza e la loro analisi per le mutazioni genetiche specifiche note per essere presenti in quella famiglia.^[12]

Una volta che qualcuno ha ricevuto una diagnosi di iperossaluria primitiva, l’intervento precoce diventa una forma di prevenzione—non della malattia stessa, ma delle sue complicazioni più gravi. Rimanere estremamente ben idratati aiuta a prevenire la formazione di calcoli renali mantenendo l’urina diluita in modo che l’ossalato sia meno probabile che si cristallizzi. Seguire i regimi farmacologici prescritti può ridurre la produzione di ossalato o aiutare a prevenire l’aggregazione dei cristalli. Il monitoraggio regolare consente ai medici di rilevare precocemente il declino della funzione renale e adeguare di conseguenza le strategie di trattamento.^[3]

Prevenire l’ossalosi sistemica è un obiettivo critico nella gestione dell’iperossaluria primitiva. Ciò richiede un trattamento aggressivo prima che la funzione renale diminuisca troppo. Quando viene rilevata precocemente, le terapie più recenti possono ridurre significativamente la produzione di ossalato, dando ai reni una migliore possibilità di mantenere la loro funzione nel lungo termine. Per alcuni pazienti con determinate mutazioni genetiche, il trattamento con vitamina B6 può ridurre drasticamente i livelli di ossalato e prevenire la progressione della malattia.^[9]

Comprendere gli obiettivi e le opzioni terapeutiche per l’iperossaluria primitiva

Quando una persona riceve la diagnosi di iperossaluria primitiva, l’attenzione si sposta immediatamente sulla gestione di una condizione complessa che richiede cure e monitoraggio per tutta la vita. Gli obiettivi principali del trattamento sono ridurre la produzione di ossalato nell’organismo, prevenire la formazione di cristalli di ossalato di calcio e calcoli renali, preservare la funzione renale il più a lungo possibile e mantenere la qualità della vita. Poiché l’iperossaluria primitiva è una malattia progressiva, la diagnosi precoce e il trattamento tempestivo possono fare una differenza significativa nei risultati a lungo termine.^[1]

Gli approcci terapeutici variano considerevolmente in base al tipo specifico di iperossaluria primitiva che una persona presenta, allo stadio di avanzamento della malattia, all’età al momento della diagnosi e alla risposta individuale alle terapie specifiche. L’iperossaluria primitiva di tipo 1, che rappresenta circa l’80% dei casi, tende a essere la forma più grave e spesso richiede la gestione più intensiva. I tipi 2 e 3 rappresentano ciascuno circa il 10% dei casi e possono seguire un decorso leggermente diverso.^[1]

Il panorama terapeutico si è evoluto significativamente negli ultimi anni. Mentre gli approcci standard basati sul mantenimento di un’elevata assunzione di liquidi e sull’uso di farmaci specifici rimangono importanti, sono emerse nuove terapie che agiscono direttamente sui problemi biochimici sottostanti. Gli studi clinici continuano a studiare approcci innovativi, comprese terapie avanzate basate sull’RNA, con l’obiettivo di prevenire la progressione della malattia e migliorare i risultati per le persone che convivono con questa condizione impegnativa.^[3]

Approcci terapeutici conservativi standard

Il fondamento della gestione dell’iperossaluria primitiva, indipendentemente dal tipo, è una strategia chiamata iperidratazione—bere quantità molto elevate di liquidi durante il giorno e la notte. Questo approccio funziona diluendo la concentrazione di ossalato nelle urine, riducendo così la probabilità che l’ossalato si combini con il calcio per formare cristalli e calcoli. La quantità di liquidi necessaria è sostanziale: i pazienti spesso devono consumare abbastanza acqua per produrre da 2 a 3 litri di urina al giorno, a volte anche di più a seconda dell’età, del peso e della gravità della malattia.^[3]

Mantenere questo livello di idratazione presenta sfide pratiche significative. I bambini piccoli possono richiedere una sonda gastrostomica—un tubo di alimentazione inserito attraverso la parete addominale direttamente nello stomaco—per garantire che ricevano liquidi adeguati, soprattutto durante il sonno. I bambini più grandi e gli adulti sperimentano frequenti interruzioni a scuola o al lavoro per le pause bagno, sonno disturbato dalle minzioni notturne e difficoltà a partecipare ad attività dove l’accesso a liquidi e servizi igienici può essere limitato. Nonostante questi oneri, l’iperidratazione costante rimane uno degli strumenti più importanti per prevenire la formazione di calcoli e proteggere la funzione renale.^[17]

Insieme all’iperidratazione, i medici prescrivono tipicamente farmaci per aiutare a ridurre la formazione di calcoli. Il citrato di potassio è comunemente usato perché il citrato si lega al calcio nelle urine, impedendogli di combinarsi con l’ossalato per formare calcoli. Questo farmaco deve essere assunto più volte al giorno, aggiungendosi al carico terapeutico. Alcuni medici utilizzano anche preparazioni di ortofosfato, sebbene siano prescritte meno comunemente.^[12]

Per i pazienti con iperossaluria primitiva di tipo 1, la piridossina (vitamina B6) rappresenta un’importante opzione terapeutica per alcuni individui. La piridossina funziona supportando l’attività dell’enzima epatico deficitario, aiutandolo a funzionare più efficacemente nonostante la mutazione genetica. Tuttavia, questa terapia è efficace solo nei pazienti che hanno tipi specifici di mutazioni genetiche—tipicamente alcune mutazioni missenso che influenzano il modo in cui l’enzima viene prodotto o dove si trova nella cellula. Quando la piridossina funziona, può ridurre drasticamente i livelli di ossalato urinario, portandoli a volte vicino alla normalità. La vitamina viene somministrata in dosi elevate, ben al di sopra degli apporti dietetici normali, sotto attenta supervisione medica.^[9]

Non tutti i pazienti con iperossaluria primitiva di tipo 1 rispondono alla piridossina—gli studi suggeriscono che circa il 10-30% dei pazienti può beneficiare di questa terapia. Il test per la reattività alla piridossina comporta la somministrazione della vitamina per diversi mesi mentre si monitorano attentamente i livelli di ossalato urinario. Se l’escrezione di ossalato diminuisce significativamente, il paziente continua la terapia indefinitamente. Per coloro che rispondono, la piridossina rappresenta un trattamento sicuro e relativamente semplice che può rallentare sostanzialmente la progressione della malattia. Per coloro che non rispondono, diventano necessarie altre strategie terapeutiche.^[3]

Le modifiche dietetiche svolgono un ruolo di supporto nel trattamento, anche se il loro impatto è limitato perché l’iperossaluria primitiva deriva dalla sovrapproduzione interna di ossalato piuttosto che dall’assunzione alimentare. La maggior parte degli esperti raccomanda di evitare alimenti estremamente ricchi di ossalato come spinaci, rabarbaro, frutta secca, cioccolato e alcuni tè, ma queste restrizioni non devono essere così rigide come in altre forme di iperossaluria. Assicurare un’adeguata assunzione di calcio è importante perché il calcio lega l’ossalato nell’intestino, riducendone l’assorbimento. Limitare il sodio e le proteine animali può anche aiutare a ridurre l’escrezione di calcio nelle urine. Gli integratori di vitamina C dovrebbero essere evitati perché il corpo converte la vitamina C in ossalato.^[18]

Gestione dei calcoli renali e delle loro complicazioni

Nonostante il trattamento conservativo, molte persone con iperossaluria primitiva continuano a formare calcoli renali. Questi calcoli causano dolore significativo e possono ostruire il flusso urinario, portando a infezioni e danno renale progressivo. La frequenza della formazione di calcoli varia ampiamente—alcuni pazienti sperimentano episodi multipli di calcoli all’anno, mentre altri possono avere problemi meno frequenti, specialmente se il trattamento funziona bene.^[21]

Quando i calcoli causano sintomi o minacciano la funzione renale, diventano necessarie procedure urologiche. I calcoli più piccoli possono passare spontaneamente con idratazione aggressiva e gestione del dolore. I calcoli più grandi richiedono tipicamente un intervento. La litotrissia extracorporea a onde d’urto utilizza onde sonore focalizzate dall’esterno del corpo per frammentare i calcoli in pezzi più piccoli che possono passare più facilmente. L’ureteroscopia comporta il passaggio di uno strumento sottile attraverso l’uretra e la vescica nell’uretere per visualizzare direttamente e rimuovere i calcoli o frammentarli con un laser. Per calcoli più grandi o complessi, può essere necessaria la nefrolitotomia percutanea—una procedura in cui il chirurgo pratica una piccola incisione nella schiena per accedere direttamente al rene e rimuovere i calcoli.^[12]

I dati dei sondaggi tra pazienti con iperossaluria primitiva rivelano l’impatto profondo dei calcoli ricorrenti e delle procedure. Molti pazienti subiscono decine di interventi nel corso della loro vita, con alcuni che richiedono più di 50 procedure. Ogni procedura comporta rischi di infezione, sanguinamento e formazione di tessuto cicatriziale, e il recupero richiede tempo lontano dalle normali attività. L’imprevedibilità di quando i calcoli si formeranno e causeranno problemi crea ansia continua e interruzione della vita quotidiana.^[21]

Terapie rivoluzionarie basate sull’interferenza dell’RNA in uso clinico

L’arrivo delle terapie di interferenza dell’RNA (RNAi) ha trasformato il panorama terapeutico dell’iperossaluria primitiva. Questi farmaci sofisticati agiscono mirando alle istruzioni genetiche all’interno delle cellule epatiche, “silenziando” efficacemente geni specifici che contribuiscono alla sovrapproduzione di ossalato. A differenza dei farmaci tradizionali che cercano di aggirare il problema, le terapie RNAi affrontano direttamente il difetto biochimico sottostante a livello molecolare.^[9]

Lumasiran è stata la prima terapia RNAi approvata per l’iperossaluria primitiva di tipo 1 e ha ricevuto l’autorizzazione nell’Unione Europea e negli Stati Uniti nel 2020. Questo farmaco agisce mirando all’RNA messaggero di un enzima chiamato glicolato ossidasi. Quando questo enzima viene bloccato, il fegato produce meno di un composto chiamato gliossilato, che è il precursore immediato dell’ossalato. Con meno gliossilato disponibile, viene prodotto meno ossalato. Lumasiran viene somministrato come iniezione sottocutanea (sotto la pelle) una volta al mese inizialmente, poi ogni tre mesi per il mantenimento.^[15]

I risultati degli studi clinici per lumasiran sono stati impressionanti. In uno studio pivotale di Fase 3 che ha coinvolto pazienti di età compresa tra 6 e 60 anni con iperossaluria primitiva di tipo 1, il trattamento con lumasiran ha portato alla normalizzazione dell’escrezione di ossalato urinario nel 52% dei pazienti e alla quasi normalizzazione nell’84% dei pazienti dopo sei mesi. I pazienti hanno anche sperimentato riduzioni della concentrazione plasmatica di ossalato, particolarmente importante per coloro con malattia renale avanzata. Il farmaco ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole, con gli effetti collaterali più comuni rappresentati da reazioni nel sito di iniezione e dolore addominale.^[15]

Lumasiran è approvato per l’uso sia nei bambini che negli adulti con iperossaluria primitiva di tipo 1. Rappresenta un’opzione particolarmente importante per i pazienti che non rispondono alla piridossina e per coloro con funzione renale in declino. Riducendo la produzione di ossalato alla fonte nel fegato, questa terapia affronta il problema fondamentale alla base della malattia. I pazienti che assumono lumasiran devono comunque mantenere altri aspetti del loro regime terapeutico, compresa un’adeguata idratazione, ma la drastica riduzione del carico di ossalato offre speranza per preservare la funzione renale e prevenire complicazioni sistemiche.^[9]

Nedosiran è un’altra terapia RNAi che è stata sviluppata per l’iperossaluria primitiva. Questo farmaco funziona attraverso un meccanismo diverso rispetto a lumasiran—mira alla lattato deidrogenasi A, l’enzima responsabile del passaggio finale nella conversione del gliossilato in ossalato. Bloccando questo ultimo passaggio, nedosiran previene la formazione di ossalato anche quando i livelli di gliossilato sono elevati. Come lumasiran, nedosiran viene somministrato tramite iniezione sottocutanea. Gli studi clinici hanno dimostrato che nedosiran può ottenere riduzioni sostanziali dei livelli di ossalato sia urinario che plasmatico nei pazienti con iperossaluria primitiva di tipo 1 e 2.^[9]

L’introduzione delle terapie RNAi è stata descritta da molti esperti come una svolta paragonabile allo sviluppo delle terapie di sostituzione enzimatica per altre malattie metaboliche. Questi farmaci offrono la possibilità di prevenire la progressione della malattia quando iniziati precocemente, evitando potenzialmente o ritardando la necessità di trapianto. Per i pazienti che hanno già una malattia renale avanzata, le terapie RNAi possono ridurre il carico di accumulo di ossalato in tutto il corpo, prevenendo potenzialmente o rallentando l’ossalosi sistemica—la complicazione devastante in cui l’ossalato si deposita in ossa, cuore, vasi sanguigni e altri tessuti.^[11]

Opzioni di dialisi e trapianto

Quando la funzione renale declina fino al punto di insufficienza renale—una condizione chiamata malattia renale terminale—i pazienti con iperossaluria primitiva affrontano circostanze particolarmente difficili. I trattamenti dialitici standard, sia la dialisi peritoneale che l’emodialisi convenzionale eseguita tre volte alla settimana, non possono rimuovere l’ossalato abbastanza rapidamente da prevenirne l’accumulo nel corpo. Poiché il fegato continua a produrre ossalato in eccesso a un ritmo rapido, i livelli plasmatici di ossalato aumentano drammaticamente una volta che i reni non possono più eliminarlo.^[3]

Quando l’ossalato si accumula nel sangue e nei tessuti—una condizione chiamata ossalosi sistemica—causa complicazioni gravi. I cristalli di ossalato si depositano nelle ossa, causando fratture e dolore osseo debilitante. I depositi nel cuore possono portare ad anomalie del ritmo cardiaco e insufficienza cardiaca. L’ossalato nelle pareti dei vasi sanguigni può causare problemi di circolazione. Gli occhi, i nervi e la pelle possono essere tutti colpiti. Senza intervento, l’ossalosi sistemica è potenzialmente letale.^[1]

I regimi di emodialisi intensiva possono aiutare a controllare meglio i livelli di ossalato rispetto ai programmi standard. Alcuni pazienti ricevono dialisi sei o sette giorni alla settimana, o per sessioni più lunghe. Questo approccio aggressivo può rallentare l’accumulo di ossalato ma non lo elimina completamente. Il tributo fisico ed emotivo di questa frequenza di dialisi è sostanziale, in particolare per i bambini, influenzando crescita, sviluppo, frequenza scolastica e vita familiare.^[3]

Per molti pazienti con iperossaluria primitiva di tipo 1 che sviluppano insufficienza renale, il trapianto diventa necessario. Tuttavia, poiché il problema sottostante è nel fegato—non nei reni—un trapianto di rene da solo affronta un alto rischio di fallimento. Il nuovo rene sarebbe esposto alla stessa produzione eccessiva di ossalato che ha distrutto i reni originali, portando potenzialmente a una rapida recidiva della malattia e perdita del trapianto. Per questo motivo, il trapianto combinato di fegato e rene è stato tradizionalmente l’approccio raccomandato per i pazienti con iperossaluria primitiva di tipo 1 e insufficienza renale.^[3]

In un trapianto combinato, il nuovo fegato fornisce l’enzima funzionale di cui il paziente è carente, correggendo il difetto metabolico e normalizzando la produzione di ossalato. Il nuovo rene funziona quindi in un ambiente con livelli normali di ossalato. Questo approccio ha mostrato buoni tassi di successo a lungo termine. I trapianti possono essere eseguiti simultaneamente o sequenzialmente—fegato prima seguito dal rene più tardi, o occasionalmente rene prima con monitoraggio attento e dialisi intensiva, seguito dal trapianto di fegato.^[12]

L’arrivo delle terapie RNAi ha cambiato il panorama del trapianto. Alcuni pazienti con produzione di ossalato ben controllata con farmaci come lumasiran possono essere candidati per il trapianto di rene da solo, senza richiedere il trapianto di fegato. Questa è un’area di pratica in evoluzione e le decisioni vengono prese attentamente su base individuale. Il trapianto di fegato è un intervento chirurgico importante con rischi significativi e richiede immunosoppressione per tutta la vita per prevenire il rigetto, quindi evitarlo quando possibile rappresenta un vantaggio importante.^[11]

Terapie emergenti e direzioni terapeutiche future

Oltre alle terapie RNAi già in uso clinico, i ricercatori stanno attivamente studiando ulteriori approcci innovativi per trattare l’iperossaluria primitiva. L’obiettivo di questi sforzi è sviluppare trattamenti ancora più efficaci, più facili da somministrare o applicabili a più pazienti.^[9]

La terapia di riduzione del substrato con piccole molecole rappresenta una direzione promettente. Si tratta di farmaci tradizionali che funzionano bloccando enzimi specifici nella via di produzione dell’ossalato, in modo simile a come funzionano le terapie RNAi ma utilizzando composti chimici piuttosto che approcci genetici. Le piccole molecole potrebbero offrire vantaggi in termini di somministrazione orale piuttosto che per iniezione, migliorando potenzialmente la comodità per i pazienti. Diversi composti sono in varie fasi di ricerca e sviluppo.^[9]

Gli approcci di terapia genica mirano a correggere permanentemente il difetto genetico che causa l’iperossaluria primitiva. Gli scienziati stanno sviluppando metodi per fornire una copia funzionale del gene difettoso nelle cellule epatiche, fornendo potenzialmente un trattamento una tantum che potrebbe curare la malattia. Le prime ricerche utilizzano vettori virali specializzati per trasportare il gene corretto nelle cellule. Sebbene la terapia genica abbia mostrato successo notevole per alcune altre malattie genetiche, la sua applicazione all’iperossaluria primitiva affronta sfide tecniche che i ricercatori stanno lavorando per superare. Questo approccio rimane sperimentale ma offre un’enorme promessa per il futuro.^[9]

La terapia con cellule staminali pluripotenti indotte rappresenta un altro approccio all’avanguardia. In questa strategia, gli scienziati prendono le cellule del paziente stesso, le riprogrammano in cellule staminali, correggono il difetto genetico in laboratorio, quindi sviluppano queste cellule staminali corrette in cellule simili al fegato che producono l’enzima funzionale. Queste cellule corrette potrebbero quindi essere trapiantate nel fegato del paziente. Questo approccio eviterebbe la necessità di trovare un organo donatore e utilizzerebbe il materiale genetico del paziente stesso, riducendo potenzialmente il rischio di rigetto. La ricerca in quest’area è ancora nelle fasi iniziali.^[9]

Gli studi clinici stanno anche studiando probiotici che degradano l’ossalato—batteri benefici che possono scomporre l’ossalato nell’intestino. Un batterio chiamato Oxalobacter formigenes colonizza naturalmente l’intestino di molte persone sane e consuma ossalato come fonte di nutrimento. Le persone con iperossaluria primitiva spesso mancano di questo organismo. I ricercatori stanno studiando se l’integrazione con questi batteri potrebbe aiutare a ridurre il carico totale di ossalato degradandone una parte prima dell’assorbimento. Sebbene questo approccio non affronti il problema della sovrapproduzione epatica, potrebbe fornire un beneficio aggiuntivo se combinato con altre terapie.^[18]

Un’altra area di ricerca attiva riguarda gli inibitori della cristallizzazione—sostanze che impediscono all’ossalato e al calcio di formare cristalli anche quando entrambi sono presenti in alte concentrazioni. Nelle urine esistono inibitori naturali e i ricercatori stanno lavorando per sviluppare versioni sintetiche che potrebbero essere più potenti. Tali terapie potrebbero potenzialmente ridurre la formazione di calcoli e la deposizione di cristalli nei reni e in altri tessuti.^[11]

Monitoraggio e follow-up per tutta la vita

Le persone con iperossaluria primitiva richiedono un monitoraggio completo per tutta la vita, anche quando il trattamento sembra funzionare bene. La frequenza e l’intensità del monitoraggio dipendono dalla gravità della malattia, dalla funzione renale e dalla risposta al trattamento. Le valutazioni regolari consentono ai team sanitari di rilevare i problemi precocemente e adattare il trattamento prima che si verifichino danni irreversibili.^[11]

Il monitoraggio di laboratorio include la misurazione regolare dell’escrezione di ossalato urinario attraverso raccolte di urine delle 24 ore, la valutazione della funzione renale attraverso esami del sangue che misurano la creatinina e la velocità di filtrazione glomerulare stimata e, per coloro con malattia avanzata, la concentrazione plasmatica di ossalato. Questi test mostrano se il trattamento controlla adeguatamente i livelli di ossalato e se la funzione renale rimane stabile. Potrebbero essere necessari aggiustamenti delle dosi dei farmaci o delle strategie terapeutiche in base a questi risultati.^[3]

Gli esami ecografici renali vengono eseguiti regolarmente per cercare nuovi calcoli renali, monitorare i calcoli esistenti e verificare la presenza di nefrocalcinosi—depositi di cristalli di ossalato di calcio all’interno del tessuto renale stesso. La presenza e la progressione della nefrocalcinosi forniscono informazioni importanti sul controllo della malattia e sulla prognosi. In alcuni casi, può essere necessaria un’imaging aggiuntiva con scansioni TC per una valutazione più dettagliata.^[11]

Per i pazienti con malattia renale avanzata o in dialisi, il monitoraggio dell’ossalosi sistemica diventa critico. Questo include valutazioni della densità ossea per rilevare la malattia ossea correlata all’ossalato, esami oculistici per identificare depositi di ossalato nella retina, elettrocardiogrammi ed ecocardiogrammi per valutare la funzione cardiaca e attenzione ai sintomi che potrebbero indicare depositi di ossalato nei nervi o in altri tessuti. La rilevazione precoce del coinvolgimento sistemico consente l’intensificazione del trattamento per prevenire ulteriori danni.^[3]

Vivere con l’iperossaluria primitiva: sfide quotidiane e supporto

Oltre ai trattamenti medici e alle procedure, vivere con l’iperossaluria primitiva influenza ogni aspetto della vita quotidiana. La necessità costante di iperidratazione significa portare bottiglie d’acqua ovunque, pianificare le attività attorno all’accesso ai bagni e far fronte al sonno interrotto dalle minzioni notturne. I bambini possono sentirsi diversi dai coetanei, incapaci di partecipare pienamente a pernottamenti, campi o gite scolastiche. Gli adulti lottano per bilanciare le responsabilità lavorative con frequenti appuntamenti medici ed episodi imprevedibili di calcoli.^[21]

L’impatto emotivo e psicologico dell’iperossaluria primitiva può essere profondo. Vivere con una malattia rara di cui la maggior parte delle persone—compresi molti operatori sanitari—non ha mai sentito parlare crea sentimenti di isolamento. L’imprevedibilità di quando i calcoli si formeranno o quando la funzione renale potrebbe diminuire genera ansia continua. I genitori di bambini affetti portano il doppio onere di gestire cure mediche complesse aiutando il loro bambino a navigare le sfide sociali ed emotive della malattia cronica.^[17]

La ricerca ha dimostrato che le persone con malattia renale cronica, comprese quelle con iperossaluria primitiva, hanno tassi elevati di depressione e ansia. Queste sfide di salute mentale possono influenzare l’aderenza al trattamento, la qualità complessiva della vita e gli esiti della malattia. Riconoscere e affrontare i bisogni psicologici è una parte importante dell’assistenza completa. Il supporto per la salute mentale attraverso la consulenza, i gruppi di supporto e in alcuni casi i farmaci può aiutare i pazienti e le famiglie ad affrontare più efficacemente la situazione.^[22]

Le organizzazioni di difesa dei pazienti svolgono un ruolo cruciale nel supportare coloro che sono affetti da iperossaluria primitiva. La Oxalosis and Hyperoxaluria Foundation e organizzazioni simili in tutto il mondo forniscono risorse educative, mettono in contatto pazienti e famiglie tra loro, finanziano la ricerca e difendono cure migliori e accesso ai trattamenti. Molte famiglie descrivono il trovare la comunità dei pazienti come un punto di svolta, finalmente connettendosi con altri che comprendono veramente la loro esperienza.^[17]

Costruire un forte sistema di supporto fa un’enorme differenza. Questo include il team medico, certamente, ma anche famiglia, amici, personale scolastico, datori di lavoro e la comunità più ampia di persone affette da iperossaluria primitiva. La comunicazione aperta su bisogni e limitazioni aiuta gli altri a capire e fornire supporto appropriato. Molti pazienti e caregiver trovano che condividere la loro storia ed educare gli altri su questa malattia rara porta sia significato personale che benefici pratici.^[19]

Nonostante le sfide, molte persone con iperossaluria primitiva vivono vite piene e significative. I progressi nel trattamento—in particolare l’arrivo delle terapie RNAi—hanno migliorato drammaticamente le prospettive per i pazienti diagnosticati oggi rispetto a solo un decennio fa. Con un trattamento appropriato iniziato precocemente, molti pazienti possono preservare la funzione renale, evitare o minimizzare le complicazioni dei calcoli e partecipare attivamente all’istruzione, alle carriere, alle relazioni e alle attività che apprezzano. La combinazione di cure mediche esperte, trattamenti efficaci e forti sistemi di supporto rende questo possibile.^[22]

Capire cosa ci aspetta: la prognosi nell’iperossaluria primitiva

Quando qualcuno riceve una diagnosi di iperossaluria primitiva, una delle domande più pressanti è cosa riserva il futuro. Le prospettive dipendono fortemente dal tipo di malattia che una persona ha e da quanto precocemente è stata diagnosticata. L’iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1), la forma più comune che rappresenta circa l’80 percento dei casi, tende ad essere la più grave. I calcoli renali spesso compaiono in qualsiasi momento dall’infanzia alla prima età adulta, e la malattia può progredire verso la malattia renale allo stadio terminale (ESRD)—una condizione potenzialmente letale in cui i reni non possono più filtrare i rifiuti dal corpo—a qualsiasi età.^[1]

Per i neonati che mostrano sintomi precocemente, la prognosi è particolarmente preoccupante. La ricerca indica che circa il 50 percento dei bambini diagnosticati con iperossaluria primitiva nell’infanzia sperimenterà insufficienza renale entro i 15 anni, e approssimativamente l’80 percento affronterà questo esito entro i 30 anni.^[5] Questi numeri possono risultare opprimenti per le famiglie, ma sottolineano perché la diagnosi precoce e il trattamento sono così importanti. L’iperossaluria primitiva di tipo 2 segue un andamento simile al tipo 1, ma l’insufficienza renale si sviluppa tipicamente più tardi nella vita, offrendo una prospettiva temporale leggermente più favorevole.^[1]

La progressione naturale varia ampiamente anche tra persone con la stessa mutazione genetica. Alcuni individui sperimentano frequenti calcoli renali e un declino costante della funzione renale, mentre altri hanno periodi più lunghi di relativa stabilità. Questa imprevedibilità rende difficile prevedere esattamente come la malattia si evolverà per una particolare persona. Ciò che rimane costante, tuttavia, è la necessità di un monitoraggio vigile e di una gestione proattiva per rallentare il più possibile la progressione della malattia.

Come si evolve la malattia senza trattamento

Comprendere come progredisce naturalmente l’iperossaluria primitiva aiuta a spiegare perché il trattamento è così critico. La malattia inizia nel fegato, dove le mutazioni genetiche impediscono a certi enzimi di funzionare correttamente. Senza questi enzimi funzionanti, il corpo produce quantità eccessive di ossalato, che deve essere filtrato dai reni ed espulso nelle urine.^[1]

Man mano che i livelli di ossalato aumentano nelle urine, la sostanza si combina con il calcio per formare cristalli di ossalato di calcio. Questi composti duri sono i principali elementi costitutivi dei calcoli renali. All’inizio, una persona potrebbe espellere piccoli calcoli o sperimentare episodi occasionali di dolore renale. Tuttavia, la produzione continua di ossalato in eccesso significa che nuovi calcoli continuano a formarsi. Col tempo, i depositi di ossalato di calcio non creano solo calcoli che si muovono attraverso il tratto urinario—iniziano anche ad accumularsi direttamente nel tessuto renale stesso, una condizione chiamata nefrocalcinosi.^[3]

Il danno si accumula progressivamente. I calcoli possono causare ostruzioni del tratto urinario, che impediscono il corretto flusso dell’urina. Questi blocchi creano opportunità per infezioni e causano lesioni dirette alle strutture renali. Nel frattempo, i depositi di ossalato di calcio nel tessuto renale scatenano un’infiammazione cronica. La combinazione di ostruzione, infezione e infiammazione distrugge costantemente la capacità dei reni di funzionare.

Man mano che la funzione renale declina, inizia un ciclo pericoloso. Quando la capacità di filtrazione dei reni scende sotto una certa soglia—tipicamente quando la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) scende sotto i 30-40 millilitri al minuto—non possono più rimuovere tanto ossalato quanto il fegato ne produce. I livelli di ossalato nel sangue iniziano ad aumentare drammaticamente, e la sostanza inizia a depositarsi nei tessuti di tutto il corpo, una condizione nota come ossalosi sistemica. Questo rappresenta un punto di svolta critico in cui una malattia renale diventa una minaccia multi-organo.^[11]

Complicazioni che possono sorgere

L’iperossaluria primitiva porta numerose complicazioni oltre ai calcoli renali, alcune delle quali possono essere potenzialmente letali. Le complicazioni più immediate riguardano i calcoli stessi. Ogni episodio di calcolo può causare dolore severo, sangue nelle urine, infezioni del tratto urinario e danno renale. Le persone con iperossaluria primitiva richiedono tipicamente numerose procedure urologiche nel corso della loro vita—la ricerca mostra che il 70 percento dei pazienti si sottopone a uno o più interventi chirurgici per rimuovere i calcoli.^[6]

Le infezioni ricorrenti pongono un altro rischio significativo. Quando i calcoli bloccano il flusso urinario o quando i batteri entrano nel tratto urinario, possono svilupparsi infezioni. Queste non sono semplici inconvenienti—le infezioni del tratto urinario non trattate o ricorrenti possono accelerare il danno renale e causare gravi malattie sistemiche. Alcuni pazienti sperimentano febbre, brividi e sintomi che richiedono ospedalizzazione.

Una volta che la funzione renale si deteriora significativamente, l’ossalosi sistemica emerge come la complicazione più temuta. I depositi di ossalato possono accumularsi nelle ossa, rendendole fragili e inclini a fratture. Nel cuore, questi depositi possono influenzare il sistema elettrico e la funzione del muscolo cardiaco, causando potenzialmente anomalie del ritmo cardiaco potenzialmente letali. Quando i cristalli di ossalato si depositano nelle pareti dei vasi sanguigni, possono causare problemi di circolazione. Gli occhi possono sviluppare depositi di ossalato nella retina, che possono influenzare la vista. Anche i nervi possono essere colpiti, causando dolore o sensazioni alterate.^[1]

L’insufficienza renale stessa porta una cascata di complicazioni. Senza reni funzionanti, i prodotti di scarto si accumulano nel sangue, causando sintomi come stanchezza estrema, nausea, difficoltà di concentrazione e ritenzione di liquidi. I pazienti richiedono la dialisi per rimanere in vita, ma la dialisi standard non può tenere il passo con la produzione continua di ossalato nell’iperossaluria primitiva, rendendo questa una situazione particolarmente difficile.^[3]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con l’iperossaluria primitiva influenza praticamente ogni aspetto dell’esistenza quotidiana. Il peso quotidiano più immediato è la necessità di iperidratazione—bere quantità straordinarie di acqua. Questo non significa avere qualche bicchiere d’acqua in più; i pazienti spesso devono consumare due o tre litri o più ogni singolo giorno per diluire l’ossalato nelle loro urine e ridurre la formazione di cristalli.^[18]

Questo livello di assunzione di liquidi crea interruzioni costanti. I bambini perdono parti delle lezioni per usare il bagno. Gli adulti faticano a mantenere la concentrazione al lavoro quando devono assentarsi frequentemente. Le situazioni sociali diventano complicate quando si ha bisogno di accesso ai bagni in ogni momento. Il sonno è frammentato perché la vescica si riempie ripetutamente durante la notte. Per i bambini piccoli che non possono gestire questa assunzione di liquidi da soli, alcuni richiedono un sondino per l’alimentazione posizionato chirurgicamente nello stomaco per garantire un’idratazione adeguata durante il giorno e la notte.^[13]

Oltre all’idratazione, l’imprevedibilità degli episodi di calcoli getta un’ombra sulla pianificazione. Un attacco di calcoli renali può colpire senza preavviso, portando un dolore atroce che rende impossibili le normali attività. Le famiglie perdono vacanze, gli studenti perdono la scuola e i dipendenti perdono il lavoro. La paura di quando potrebbe verificarsi il prossimo episodio crea ansia continua. Un genitore ha descritto la sfida quotidiana: “È una sfida quotidiana assicurarsi che nostro figlio beva costantemente durante il giorno. Come ragazzo di 12 anni, perde i pigiama party, i campi estivi con pernottamento e le gite scolastiche notturne.”^[21]

Il peso emotivo è sostanziale. Molte persone con iperossaluria primitiva sperimentano sintomi di ansia e depressione, in particolare quelle con malattia renale avanzata. La natura invisibile della condizione significa che gli altri non possono vedere la lotta, il che può portare a sentimenti di isolamento. Bambini e adolescenti possono sentirsi diversi dai loro coetanei, lottando per spiegare perché non possono partecipare a certe attività o perché devono sempre stare vicino a un bagno.

Fisicamente, la malattia limita le attività in vari modi. I pazienti devono essere cauti riguardo alle situazioni che potrebbero causare disidratazione—esercizio fisico intenso, clima caldo o malattie che comportano vomito o diarrea rappresentano tutti rischi. I viaggi richiedono una pianificazione attenta per garantire un’adeguata assunzione di liquidi e l’accesso alle cure mediche. Per coloro che sono progrediti all’insufficienza renale, l’impegno di tempo per i trattamenti di dialisi—spesso diverse ore, più volte alla settimana—diventa totalizzante.

La tensione finanziaria aggiunge un altro livello di difficoltà. I costi associati a visite mediche frequenti, esami di imaging, procedure per rimuovere i calcoli, farmaci e potenzialmente il trapianto possono essere opprimenti. Anche con l’assicurazione, i copagamenti e le franchigie si accumulano. Alcune famiglie affrontano decisioni difficili sulle opzioni di trattamento basate su considerazioni finanziarie.^[21]

Sostenere le famiglie attraverso gli studi clinici

Per le famiglie colpite da iperossaluria primitiva, gli studi clinici rappresentano la speranza per trattamenti migliori e potenzialmente una cura. Comprendere cosa comportano gli studi clinici e come sostenere una persona cara durante la partecipazione è importante per i familiari che vogliono aiutare.

Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti, farmaci o procedure per determinare se sono sicuri ed efficaci. Nell’iperossaluria primitiva, gli anni recenti hanno visto sviluppi promettenti nei trattamenti basati sulla tecnologia dell’interferenza dell’RNA che può ridurre la produzione di ossalato nel fegato. Partecipare a tali studi può dare ai pazienti accesso a terapie all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili.^[9]

I familiari possono aiutare facendo ricerche sugli studi disponibili appropriati per la situazione della loro persona cara. Varie organizzazioni, inclusi gruppi di difesa dei pazienti e reti per le malattie renali, mantengono elenchi di studi clinici in corso per l’iperossaluria primitiva. Comprendere i criteri di ammissibilità, i potenziali benefici e i possibili rischi aiuta le famiglie a prendere decisioni informate su se la partecipazione potrebbe essere appropriata.

Sostenere qualcuno attraverso la partecipazione a uno studio significa essere presenti per gli appuntamenti, aiutare a tenere traccia dei sintomi o degli effetti collaterali e fornire incoraggiamento emotivo. Gli studi clinici spesso richiedono visite frequenti, test aggiuntivi e documentazione accurata di come si sente il paziente. I familiari possono assistere con il trasporto, aiutare a ricordare le domande da porre al team di ricerca e prendere appunti durante gli appuntamenti quando il paziente potrebbe sentirsi sopraffatto dalle informazioni.

È anche importante per le famiglie comprendere che non tutti coloro che vogliono partecipare a uno studio saranno ammissibili, e non tutti gli studi mostreranno risultati positivi. Aiutare a mantenere aspettative realistiche rimanendo al tempo stesso pieni di speranza è un equilibrio delicato. Alcune famiglie trovano utile connettersi con altre famiglie che hanno partecipato a studi per imparare dalle loro esperienze.

I parenti possono anche assistere con le preparazioni pratiche. Se uno studio richiede di viaggiare verso un centro specializzato, i familiari potrebbero aiutare ad organizzare l’alloggio, gestire gli orari di lavoro per consentire il tempo libero o coordinare l’assistenza per altri membri della famiglia. Per i bambini che partecipano agli studi, i genitori devono capire come spiegare cosa sta succedendo in modi appropriati all’età e fornire rassicurazione extra durante nuove procedure o test.

Oltre alla partecipazione individuale agli studi, le famiglie possono supportare la ricerca più ampiamente contribuendo ai registri dei pazienti, condividendo le loro esperienze con i ricercatori che stanno studiando l’impatto della malattia e aumentando la consapevolezza sull’iperossaluria primitiva. Queste attività aiutano a far progredire la comprensione della malattia anche se la partecipazione diretta agli studi non è possibile.

Chi dovrebbe sottoporsi ai test diagnostici

Capire quando è necessario sottoporsi a test diagnostici per l’iperossaluria primitiva può salvare la vita. Questa rara condizione genetica spesso non viene diagnosticata perché molti medici semplicemente non la conoscono, e i suoi sintomi possono assomigliare ad altri problemi renali più comuni. Chiunque soffra di calcoli renali ricorrenti, specialmente se iniziano durante l’infanzia o l’adolescenza, dovrebbe prendere in considerazione una valutazione per l’iperossaluria primitiva.^[1]

I bambini e gli adolescenti che sviluppano calcoli renali meritano un’attenzione particolare. Mentre i calcoli renali sono relativamente comuni negli adulti, sono insoliti nei giovani. Quando un bambino o un adolescente sviluppa calcoli renali, è molto più probabile che la causa sia un problema di salute sottostante come l’iperossaluria primitiva. Tutti i giovani con calcoli renali dovrebbero sottoporsi a un controllo approfondito che includa il test dei livelli di ossalato nelle urine.^[7]

Anche gli adulti che sperimentano episodi ripetuti di calcoli renali devono essere testati. Se hai avuto più calcoli nel corso della tua vita, o se i tuoi calcoli continuano a tornare nonostante il trattamento, questo schema suggerisce qualcosa di più della semplice sfortuna. Il tuo corpo potrebbe produrre quantità eccessive di ossalato che i tuoi reni non riescono a gestire correttamente. Inoltre, se hai familiari che hanno sperimentato problemi renali o calcoli renali, questa storia aumenta il tuo rischio e rende i test ancora più importanti.^[5]

A volte l’iperossaluria primitiva si manifesta attraverso altri segnali d’allarme. Sangue nelle urine, frequenti infezioni del tratto urinario, o danni renali inspiegabili senza una causa chiara sono tutti motivi per indagare ulteriormente. I neonati che non crescono e si sviluppano come previsto (condizione chiamata ritardo della crescita) potrebbero anche avere l’iperossaluria primitiva, in particolare se presentano altri segni di problemi renali. L’età media in cui compaiono i sintomi è intorno ai 5 anni, sebbene possano svilupparsi in qualsiasi momento dall’infanzia fino all’età adulta.^[5]

Metodi diagnostici classici

Diagnosticare l’iperossaluria primitiva comporta diversi tipi di test che lavorano insieme per fornire un quadro completo. Il processo può sembrare travolgente, ma ogni test fornisce informazioni importanti che aiutano i medici a capire cosa sta succedendo nel tuo corpo e a distinguere l’iperossaluria primitiva da altre condizioni.

Test delle urine

Il test diagnostico più fondamentale è la misurazione dei livelli di ossalato nelle urine. Questo test richiede la raccolta di tutta l’urina prodotta in un periodo completo di 24 ore in un contenitore speciale. Il laboratorio misura quindi quanto ossalato è presente. Nell’iperossaluria primitiva, i livelli di ossalato nelle urine sono anormalmente alti, una condizione chiamata iperossaluria. L’escrezione normale di ossalato è generalmente inferiore a 40 milligrammi al giorno, ma le persone con iperossaluria primitiva hanno spesso livelli molto più alti.^[12]

La raccolta delle urine delle 24 ore cerca anche altre sostanze che forniscono indizi. Nell’iperossaluria primitiva di tipo 1, i medici trovano tipicamente livelli elevati di una sostanza chiamata glicolato insieme all’eccesso di ossalato. Nel tipo 2, trovano livelli elevati di una sostanza diversa chiamata L-glicerato. Questi schemi specifici aiutano i medici a determinare quale tipo di iperossaluria primitiva ha una persona, il che è importante per pianificare il trattamento.^[3]

Esami del sangue

Gli esami del sangue servono a molteplici scopi nella diagnosi dell’iperossaluria primitiva. In primo luogo, controllano quanto bene stanno funzionando i tuoi reni misurando sostanze come la creatinina e calcolando il tasso di filtrazione renale. Quando la funzione renale diminuisce in modo significativo, i reni non possono più rimuovere tutto l’ossalato prodotto, e questo inizia ad accumularsi nel sangue. Misurare i livelli di ossalato plasmatico diventa particolarmente importante nelle persone che hanno già una malattia renale avanzata.^[12]

Gli esami del sangue controllano anche altri problemi che possono svilupparsi a causa dell’iperossaluria primitiva. Questi potrebbero includere anemia (basso numero di globuli rossi), livelli anormali di calcio, o altri disturbi metabolici. Tutte queste informazioni aiutano i medici a comprendere l’impatto complessivo della condizione sul tuo corpo.

Analisi dei calcoli renali

Se espelli un calcolo renale o ne hai uno rimosso attraverso un intervento chirurgico, quel calcolo dovrebbe sempre essere analizzato in laboratorio. Il calcolo viene esaminato per determinare di cosa è fatto. Nell’iperossaluria primitiva, i calcoli sono composti da ossalato di calcio, che si forma quando l’ossalato in eccesso si combina con il calcio. Sebbene i calcoli di ossalato di calcio siano comuni e molte persone senza iperossaluria primitiva li sviluppino, calcoli ripetuti di ossalato di calcio, specialmente se iniziano presto nella vita, sollevano un forte sospetto per questa condizione genetica.^[7]

Studi di imaging

Diverse tecniche di imaging aiutano i medici a visualizzare cosa sta succedendo all’interno dei reni. L’ecografia renale usa le onde sonore per creare immagini e può mostrare calcoli renali e depositi di calcio nel tessuto renale (chiamata nefrocalcinosi). Questo è spesso il primo test di imaging eseguito perché non usa radiazioni ed è sicuro per i bambini e le donne in gravidanza.^[12]

Le radiografie dei reni, degli ureteri e della vescica (a volte chiamate radiografia KUB) possono mostrare calcoli contenenti calcio perché appaiono bianchi sulla pellicola radiografica. Le scansioni di tomografia computerizzata (TAC) forniscono immagini tridimensionali ancora più dettagliate dei reni e delle vie urinarie. Le TAC sono molto sensibili e possono rilevare anche calcoli molto piccoli che altri test potrebbero non vedere. Mostrano anche la nefrocalcinosi e possono aiutare i medici a valutare l’entità del danno renale.^[7]

Test genetici

I test genetici sono diventati uno degli strumenti più importanti per diagnosticare l’iperossaluria primitiva. Questo test analizza il DNA da un campione di sangue per cercare mutazioni nei geni che causano i diversi tipi di iperossaluria primitiva. Il tipo 1 è causato da mutazioni nel gene AGXT, il tipo 2 da mutazioni nel gene GRHPR, e il tipo 3 da mutazioni nel gene HOGA1.^[1]

I test genetici forniscono una conferma definitiva della diagnosi e identificano esattamente quale tipo di iperossaluria primitiva hai. Questa informazione è cruciale perché diversi tipi possono rispondere diversamente al trattamento. I test genetici identificano anche la mutazione specifica, che a volte può prevedere quanto sarà grave la malattia e se alcuni trattamenti come la vitamina B6 potrebbero essere utili. In circa il 15% dei pazienti con calcoli renali precoci o ricorrenti, i test genetici rivelano una condizione ereditaria causale, rendendo questo test fondamentale per una diagnosi accurata.^[6]

Un altro beneficio importante dei test genetici è che permette di testare i familiari. L’iperossaluria primitiva è ereditata con un modello autosomico recessivo, il che significa che entrambi i genitori devono portare una copia del gene mutato affinché un bambino sviluppi la condizione. Se un bambino in una famiglia viene diagnosticato, i fratelli dovrebbero essere testati per vedere se anche loro hanno la condizione o sono portatori. Le coppie che hanno avuto un bambino con iperossaluria primitiva potrebbero voler ricevere una consulenza genetica prima di avere altri figli.^[12]

Test specialistici aggiuntivi

In alcune situazioni, potrebbero essere necessari test aggiuntivi. Una biopsia renale comporta il prelievo di un piccolo campione di tessuto renale con un ago in modo che possa essere esaminato al microscopio. Questo può rivelare depositi di ossalato nel tessuto renale e aiutare a valutare il grado di danno renale. Tuttavia, la biopsia non è sempre necessaria se altri test hanno già confermato la diagnosi.^[12]

La biopsia epatica viene raramente eseguita ma potrebbe essere considerata in casi insoliti in cui i test genetici non hanno identificato una mutazione ma il sospetto clinico rimane alto. La biopsia epatica può misurare direttamente l’attività degli enzimi che dovrebbero degradare l’ossalato. Tuttavia, questa procedura invasiva è necessaria solo in circostanze molto specifiche.^[12]

Nei pazienti con malattia avanzata, i medici possono raccomandare test aggiuntivi per controllare i depositi di ossalato in altri organi. Un ecocardiogramma usa gli ultrasuoni per esaminare il cuore e può rilevare depositi di ossalato lì. Gli esami oculari possono rivelare cristalli di ossalato nella retina. La biopsia del midollo osseo potrebbe essere eseguita per controllare l’ossalato nelle ossa. Questi test diventano importanti quando la funzione renale è diminuita in modo significativo e l’ossalato inizia ad accumularsi in tutto il corpo in una condizione chiamata ossalosi sistemica.^[12]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando le persone con iperossaluria primitiva considerano di partecipare a studi clinici, devono sottoporsi a valutazioni diagnostiche specifiche per determinare se soddisfano i criteri dello studio. Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o approcci per gestire la condizione. Il processo di qualificazione garantisce che i partecipanti siano appropriati per lo studio specifico e che la loro partecipazione sia sicura.

La maggior parte degli studi clinici per l’iperossaluria primitiva richiede la conferma della diagnosi attraverso test genetici. I ricercatori devono sapere precisamente quale tipo di iperossaluria primitiva ha una persona e quali mutazioni genetiche specifiche sono presenti. Alcuni studi si concentrano esclusivamente sul tipo 1, mentre altri potrebbero includere i tipi 2 o 3. L’informazione genetica deve essere documentata e confermata prima che l’arruolamento possa procedere.^[11]

Il test della funzione renale è essenziale per la qualificazione agli studi clinici. Gli studi possono specificare che i partecipanti devono avere una funzione renale entro un certo intervallo. Questo è tipicamente misurato calcolando il tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) dagli esami del sangue. Alcuni studi arruolano solo persone con funzione renale preservata, mentre altri si concentrano su coloro che hanno già sviluppato insufficienza renale e richiedono dialisi. Lo stadio della malattia renale influisce significativamente su quali studi una persona può partecipare.

La misurazione dell’escrezione urinaria di ossalato nelle 24 ore è un altro requisito standard. Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti che mirano a ridurre la produzione di ossalato necessitano di misurazioni di base da confrontare con i risultati dopo l’inizio del trattamento. Questi valori di base aiutano i ricercatori a determinare se il trattamento sperimentale sta funzionando. I partecipanti devono tipicamente avere livelli di ossalato superiori a una certa soglia per qualificarsi, dimostrando che hanno una malattia attiva che potrebbe potenzialmente beneficiare dell’intervento.

Le misurazioni dell’ossalato nel sangue potrebbero anche essere richieste, in particolare per gli studi che arruolano pazienti con malattia renale avanzata. Quando la funzione renale è gravemente ridotta, le misurazioni dell’ossalato urinario diventano meno affidabili perché i reni non possono escernere l’ossalato in modo efficace. In questi casi, i livelli di ossalato nel sangue forniscono un quadro più accurato di quanto ossalato si sta accumulando nel corpo.

Gli studi di imaging fanno spesso parte dello screening degli studi clinici. L’ecografia renale o le TAC documentano la presenza e l’entità dei calcoli renali e della nefrocalcinosi all’inizio dello studio. Queste immagini di base consentono ai ricercatori di monitorare se il trattamento sperimentale influisce sulla formazione di calcoli o sulla calcificazione renale nel tempo. Alcuni studi possono escludere persone con danni renali molto avanzati o certe complicazioni.

Gli studi clinici possono anche richiedere la documentazione della tua storia medica, incluso il numero e la frequenza dei calcoli renali che hai sperimentato, eventuali procedure chirurgiche eseguite per rimuovere i calcoli, episodi di infezioni renali, e qualsiasi trattamento precedente che hai ricevuto. Questa storia completa aiuta i ricercatori a comprendere la gravità e la progressione della tua malattia. Garantisce anche che i partecipanti in uno studio siano abbastanza simili da consentire confronti significativi.

Le restrizioni di età sono comuni negli studi clinici. Alcuni studi arruolano solo bambini, altri solo adulti, e alcuni includono entrambi. Gli studi pediatrici possono avere requisiti di monitoraggio della sicurezza aggiuntivi. Lo stato di gravidanza deve essere documentato per le donne in età fertile, poiché molti trattamenti sperimentali non possono essere testati nelle donne in gravidanza a causa dei rischi sconosciuti per il bambino in sviluppo.

Potrebbero essere richiesti test di screening aggiuntivi a seconda del trattamento specifico in fase di studio. Ad esempio, gli studi che testano terapie di interferenza dell’RNA potrebbero richiedere test di funzionalità epatica per garantire che il fegato sia abbastanza sano da processare in sicurezza il farmaco. Gli studi di approcci chirurgici o di trapianto richiederebbero una valutazione estensiva della salute generale, della funzione cardiaca, e della presenza di qualsiasi condizione che potrebbe influenzare il rischio chirurgico.

Molti studi clinici hanno criteri di esclusione che squalificano determinate persone dalla partecipazione. Questi potrebbero includere avere certe altre condizioni mediche, prendere farmaci specifici che potrebbero interferire con il trattamento dello studio, o aver avuto un trapianto in passato. Comprendere questi criteri in anticipo aiuta a evitare delusioni e risparmia tempo nel processo di screening.

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Prognosi

Le prospettive per le persone con iperossaluria primitiva variano ampiamente a seconda di diversi fattori. Il tipo di iperossaluria primitiva influisce significativamente sulla prognosi, con il tipo 1 che è generalmente il più grave. L’età in cui compaiono per la prima volta i sintomi è anche criticamente importante. I neonati che sviluppano l’iperossaluria primitiva nel primo anno di vita tendono ad avere un decorso della malattia più grave. La ricerca mostra che circa il 50% dei neonati con iperossaluria primitiva di tipo 1 sperimenterà insufficienza renale entro i 15 anni, e circa l’80% svilupperà insufficienza renale entro i 30 anni.^[5]

Le persone i cui sintomi compaiono più tardi nell’infanzia o nell’età adulta hanno tipicamente una prognosi migliore, sebbene la malattia richieda ancora una gestione attenta per tutta la vita. Con una diagnosi precoce e un trattamento appropriato che include un’elevata assunzione di liquidi, farmaci e terapie più recenti, molte persone possono rallentare la progressione del danno renale. L’introduzione di farmaci ad interferenza dell’RNA che riducono la produzione di ossalato rappresenta un progresso significativo e potrebbe migliorare i risultati a lungo termine per molti pazienti.^[9]

Una volta che si sviluppa l’insufficienza renale, la prognosi diventa più impegnativa. Senza la funzione renale per rimuovere l’ossalato dal corpo, l’ossalato si accumula nel sangue e si deposita in tutto il corpo nelle ossa, nel cuore, nei vasi sanguigni, negli occhi e in altri organi. Questa ossalosi sistemica può causare complicazioni gravi tra cui fratture ossee, problemi cardiaci e perdita della vista. La progressione naturale dell’iperossaluria primitiva non trattata con insufficienza renale avanzata porta alla morte per insufficienza renale e coinvolgimento di altri organi.^[3]

Il trapianto di fegato può curare il difetto metabolico sottostante nell’iperossaluria primitiva di tipo 1 fornendo un fegato che produce l’enzima mancante. Il trapianto combinato di fegato e rene offre la possibilità di sopravvivenza a lungo termine e buona qualità della vita per le persone che hanno sviluppato insufficienza renale. Tuttavia, il trapianto comporta i propri rischi e richiede farmaci immunosoppressori per tutta la vita. Il momento della diagnosi e dell’inizio del trattamento influisce significativamente sulla prognosi complessiva, sottolineando l’importanza critica della rilevazione precoce.^[3]

Tasso di sopravvivenza

Le statistiche specifiche di sopravvivenza per l’iperossaluria primitiva sono difficili da stabilire perché la condizione è così rara e i risultati variano enormemente in base alla gravità della malattia, all’età alla diagnosi e ai trattamenti disponibili. I dati storici di prima che fossero disponibili i trattamenti moderni mostravano risultati scarsi, in particolare per coloro diagnosticati nell’infanzia. Dati più recenti suggeriscono una migliore sopravvivenza con le attuali strategie di gestione che includono terapia intensiva con fluidi, farmaci, dialisi quando necessario e opzioni di trapianto.^[3]

La storia naturale dell’iperossaluria primitiva di tipo 1 non trattata comporta un declino progressivo della funzione renale, con molti pazienti che sviluppano malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi o trapianto. L’iperossaluria primitiva di tipo 2 ha tipicamente una prognosi un po’ migliore del tipo 1, con la malattia renale allo stadio terminale che si sviluppa più tardi nella vita. Si sa meno sui risultati a lungo termine nel tipo 3 perché è stato identificato solo di recente e sono stati documentati meno casi.^[1]

L’introduzione di terapie mirate che includono farmaci ad interferenza dell’RNA che possono normalizzare o quasi normalizzare i livelli di ossalato rappresenta un potenziale punto di svolta nella prognosi dell’iperossaluria primitiva. I dati a lungo termine su come questi trattamenti più recenti influenzano i tassi di sopravvivenza sono ancora in fase di raccolta, ma i primi risultati sono incoraggianti. Il messaggio chiave rimane che la diagnosi precoce e l’inizio tempestivo di un trattamento appropriato offrono la migliore possibilità di preservare la funzione renale ed evitare complicazioni potenzialmente mortali.^[9]

Studi clinici in corso sull’iperossaluria primitiva

L’iperossaluria primitiva è una malattia rara che colpisce la capacità del fegato di produrre specifici enzimi necessari per il normale metabolismo. Questa condizione porta all’accumulo di ossalato nel corpo, che si combina con il calcio per formare cristalli di ossalato di calcio. Questi cristalli possono depositarsi nei reni e in altri organi, causando calcoli renali ricorrenti e, nel tempo, danni renali progressivi che possono portare all’insufficienza renale.

Esistono tre sottotipi principali della malattia: iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1), tipo 2 (PH2) e tipo 3 (PH3), ciascuno associato a diverse carenze enzimatiche. La PH1 è causata dalla mancanza dell’enzima alanina-gliossilato aminotransferasi nel fegato. Sebbene i sintomi possano manifestarsi nell’infanzia, la loro gravità varia notevolmente da paziente a paziente.

Attualmente sono disponibili 2 studi clinici per i pazienti affetti da iperossaluria primitiva, che stanno esplorando approcci terapeutici innovativi per gestire questa condizione difficile.

Studio sulla sicurezza e gli effetti di ABO-101 con mRNA-002 e gRNA-001 per pazienti con iperossaluria primitiva di tipo 1

Localizzazione: Francia, Germania, Paesi Bassi

Questo studio clinico si concentra sull’iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1) e sta valutando un trattamento innovativo chiamato ABO-101, una soluzione per infusione che utilizza una tecnologia avanzata di editing genetico. Il trattamento mira a interrompere il gene dell’ossidasi dell’idrossiacido 1 (HAO1), riducendo così l’attività dell’enzima glicolato ossidasi nelle cellule epatiche e diminuendo la produzione di ossalato.

L’obiettivo principale dello studio è valutare la sicurezza e la tollerabilità di ABO-101 nei pazienti con PH1. I partecipanti riceveranno il trattamento tramite infusione endovenosa, con monitoraggio nel tempo per valutare eventuali effetti collaterali e per comprendere come il corpo elabora il trattamento. Lo studio misurerà anche i cambiamenti nei livelli di ossalato nelle urine e altre sostanze correlate nel sangue.

Criteri di inclusione principali:

• Diagnosi confermata di PH1 con test genetico che conferma mutazioni nel gene AGXT
• Età compresa tra 18 e 64 anni (coorti 1-3) o tra 6 e 18 anni (coorte 4)
• Peso corporeo di almeno 40 kg
• eGFR (velocità di filtrazione glomerulare stimata) di almeno 30 mL/min/1,73m²
• Storia di calcoli renali o sintomi correlati, o nefrocalcinosi
• Se in trattamento con piridossina (vitamina B6), regime stabile da almeno 90 giorni
• Funzionalità epatica normale e conta piastrinica superiore a 100.000/mm³

Criteri di esclusione: Non possono partecipare i pazienti che non hanno PH1, donne in gravidanza o allattamento, pazienti con allergie ai componenti dello studio, storia di abuso di sostanze o alcol, o coloro che hanno partecipato recentemente ad altri studi clinici. È inoltre richiesto il consenso informato e la disponibilità a seguire le procedure dello studio.

Questo studio rappresenta un importante passo avanti nell’esplorazione di nuove opzioni terapeutiche per la PH1, poiché i trattamenti attuali sono limitati. La terapia genica potrebbe offrire una soluzione più duratura per i pazienti affetti da questa condizione rara.

Studio sullo stiripentolo per pazienti di età pari o superiore a 6 anni con iperossaluria primitiva di tipo 1, 2 o 3

Localizzazione: Belgio, Francia, Italia

Questo studio clinico valuta l’efficacia e la sicurezza dello stiripentolo, somministrato sotto forma di capsule rigide, per pazienti di età pari o superiore a 6 anni con tutti e tre i sottotipi di iperossaluria primitiva (PH1, PH2 e PH3). Lo stiripentolo è un farmaco anticonvulsivante che viene ora studiato per la sua capacità di ridurre l’escrezione urinaria di ossalato.

L’obiettivo principale dello studio è determinare se lo stiripentolo può diminuire l’escrezione urinaria di ossalato, ovvero la quantità di ossalato eliminata attraverso le urine. I partecipanti riceveranno lo stiripentolo (Diacomit 250 mg o 500 mg) o un placebo per un periodo fino a 60 giorni. Durante lo studio verranno monitorati i cambiamenti nella quantità di ossalato nelle urine nel tempo, così come eventuali variazioni nella funzionalità renale e nell’incidenza di calcoli renali.

Criteri di inclusione principali:

• Età minima di 6 anni al momento del consenso
• Diagnosi confermata geneticamente di iperossaluria primitiva di tipo 1, 2 o 3
• Escrezione urinaria di ossalato di almeno 0,70 mmol per 24 ore per 1,73 m² di superficie corporea
• eGFR di almeno 45 mL/min per 1,73 m²
• Terapia ottimale in corso, che può includere maggiore assunzione di liquidi, vitamina B6 e citrato di potassio
• Test di gravidanza negativo per le partecipanti femminili in età fertile

Criteri di esclusione: Non possono partecipare pazienti senza diagnosi confermata di iperossaluria primitiva, donne in gravidanza o allattamento, pazienti che non possono seguire le procedure dello studio, coloro che partecipano ad altri studi clinici, pazienti con storia di reazioni allergiche allo stiripentolo o con recenti interventi chirurgici maggiori.

Nel corso dello studio, i partecipanti saranno regolarmente valutati al mese 3 e al mese 6, con misurazione delle variazioni nell’escrezione urinaria di ossalato, dei rapporti ossalato/creatinina nelle urine e del verificarsi di eventi legati ai calcoli renali. Verrà inoltre valutata la qualità della vita mediante questionari specifici per età: il Pediatric Quality of Life Inventory per i pazienti sotto i 18 anni e il Kidney Disease Quality of Life Questionnaire per gli adulti.

Lo studio è stimato concludersi entro il 4 dicembre 2028 e potrebbe fornire informazioni preziose su una nuova opzione terapeutica per tutti e tre i sottotipi di iperossaluria primitiva.

Sintesi

Gli studi clinici attualmente in corso per l’iperossaluria primitiva rappresentano approcci innovativi e promettenti per questa rara malattia genetica. Il primo studio si concentra esclusivamente sulla PH1 utilizzando una terapia genica avanzata (ABO-101), mentre il secondo valuta un farmaco riprofilato (stiripentolo) per tutti e tre i sottotipi della malattia.

È importante notare che:

• Entrambi gli studi richiedono una diagnosi geneticamente confermata della condizione specifica
• I criteri di funzionalità renale sono fondamentali per l’ammissibilità, con requisiti minimi di eGFR
• Lo studio su ABO-101 utilizza una tecnologia di editing genetico all’avanguardia che potrebbe offrire una soluzione più duratura
• Lo studio sullo stiripentolo offre un’opzione per pazienti più giovani (a partire da 6 anni) e per tutti e tre i sottotipi di iperossaluria primitiva
• Entrambi gli studi sono disponibili in diverse nazioni europee, facilitando l’accesso ai pazienti

Questi studi rappresentano una speranza concreta per i pazienti con iperossaluria primitiva, poiché le attuali opzioni terapeutiche sono limitate. La partecipazione a uno studio clinico può offrire accesso a trattamenti innovativi e contribuire al progresso della ricerca medica per questa condizione rara e debilitante.

I pazienti interessati dovrebbero discutere con il proprio medico specialista la possibilità di partecipare a questi studi, valutando attentamente i criteri di eleggibilità e le implicazioni della partecipazione.

Metodi di trattamento più comuni

• Gestione conservativa
  • Iperidratazione con assunzione di liquidi molto elevata durante il giorno e la notte per diluire la concentrazione di ossalato urinario
  • Citrato di potassio o sali di pirofosfato per inibire la formazione di cristalli di ossalato di calcio
  • Piridossina (vitamina B6) in dosi elevate per pazienti responsivi con mutazioni genetiche specifiche
  • Modifiche dietetiche che includono la limitazione di alimenti estremamente ricchi di ossalato e l’assicurazione di un’adeguata assunzione di calcio
  • Evitare integratori di vitamina C che possono aumentare la produzione di ossalato
• Terapia con interferenza dell’RNA
  • Lumasiran somministrato tramite iniezione sottocutanea mensile poi trimestrale per ridurre la produzione epatica di ossalato mirando all’enzima glicolato ossidasi
  • Nedosiran somministrato tramite iniezione sottocutanea per bloccare l’enzima lattato deidrogenasi A e prevenire la conversione finale in ossalato
  • Entrambe le terapie possono normalizzare o quasi normalizzare i livelli di ossalato urinario e plasmatico in molti pazienti
• Procedure urologiche
  • Litotrissia extracorporea a onde d’urto che utilizza onde sonore focalizzate per frammentare i calcoli renali
  • Ureteroscopia con litotrissia laser per rimuovere o frammentare i calcoli attraverso le vie urinarie naturali
  • Nefrolitotomia percutanea per calcoli più grandi o complessi che richiedono accesso diretto al rene
• Dialisi
  • Programmi di emodialisi intensiva (sessioni quotidiane o prolungate) per rimuovere l’ossalato in eccesso nei pazienti con insufficienza renale
  • Richiesta più frequentemente della dialisi standard per controllare l’accumulo di ossalato plasmatico
• Trapianto
  • Trapianto combinato di fegato e rene per correggere il difetto metabolico e sostituire i reni danneggiati
  • Trapianto sequenziale con fegato seguito dal rene o ordine inverso a seconda della situazione clinica
  • Trapianto di rene da solo potenzialmente possibile in alcuni pazienti con ossalato ben controllato con terapia RNAi