Il sarcoma metastatico rappresenta una fase complessa del cancro che origina nelle ossa e nei tessuti molli del corpo, in cui la malattia si è diffusa dalla sua sede originaria ad organi distanti, più comunemente ai polmoni. Il trattamento si concentra sul controllo della diffusione, sulla gestione dei sintomi e sul miglioramento della qualità della vita attraverso una combinazione di chirurgia, potenti terapie farmacologiche e radioterapia, mentre studi clinici in corso esplorano nuovi approcci promettenti che potrebbero offrire risultati migliori per i pazienti che affrontano questa condizione rara ma grave.

Gli Obiettivi del Trattamento Quando il Sarcoma Si Diffonde

Quando il sarcoma si diffonde in parti distanti del corpo, l’approccio terapeutico cambia in modo significativo. L’obiettivo principale diventa controllare la crescita e la diffusione delle cellule tumorali, alleviare i sintomi che influenzano la vita quotidiana e prolungare la sopravvivenza mantenendo la migliore qualità di vita possibile. A differenza del sarcoma localizzato, dove la sola chirurgia può offrire una possibilità di guarigione, la malattia metastatica richiede una strategia più complessa che spesso combina molteplici approcci terapeutici personalizzati sulla situazione specifica di ciascun paziente.^[2]

Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da diversi fattori, tra cui il tipo specifico di sarcoma, dove si è diffuso il cancro, quanti siti metastatici esistono, la salute generale e l’età del paziente e i trattamenti precedentemente ricevuti. Circa l’83% dei sarcomi dei tessuti molli metastatici si localizza nei polmoni, sebbene il cancro possa diffondersi anche al fegato, alle ossa, al tessuto sottocutaneo e ai linfonodi.^[2] Approssimativamente il 25% dei casi metastatici si verifica dopo il trattamento iniziale del tumore primario, il che significa che la malattia è ritornata dopo che i pazienti pensavano di essere liberi dal cancro.^[2]

Il panorama terapeutico include terapie standard che sono state utilizzate per anni e si sono dimostrate efficaci in molti pazienti, così come approcci sperimentali più recenti che vengono testati in studi clinici in tutto il mondo. Le linee guida mediche di organizzazioni come la Società Europea di Oncologia Medica forniscono raccomandazioni per la gestione della malattia avanzata, sebbene la rarità e la diversità dei sarcomi significhi che il trattamento richiede spesso un approccio altamente individualizzato sviluppato da un team multidisciplinare di specialisti.^[10]

Approcci Terapeutici Standard per il Sarcoma Metastatico

La chemioterapia rappresenta la pietra angolare del trattamento per la maggior parte dei pazienti con sarcoma metastatico. Questa terapia sistemica utilizza farmaci potenti che viaggiano attraverso il flusso sanguigno per raggiungere le cellule tumorali ovunque si siano diffuse nel corpo. La chemioterapia viene solitamente offerta come primo trattamento quando la chirurgia non può rimuovere tutto il cancro, e aiuta a controllare la crescita e la diffusione della malattia alleviando anche i sintomi del cancro avanzato.^[15]

Il farmaco chemioterapico standard utilizzato per il sarcoma dei tessuti molli metastatico è la doxorubicina, che appartiene a una classe di farmaci chiamati antracicline. La doxorubicina viene tipicamente somministrata da sola, sebbene possa essere combinata con un altro farmaco chiamato ifosfamide in determinate situazioni. Questa combinazione può portare a tassi di risposta tumorale più elevati e a un tempo prolungato prima che la malattia progredisca, anche se comporta un rischio maggiore di effetti collaterali.^[10] I medici devono bilanciare attentamente i potenziali benefici dell’aggiunta di ifosfamide contro gli effetti collaterali previsti per determinare l’approccio migliore per ciascun paziente.

Se la doxorubicina si dimostra inefficace o smette di funzionare, i pazienti possono ricevere altri farmaci chemioterapici. Gemcitabina e docetaxel rappresentano opzioni di seconda linea che possono essere provate quando il trattamento iniziale fallisce.^[2] Per certi sottotipi di sarcoma, regimi chemioterapici specifici funzionano meglio di altri. Per esempio, la dacarbazina può essere considerata per i leiomiosarcomi e i tumori fibrosi solitari.^[10] Questo approccio personalizzato sul tipo istologico riconosce che sarcomi diversi rispondono diversamente al trattamento.

La durata della chemioterapia varia considerevolmente a seconda del tipo di sarcoma e di quanto bene la malattia risponde. Per alcuni sarcomi come l’osteosarcoma e il sarcoma di Ewing, la chemioterapia può continuare per molti mesi ed è una parte essenziale del trattamento che ha un impatto significativo sulla prognosi. I pazienti possono aspettarsi un processo di trattamento lungo e arduo che può estendersi per un anno o più.^[4] Il trattamento segue tipicamente dei cicli, con periodi di somministrazione del farmaco seguiti da periodi di riposo per permettere al corpo di recuperare.

Gli effetti collaterali della chemioterapia possono essere significativi e influenzare la qualità della vita. I problemi comuni includono nausea e vomito, perdita dei capelli, affaticamento, aumento del rischio di infezioni dovuto a bassi livelli di globuli bianchi, anemia e danni agli organi come il cuore. Gli effetti collaterali specifici dipendono da quali farmaci vengono utilizzati e dalle dosi somministrate. I team sanitari lavorano a stretto contatto con i pazienti per gestire questi effetti collaterali attraverso farmaci di supporto e adattamenti al trattamento quando necessario.

Chirurgia per la Malattia Metastatica

Sebbene la chirurgia sia più comunemente associata al sarcoma localizzato, può svolgere un ruolo importante in casi selezionati di malattia metastatica. I medici possono tentare di rimuovere tutto o la maggior parte del tumore primario e delle lesioni metastatiche quando il cancro si è diffuso solo in pochi luoghi e le metastasi appaiono chirurgicamente accessibili.^[2] Questo approccio è più comunemente considerato quando il sarcoma si è diffuso a un numero limitato di punti nei polmoni.

In rari casi, la chirurgia con escissione locale ampia può essere eseguita per rimuovere tutto il cancro visibile, incluse le metastasi, quando il cancro si è diffuso solo in pochi punti nei polmoni. La chirurgia per metastasi al di fuori dei polmoni può essere possibile in determinate situazioni.^[15] L’obiettivo è la rimozione completa di tutti i siti della malattia, che può offrire ad alcuni pazienti una possibilità di controllo a lungo termine o persino di guarigione del loro cancro.

Più spesso, la chirurgia per il sarcoma metastatico serve uno scopo palliativo, il che significa che viene utilizzata per controllare i sintomi causati dal cancro piuttosto che per curare la malattia stessa. Per esempio, la chirurgia potrebbe rimuovere una metastasi dolorosa che preme sui nervi o causa altri problemi, anche se altri siti tumorali rimangono nel corpo.^[15] Questo approccio focalizzato sui sintomi può migliorare significativamente la qualità della vita anche quando la guarigione non è possibile.

Radioterapia

La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per distruggere le cellule tumorali. Per il sarcoma metastatico, la radioterapia esterna è più comunemente utilizzata e può essere somministrata da sola o in combinazione con la chemioterapia. Quando la chirurgia non può essere eseguita per rimuovere il cancro, la radioterapia offre un approccio alternativo per controllare la crescita tumorale.^[15]

Una forma specializzata chiamata radioterapia stereotassica corporea (SBRT) può essere utilizzata per trattare le metastasi polmonari quando ci sono solo pochi tumori piccoli e la chirurgia non è un’opzione. In certi casi, la SBRT può anche essere utilizzata per trattare metastasi al di fuori dei polmoni.^[15] Questa tecnica somministra radiazioni ad alta dose molto focalizzate su aree precise risparmiando il tessuto sano circostante.

In alcune situazioni, somministrare la radioterapia con o senza chemioterapia prima di tentare la chirurgia può ridurre i tumori che inizialmente apparivano non asportabili, rendendo potenzialmente possibile la chirurgia. Questo approccio richiede un coordinamento attento tra il team di trattamento per cronometrare le terapie in modo ottimale.^[15]

Terapia Mirata

La terapia mirata rappresenta un approccio più moderno che utilizza farmaci progettati per interferire con molecole specifiche coinvolte nella crescita e sopravvivenza delle cellule tumorali. Questi trattamenti differiscono dalla chemioterapia tradizionale perché mirano a caratteristiche particolari delle cellule tumorali piuttosto che colpire tutte le cellule che si dividono rapidamente nel corpo.

Per il sarcoma dei tessuti molli metastatico, il pazopanib (commercializzato come Votrient) può essere offerto dopo la chemioterapia per alcuni tipi di sarcoma. Viene utilizzato quando la chemioterapia è già stata somministrata o quando il cancro continua a crescere entro un anno dal trattamento. Il pazopanib funziona bloccando i segnali che le cellule tumorali usano per crescere e dividersi.^[15] Questo farmaco viene assunto come pillola, il che alcuni pazienti trovano più conveniente della chemioterapia endovenosa.

Trattamenti Innovativi Testati negli Studi Clinici

Gli studi clinici rappresentano la frontiera del trattamento del sarcoma, dove i ricercatori testano nuovi farmaci e approcci che potrebbero eventualmente diventare terapia standard. Questi studi sono essenziali per far progredire le opzioni terapeutiche, in particolare per la malattia metastatica dove le terapie convenzionali spesso si dimostrano insufficienti. I pazienti con sarcoma metastatico sono candidati eccellenti per approcci innovativi perché molti sarcomi hanno dimostrato un certo grado di chemiosensibilità, e molti pazienti colpiti sono altamente motivati verso la ricerca di trattamenti curativi.^[4]

Approcci di Immunoterapia

L’immunoterapia funziona sfruttando il potere del sistema immunitario del corpo per riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Questo approccio rivoluzionario ha trasformato il trattamento di molti tipi di cancro ed è ora attivamente studiato per il sarcoma. Diversi farmaci immunoterapici hanno ottenuto l’approvazione per sottogruppi specifici di pazienti con sarcoma, e molti altri vengono esplorati negli studi clinici.

Gli inibitori dei checkpoint rappresentano il tipo di immunoterapia più studiato per il sarcoma. Questi farmaci funzionano bloccando proteine che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il cancro. Tre inibitori dei checkpoint hanno ricevuto l’approvazione della FDA per certi pazienti con sarcoma: atezolizumab (Tecentriq) per pazienti con sarcoma alveolare delle parti molli (ASPS), dostarlimab (Jemperli) per sarcomi avanzati con deficit di riparazione del mismatch del DNA (dMMR), e pembrolizumab (Keytruda) per sarcomi avanzati con alta instabilità microsatellitare (MSI-H), dMMR, o alto carico mutazionale tumorale (TMB-H).^[14] Queste approvazioni mirano a caratteristiche biologiche specifiche del tumore piuttosto che alla localizzazione o classificazione tradizionale.

La via PD-1/PD-L1 è il bersaglio di questi inibitori dei checkpoint. PD-1 è una proteina sulle cellule immunitarie che, quando attivata, dice al sistema immunitario di non attaccare. Molti tumori sfruttano questo sistema producendo PD-L1, che si lega a PD-1 e sostanzialmente disattiva la risposta immunitaria. Bloccando questa interazione, gli inibitori dei checkpoint permettono al sistema immunitario di riconoscere e combattere le cellule tumorali che altrimenti si nasconderebbero dalla sorveglianza immunitaria.

Oltre alle indicazioni approvate, gli inibitori dei checkpoint vengono testati in numerosi studi clinici per vari sottotipi di sarcoma. Gli studi precoci hanno mostrato che mentre i tassi di risposta variano considerevolmente a seconda del tipo di sarcoma, alcuni pazienti sperimentano risposte notevoli e durature. I ricercatori continuano a indagare quali pazienti con sarcoma hanno maggiori probabilità di beneficiare dell’immunoterapia e come combinare questi trattamenti con altri approcci per risultati migliori.

Terapia Cellulare Adottiva

La terapia cellulare adottiva rappresenta un approccio immunoterapico altamente sofisticato dove le cellule immunitarie vengono raccolte dal paziente, modificate o espanse in laboratorio, e poi restituite al paziente per combattere il cancro. Nel 2011, i ricercatori hanno dimostrato che l’immunoterapia adottiva con cellule T CD8+ geneticamente modificate per riconoscere una proteina chiamata NY-ESO-1 poteva indurre regressioni tumorali in pazienti con sarcoma sinoviale.^[14] Questa scoperta rivoluzionaria ha aperto nuove possibilità per trattare i sarcomi con cellule immunitarie ingegnerizzate.

Il processo comporta la rimozione delle cellule T (un tipo di globulo bianco cruciale per la funzione immunitaria) dal sangue del paziente, la loro modifica genetica in laboratorio per esprimere recettori che riconoscono proteine specifiche sulle cellule del sarcoma, la crescita di grandi numeri di queste cellule modificate, e poi la loro infusione nuovamente nel paziente. Queste cellule ingegnerizzate possono quindi cercare e distruggere le cellule tumorali in tutto il corpo. Gli studi clinici continuano a esplorare questo approccio per il sarcoma sinoviale e il liposarcoma a cellule rotonde miste, tra altri sottotipi.^[14]

Anticorpi Mirati

Gli anticorpi monoclonali sono proteine create in laboratorio progettate per legarsi a bersagli specifici sulle cellule tumorali o nell’ambiente tumorale. Il denosumab (Xgeva) è un anticorpo monoclonale approvato dalla FDA per sottogruppi di pazienti con cancro osseo. Mira alla via RANKL, che è coinvolta nella distruzione ossea da parte di certi tumori. Bloccando questa via, il denosumab può aiutare a prevenire complicanze scheletriche e ridurre il dolore osseo in alcuni pazienti.^[14]

I ricercatori stanno indagando altri trattamenti basati su anticorpi negli studi clinici. Un approccio precedentemente studiato combinava la doxorubicina con olaratumab, un agente biologico che mira al recettore PDGFRA. Mentre gli studi iniziali mostravano promesse, ricerche successive non sono riuscite a dimostrare un beneficio di sopravvivenza rispetto alla sola doxorubicina, evidenziando la natura complessa dello sviluppo dei farmaci e l’importanza di test clinici rigorosi.^[10]

Nuove Combinazioni di Farmaci e Approcci

Molti studi clinici si concentrano sulla ricerca delle combinazioni ottimali di trattamenti piuttosto che su singoli agenti. Poiché i sarcomi metastatici spesso si dimostrano resistenti ai trattamenti singoli, le combinazioni possono offrire effetti sinergici dove due o più terapie lavorano insieme in modo più efficace rispetto a ciascuna da sola. I ricercatori stanno testando varie combinazioni di farmaci chemioterapici, terapie mirate, immunoterapie e radiazioni per trovare approcci che migliorino i risultati gestendo al contempo gli effetti collaterali.

Gli studi clinici progrediscono attraverso fasi distinte che servono scopi diversi. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza e determinano la dose appropriata di un nuovo trattamento. Questi studi coinvolgono tipicamente piccoli numeri di pazienti e monitorano attentamente gli effetti collaterali. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento mostra efficacia contro il cancro, misurando se i tumori si riducono o smettono di crescere. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con la terapia standard attuale per determinare se offre risultati superiori. I pazienti possono essere eleggibili per studi in qualsiasi di queste fasi a seconda della loro situazione specifica e della disponibilità di studi appropriati.

Le sedi degli studi variano ampiamente, con ricerche condotte in importanti centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa, in Polonia e in molti altri paesi. I criteri di eleggibilità differiscono per ciascuno studio ma tipicamente considerano fattori come il sottotipo specifico di sarcoma, l’estensione della malattia, i trattamenti precedentemente ricevuti, lo stato di salute generale e la funzione degli organi. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il proprio oncologo, che può aiutare a identificare studi adatti e facilitare l’arruolamento.

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia
  • Doxorubicina come agente singolo standard per il sarcoma dei tessuti molli metastatico
  • Combinazione di doxorubicina con ifosfamide per tassi di risposta più elevati nonostante l’aumento degli effetti collaterali
  • Gemcitabina e docetaxel come opzioni di seconda linea quando la chemioterapia iniziale fallisce
  • Dacarbazina per sottotipi specifici inclusi leiomiosarcomi e tumori fibrosi solitari
  • Regimi chemioterapici personalizzati sul tipo istologico per certi tipi di sarcoma
• Chirurgia
  • Escissione locale ampia per rimuovere il tumore primario e le metastasi polmonari limitate quando fattibile
  • Metastasectomia per pazienti accuratamente selezionati con pochi siti metastatici
  • Chirurgia palliativa per alleviare i sintomi causati dalla pressione o ostruzione tumorale
• Radioterapia
  • Radioterapia a fasci esterni da sola o combinata con chemioterapia quando la chirurgia non è possibile
  • Radioterapia stereotassica corporea (SBRT) per metastasi polmonari limitate
  • Radiazioni preoperatorie per ridurre i tumori non asportabili e consentire la rimozione chirurgica
• Terapia Mirata
  • Pazopanib (Votrient) dopo la chemioterapia per certi tipi di sarcoma dei tessuti molli
• Immunoterapia
  • Inibitori dei checkpoint che mirano alla via PD-1/PD-L1 inclusi pembrolizumab, atezolizumab e dostarlimab per sottogruppi specifici di pazienti
  • Terapia cellulare adottiva con cellule T geneticamente modificate per sarcoma sinoviale e altri sottotipi negli studi clinici
• Trattamenti Basati su Anticorpi
  • Denosumab (Xgeva) che mira alla via RANKL per sottogruppi di pazienti con sarcoma osseo

Fattori che Influenzano i Risultati del Trattamento

Molteplici fattori influenzano quanto bene funziona il trattamento e le prospettive generali per i pazienti con sarcoma metastatico. Comprendere questi fattori prognostici aiuta i medici a stimare i probabili risultati e fare raccomandazioni terapeutiche informate, sebbene il percorso di ogni paziente rimanga unico.

Le dimensioni del tumore sono significative. I tumori che misurano 5 centimetri o meno generalmente hanno una prognosi migliore rispetto ai tumori più grandi. Il grado del sarcoma, che descrive quanto anormali appaiono le cellule tumorali al microscopio e quanto rapidamente crescono, gioca anche un ruolo cruciale. I sarcomi di basso grado tendono a crescere più lentamente e sono meno propensi a diffondersi o recidivare rispetto ai sarcomi di alto grado.^[18]

Anche il luogo in cui il cancro è iniziato influisce sui risultati. I sarcomi dei tessuti molli che originano nelle braccia, nelle gambe o sulla superficie del tronco hanno tipicamente prognosi migliori rispetto a quelli che iniziano in altre parti del corpo. Anche la profondità del tumore all’interno del corpo conta, con i tumori superficiali vicino alla superficie della pelle che generalmente si comportano in modo meno aggressivo rispetto ai tumori profondi incorporati nei tessuti.^[18]

Lo stadio alla diagnosi rimane uno dei fattori più importanti. Il sarcoma metastatico di stadio 4 ha una prognosi peggiore rispetto alla malattia in stadio precoce, con una sopravvivenza mediana di circa 12 mesi, sebbene alcuni studi riportino una sopravvivenza migliorata di 16-17 mesi con trattamento sistemico.^[10] Il sarcoma che ha invaso ossa, nervi o vasi sanguigni porta solitamente una prospettiva peggiore.

Certi tipi di sarcoma tendono verso prognosi peggiori, inclusi i tumori maligni della guaina dei nervi periferici, il leiomiosarcoma, i tumori desmoplastici a piccole cellule rotonde e il sarcoma epitelioide. Anche l’età conta, con i pazienti sotto i 50 anni che generalmente sperimentano risultati migliori rispetto a quelli sopra i 50.^[18]

Per i pazienti che si sottopongono a chirurgia, il fatto che i chirurghi raggiungano la rimozione completa del tumore con margini negativi influenza notevolmente la prognosi. Quando le cellule tumorali rimangono ai bordi del tessuto rimosso (margini positivi), i risultati sono tipicamente peggiori rispetto a quando tutto il cancro visibile viene rimosso con un bordo di tessuto sano (margini negativi).^[18]

La Vita Dopo il Trattamento e la Sorveglianza

Dopo aver completato il trattamento per il sarcoma metastatico, i pazienti entrano in una fase di sorveglianza dove il monitoraggio regolare verifica se il cancro è ritornato o progredito. Questo tipicamente comporta l’esecuzione di diverse scansioni di imaging all’anno per rilevare precocemente la recidiva quando può essere più trattabile. La sorveglianza generalmente continua per circa cinque anni, sebbene i programmi varino in base ai fattori di rischio individuali e al tipo di sarcoma.^[19]

La funzione fisica e la qualità della vita dopo il trattamento per il sarcoma metastatico variano considerevolmente da persona a persona in base all’estensione della malattia, ai trattamenti ricevuti e alla resilienza individuale. La maggior parte dei pazienti sperimenta un certo grado di limitazione rispetto alla loro funzione pre-cancro. Il recupero dalla chirurgia, quando eseguita, può richiedere molti mesi o più di un anno e tipicamente include una terapia fisica estensiva per riacquistare forza e mobilità.^[19]

I pazienti spesso affrontano sfide sia fisiche che psicologiche durante e dopo il trattamento. I problemi fisici possono includere affaticamento, dolore, cambiamenti nella mobilità o funzione ed effetti collaterali di trattamenti in corso o precedenti. Le preoccupazioni psicologiche comprendono comunemente ansia per la recidiva, depressione, gestione delle limitazioni fisiche e adattamento a una “nuova normalità” che può differire significativamente dalla vita prima del cancro.^[17]

Le risorse di supporto svolgono un ruolo vitale nell’aiutare i pazienti e le famiglie a navigare il percorso del cancro. I servizi di assistenza sociale, i gruppi di supporto che collegano i pazienti con altri che affrontano sfide simili, i servizi di consulenza, le cure palliative focalizzate sulla gestione dei sintomi e sulla qualità della vita, e i programmi di sopravvivenza contribuiscono tutti a un’assistenza completa che affronta non solo il cancro stesso ma l’intera persona colpita da esso.

I pazienti hanno sottolineato l’importanza delle informazioni alla diagnosi, delle relazioni forti con il loro team di cura, del supporto sociale da parte di familiari e amici e dell’assistenza nel ripristinare un senso di normalità nelle loro vite. I team sanitari che comprendono queste esigenze e forniscono risorse che affrontano ciascuna area possono migliorare significativamente l’esperienza di trattamento e i risultati.^[17]