La diagnosi delle neoplasie maligne delle mast cellule richiede esami specializzati per rilevare cellule mast anormali e distinguere queste condizioni rare da altre patologie. Poiché questi disturbi possono colpire diversi sistemi corporei e manifestarsi con sintomi variabili, un’identificazione accurata necessita di una combinazione di studi di imaging, test di laboratorio e analisi dei tessuti.

Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi agli esami diagnostici

Le persone che dovrebbero considerare di sottoporsi a esami diagnostici per neoplasie maligne delle mast cellule sono quelle che manifestano sintomi inspiegabili che colpiscono diversi organi o sistemi corporei. Se notate alterazioni cutanee insolite, episodi ripetuti di rossore improvviso, disturbi addominali persistenti o anafilassi inspiegabile (una grave reazione allergica che può essere pericolosa per la vita), è importante richiedere una valutazione medica. L’anafilassi senza una causa chiara, come alimenti o punture di insetti, può indicare un disturbo sottostante delle mast cellule.^[1]

Gli esami diagnostici sono particolarmente consigliabili quando qualcuno sviluppa lesioni cutanee che cambiano dimensione nel tempo, diventando più grandi o più piccole nell’arco di uno o due giorni, oppure quando il contatto con una crescita cutanea provoca arrossamento, gonfiore e prurito. Questi segni possono indicare che le mast cellule all’interno della lesione stanno rilasciando spontaneamente il loro contenuto chimico.^[2]

Poiché le neoplasie maligne delle mast cellule possono comparire a varie età e in diverse sedi del corpo, chiunque abbia una storia di mastocitosi cutanea nell’infanzia e successivamente sviluppi nuovi sintomi dovrebbe essere valutato. Sebbene la maggior parte dei casi pediatrici si risolva naturalmente, un piccolo numero può progredire verso forme più gravi nell’età adulta.^[2]

Vale la pena cercare una valutazione diagnostica quando le visite mediche di routine non riescono a spiegare sintomi persistenti come affaticamento cronico, dolore osseo, perdita di peso inspiegabile o problemi digestivi ricorrenti. Questi disturbi vaghi, quando si verificano insieme, potrebbero suggerire un coinvolgimento sistemico di mast cellule anormali piuttosto che diverse condizioni non correlate.^[1]

Metodi diagnostici classici

Esame fisico e segni clinici

Il percorso diagnostico inizia tipicamente con un esame fisico approfondito. I medici cercano alterazioni cutanee caratteristiche, in particolare lesioni rosso-brunastre che possono apparire piatte o leggermente rilevate. Una caratteristica unica chiamata segno di Darier può aiutare a identificare il coinvolgimento delle mast cellule: quando una lesione cutanea sospetta viene strofinata o sfregata, può sviluppare un pomfo rosso, rilevato e pruriginoso nel giro di pochi minuti a causa dell’attivazione delle mast cellule e del rilascio di istamina.^[1]

Durante l’esame, i medici controllano anche l’ingrossamento del fegato o della milza, che può indicare che le mast cellule anormali si sono diffuse oltre la pelle agli organi interni. Può essere valutata anche la sensibilità ossea, poiché l’infiltrazione delle mast cellule può colpire il sistema scheletrico.^[1]

Esami del sangue di laboratorio

Gli esami del sangue svolgono un ruolo cruciale nell’identificazione dei disturbi maligni delle mast cellule. Il test più importante misura la triptasi sierica, un enzima specificamente rilasciato dalle mast cellule. La triptasi è una proteina che normalmente esiste a livelli bassi nel sangue, ma quando le mast cellule sono anormalmente attivate o presenti in numero aumentato, i livelli di triptasi aumentano significativamente. Livelli elevati di triptasi possono indicare una malattia delle mast cellule, anche se i livelli possono aumentare temporaneamente anche durante reazioni allergiche.^[1]

Altri esami del sangue possono misurare i livelli di istamina e dei suoi prodotti di degradazione, nonché altri mediatori chimici come la prostaglandina D2 e l’eparina. Queste sostanze sono immagazzinate nei granuli delle mast cellule e vengono rilasciate quando le cellule si attivano. Trovare livelli elevati di diversi mediatori delle mast cellule rafforza la diagnosi.^[1]

L’emocromo completo e i pannelli chimici aiutano a valutare se la malattia ha colpito la funzione del midollo osseo o i sistemi organici. Alcuni pazienti possono presentare anemia, conta anomala dei globuli bianchi o segni di disfunzione epatica se le mast cellule hanno infiltrato questi organi.^[1]

Campionamento dei tessuti ed esame microscopico

Quando viene trovata una crescita o lesione sospetta, ottenere un campione di tessuto è essenziale per una diagnosi definitiva. Questo può essere fatto tramite aspirazione con ago sottile, dove un ago sottile preleva un piccolo numero di cellule dalla massa, o attraverso una biopsia chirurgica, dove viene rimosso un pezzo di tessuto per l’esame. L’aspirazione con ago sottile è meno invasiva e spesso sufficiente per una valutazione iniziale, mentre la biopsia fornisce più tessuto per un’analisi completa.^[2]

Al microscopio, le mast cellule maligne appaiono spesso diverse dalle mast cellule normali. Nel sarcoma delle mast cellule, la forma più aggressiva, le cellule sono tipicamente di dimensioni medio-grandi con un aspetto epitelioide e possono includere forme multinucleate bizzarre. Queste cellule anormali non assomigliano molto alle mast cellule normali, motivo per cui la diagnosi può essere facilmente mancata se non vengono eseguiti test specializzati.^[2]

I campioni di tessuto vengono colorati con marcatori speciali per confermare che le cellule sono effettivamente mast cellule. I marcatori più affidabili sono gli anticorpi contro la triptasi e il CD117 (chiamato anche KIT), proteine altamente espresse nelle mast cellule. Quando questi marcatori mostrano risultati positivi, confermano l’origine mastocitaria delle cellule anormali, anche quando non assomigliano alle mast cellule tipiche.^[2]

I patologi cercano anche pattern specifici di disposizione e densità cellulare. Nella mastocitosi sistemica, le mast cellule spesso si raggruppano insieme in gruppi di più di 15 cellule nei tessuti. La presenza di mast cellule a forma di fuso o altre forme cellulari insolite suggerisce anche una malattia maligna piuttosto che un processo reattivo.^[1]

Esame del midollo osseo

Poiché i disturbi maligni delle mast cellule spesso coinvolgono il midollo osseo, può essere necessaria una biopsia e un’aspirazione del midollo osseo. Questa procedura comporta l’inserimento di un ago nell’osso dell’anca per prelevare midollo liquido e un piccolo nucleo di tessuto osseo. I campioni vengono quindi esaminati al microscopio per cercare accumulo anomalo di mast cellule.^[1]

Nella mastocitosi sistemica, il midollo osseo mostra tipicamente gruppi di mast cellule, spesso con forme anomale. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha stabilito criteri specifici per la diagnosi che includono il ritrovamento di questi aggregati di mast cellule insieme ad altre caratteristiche come cellule a forma di fuso e specifiche mutazioni genetiche.^[1]

Nella forma più aggressiva, la leucemia mastocitaria, le mast cellule costituiscono più del 20% di tutte le cellule nel midollo osseo e le mast cellule maligne possono essere viste circolare nel flusso sanguigno. Questo ritrovamento indica una malattia grave e rapidamente progressiva.^[1]

Test genetici e molecolari

L’analisi molecolare delle mast cellule aiuta a identificare specifiche mutazioni genetiche che guidano la malattia. La mutazione più comune colpisce un gene chiamato KIT, che produce una proteina recettoriale sulla superficie della mast cellula che controlla la crescita e la sopravvivenza cellulare. La mutazione nota come KIT D816V mantiene questo recettore costantemente attivato, causando la moltiplicazione incontrollata delle mast cellule e la loro sopravvivenza più lunga del dovuto.^[2]

Il rilevamento della mutazione KIT D816V aiuta a confermare la diagnosi di mastocitosi sistemica e ha anche importanti implicazioni per le decisioni terapeutiche. Interessantemente, questa specifica mutazione non è stata comunemente trovata nel sarcoma delle mast cellule, la forma tumorale solida più aggressiva della malattia. Invece, il sarcoma delle mast cellule può mostrare diverse mutazioni di KIT o nessuna mutazione di KIT, il che suggerisce che questi tumori potrebbero rispondere in modo diverso alle terapie mirate.^[2]

Il test genetico viene tipicamente eseguito su campioni di tessuto ottenuti da biopsia o midollo osseo. Il test cerca la specifica alterazione della sequenza del DNA che indica la presenza della mutazione. Alcuni laboratori possono anche rilevare la mutazione nei campioni di sangue, sebbene il test sui tessuti sia generalmente più affidabile.^[1]

Studi di imaging

Varie tecniche di imaging aiutano a determinare l’estensione della malattia e identificare quali organi potrebbero essere colpiti. L’ecografia addominale o la tomografia computerizzata (TC) possono rivelare l’ingrossamento del fegato o della milza, che si verifica quando le mast cellule si accumulano in questi organi. Questi test sono non invasivi e forniscono immagini dettagliate delle strutture interne.^[1]

Per il sarcoma delle mast cellule, che si presenta come una massa distruttiva localizzata, l’imaging è cruciale per valutare le dimensioni del tumore, la sua posizione e se si è diffuso ad altre sedi. Possono essere utilizzate scansioni TC o risonanza magnetica (RM) a seconda di dove si trova il tumore. Questi studi aiutano i chirurghi a pianificare il miglior approccio per la rimozione e determinare se sarà necessario un trattamento aggiuntivo.^[6]

Possono essere eseguite scintigrafie ossee o radiografie scheletriche se c’è preoccupazione per il coinvolgimento osseo, poiché le mast cellule possono infiltrarsi e indebolire le ossa, causando dolore o fratture. Le scansioni di medicina nucleare che utilizzano traccianti speciali possono talvolta aiutare a visualizzare le aree di aumentata attività delle mast cellule in tutto il corpo.^[1]

Distinzione da altre malattie

Una delle maggiori sfide diagnostiche è differenziare le neoplasie maligne delle mast cellule da altre condizioni che possono produrre sintomi simili. Le reazioni allergiche croniche, alcuni tumori del sangue e altre condizioni cutanee possono talvolta imitare la malattia delle mast cellule.^[1]

Nella pelle, le lesioni delle mast cellule devono essere distinte da altre lesioni pigmentate, eruzioni cutanee e crescite benigne. La presenza del segno di Darier e livelli elevati di triptasi aiutano a fare questa distinzione. Quando si esamina il tessuto al microscopio, la colorazione positiva per triptasi e CD117 conferma l’identità mastocitaria.^[2]

La mastocitosi reattiva, dove le mast cellule aumentano in risposta a un’altra malattia sottostante come il linfoma o altri disturbi del sangue, deve essere differenziata dalle neoplasie primarie delle mast cellule. Nei casi reattivi, le mast cellule appaiono tipicamente normali nella forma e non portano le caratteristiche mutazioni di KIT. Le mast cellule tendono anche ad essere disperse piuttosto che raggruppate e scompaiono quando la malattia sottostante viene trattata.^[1]

Il sarcoma delle mast cellule, a causa del suo aspetto insolito e della rara occorrenza, viene frequentemente diagnosticato erroneamente come altri tipi di cancro. È stato scambiato per vari sarcomi, linfomi o tumori indifferenziati. Solo attraverso la colorazione immunoistochimica specializzata che rivela la positività per triptasi e CD117 può essere fatta la diagnosi corretta.^[2]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti per le neoplasie maligne delle mast cellule hanno requisiti diagnostici specifici che i partecipanti devono soddisfare. Questi standard garantiscono che solo i pazienti con malattia confermata vengano arruolati e che i risultati possano essere interpretati accuratamente.^[1]

La maggior parte degli studi richiede la conferma della diagnosi attraverso una biopsia del midollo osseo che mostri le caratteristiche definite dai criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. Questo include il ritrovamento di gruppi di almeno 15 mast cellule nel midollo osseo o in altri tessuti, l’identificazione di mast cellule di forma anomala e il rilevamento della mutazione KIT D816V o altri marcatori molecolari. Deve essere soddisfatto almeno un criterio maggiore più un criterio minore, o tre criteri minori, per l’arruolamento.^[1]

La misurazione basale della triptasi sierica è tipicamente richiesta prima di entrare in uno studio clinico. Questo fornisce un punto di riferimento per monitorare l’attività della malattia durante il trattamento. I livelli di triptasi spesso diminuiscono quando il trattamento è efficace, quindi documentare il livello iniziale consente ai ricercatori di tracciare la risposta al trattamento.^[1]

Il test genetico per identificare specifiche mutazioni di KIT è particolarmente importante per gli studi che valutano terapie mirate progettate per bloccare l’attività della proteina KIT mutata. Alcuni farmaci sperimentali funzionano solo contro certe mutazioni, quindi sapere quale mutazione porta un paziente determina se è idoneo per particolari studi.^[2]

Sono generalmente richiesti studi di imaging che stabiliscano l’estensione basale della malattia. Questo potrebbe includere scansioni TC del torace, dell’addome e del bacino per misurare l’ingrossamento degli organi o identificare masse tumorali. L’imaging di follow-up a intervalli programmati durante lo studio consente la valutazione se la malattia sta rispondendo, rimanendo stabile o progredendo.^[1]

L’emocromo completo e i pannelli metabolici completi sono prerequisiti standard per garantire che i pazienti siano abbastanza in salute da tollerare i trattamenti sperimentali e per stabilire la funzione organica di base. Questi test vengono ripetuti regolarmente durante gli studi per monitorare gli effetti collaterali.^[1]

Per i pazienti con sarcoma delle mast cellule, gli studi possono richiedere la documentazione che il tumore si presenti come una massa solitaria senza evidenza di mastocitosi sistemica diffusa. Questa distinzione è importante perché queste due forme di malattia possono rispondere in modo diverso al trattamento. È essenziale la conferma bioptica con colorazione positiva per triptasi e CD117, insieme all’imaging per confermare la natura localizzata del tumore.^[2]