La mutazione del gene SHOX si riferisce a cambiamenti genetici che colpiscono il gene SHOX, un componente fondamentale nello sviluppo osseo che può portare a vari gradi di problemi di crescita e differenze scheletriche nelle persone colpite.

Comprendere il gene SHOX e la sua importanza

Il gene SHOX, abbreviazione di gene homeobox per la bassa statura, fornisce le istruzioni per produrre una proteina che agisce come fattore di trascrizione, il che significa che controlla l’attività di altri geni. Questo gene appartiene a una grande famiglia di geni homeobox che lavorano durante lo sviluppo precoce nel grembo materno per controllare come si formano molte strutture del corpo. Il gene SHOX è particolarmente essenziale per lo sviluppo scheletrico, svolgendo un ruolo critico nel modo in cui le ossa delle braccia e delle gambe crescono e maturano.^[1]

Ciò che rende unico il gene SHOX è la sua posizione sui cromosomi sessuali. Una copia si trova sul cromosoma X e una sul cromosoma Y, specificamente in un’area chiamata regione pseudoautosomica. A differenza della maggior parte dei geni che esistono solo sul cromosoma X o Y, i geni in questa regione speciale appaiono su entrambi. Questo significa che sia le femmine, che hanno due cromosomi X, sia i maschi, che hanno un cromosoma X e uno Y, hanno tipicamente due copie funzionanti del gene SHOX in ogni cellula.^[1]

Epidemiologia

La deficienza del gene SHOX rappresenta una causa genetica relativamente comune di bassa statura nei bambini. La ricerca suggerisce che la deficienza di SHOX può rappresentare approssimativamente dal due al quindici percento dei casi di bassa statura nei bambini, anche se le cifre esatte variano tra diverse popolazioni e studi.^[16]

La prevalenza della discondrosteosi di Léri-Weill, una delle condizioni causate dalle mutazioni SHOX, è stata stimata colpire circa una persona su 1.000-2.000 nella popolazione generale, anche se questa potrebbe essere una sottostima poiché molti casi rimangono non diagnosticati.^[2] La condizione colpisce sia maschi che femmine, anche se alcune caratteristiche come la deformità di Madelung tendono ad essere più comuni e gravi nelle femmine.^[3]

La deficienza di SHOX può verificarsi in persone di tutti i background etnici. Il gene è stato scoperto per la prima volta durante la ricerca sul perché le donne con sindrome di Turner sperimentano bassa statura, evidenziando il suo ruolo fondamentale nella crescita normale.^[2] Dalla sua scoperta negli anni ’90, sono state identificate più di 380 diverse mutazioni del gene SHOX in tutte le regioni codificanti del gene, distribuite in diverse popolazioni in tutto il mondo.^[9]

Cause

I disturbi da deficienza di SHOX derivano da problemi con il gene SHOX che comportano quantità insufficienti di proteina SHOX prodotta. Questa produzione insufficiente, chiamata aploinsufficienza, può verificarsi attraverso diversi meccanismi differenti.^[3]

La causa più comune è una delezione, dove l’intero gene SHOX o una sua porzione manca. Queste delezioni rappresentano la maggioranza dei casi di deficienza SHOX. Le delezioni possono interessare solo il gene stesso o possono includere materiale genetico vicino che normalmente aiuta a controllare quando e quanto della proteina SHOX viene prodotta.^[1]

Le mutazioni puntiformi rappresentano un’altra causa di deficienza SHOX. Questi sono cambiamenti nella sequenza del DNA del gene che possono interrompere come viene prodotta la proteina o come funziona. Alcune mutazioni creano un segnale di stop prematuro durante la produzione della proteina, risultando in una proteina accorciata e non funzionale. Altre mutazioni possono modificare parti critiche della proteina che influenzano la sua capacità di svolgere correttamente il suo lavoro.^[1]

I cambiamenti genetici possono anche coinvolgere regioni regolatorie vicino al gene. Queste regioni non codificano per la proteina stessa ma controllano quanta proteina viene prodotta. Delezioni o cambiamenti in queste regioni di controllo possono ridurre la produzione di proteina SHOX anche se il gene stesso rimane intatto.^[1]

Fattori di rischio

Il fattore di rischio primario per la deficienza SHOX è avere un genitore con una mutazione o delezione del gene SHOX. I disturbi da deficienza SHOX vengono ereditati in quello che gli scienziati chiamano una modalità pseudoautosomica dominante. Questo significa che se un genitore ha una variante patogena SHOX, c’è una probabilità del cinquanta percento di trasmetterla a ogni figlio, indipendentemente dal fatto che quel bambino sia maschio o femmina.^[3]

Se entrambi i genitori hanno la deficienza SHOX, i calcoli del rischio cambiano significativamente. La loro prole ha una probabilità del cinquanta percento di sviluppare un disturbo da deficienza SHOX simile ai genitori, una probabilità del venticinque percento di sviluppare la più grave displasia mesomielica di Langer ereditando mutazioni da entrambi i genitori, e una probabilità del venticinque percento di non ereditare alcuna mutazione SHOX.^[4]

La storia familiare gioca un ruolo cruciale nell’identificare il rischio. Più membri della famiglia attraverso le generazioni possono mostrare segni di bassa statura o differenze scheletriche, anche se la gravità può variare considerevolmente anche all’interno della stessa famiglia. Alcuni individui con mutazioni SHOX possono avere caratteristiche così lievi che non sono mai stati diagnosticati, diventando apparenti solo quando un bambino nella famiglia mostra sintomi più pronunciati.^[3]

Le femmine con sindrome di Turner affrontano un rischio aumentato di bassa statura correlata a SHOX. La sindrome di Turner si verifica quando un cromosoma X manca o è strutturalmente alterato, il che significa che le femmine colpite hanno solo una copia del gene SHOX invece delle usuali due. Questa perdita contribuisce significativamente alla bassa statura e alle anomalie scheletriche comunemente viste nella sindrome di Turner.^[1]

Al contrario, gli individui con cromosomi sessuali extra possono avere copie aumentate del gene SHOX. Condizioni come la sindrome triplo X nelle femmine, la sindrome XYY nei maschi, o la sindrome di Klinefelter possono risultare in statura più alta a causa delle copie aggiuntive del gene SHOX che producono più proteina del solito.^[2]

Sintomi

I sintomi della deficienza SHOX variano ampiamente a seconda del cambiamento genetico specifico e di quanto gravemente colpisca la produzione di proteine. Lo spettro va da una bassa statura lieve e non specifica ad anomalie scheletriche più pronunciate con caratteristiche distintive.^[3]

La bassa statura rispetto ai bambini della stessa età e sesso è la caratteristica più costante in tutti i disturbi da deficienza SHOX. Questa altezza più bassa spesso diventa più evidente durante gli anni scolastici, anche se alcuni bambini possono essere identificati prima se la loro crescita scende significativamente al di sotto dei livelli attesi per la loro famiglia.^[4]

Nella discondrosteosi di Léri-Weill, la presentazione classica include tre caratteristiche principali: bassa statura, mesomelia e deformità di Madelung. La mesomelia si riferisce all’accorciamento delle porzioni medie degli arti in relazione alle porzioni superiori, il che significa che gli avambracci e le gambe inferiori sono sproporzionatamente corti rispetto alle braccia superiori e alle cosce. Questa caratteristica può diventare evidente per la prima volta nei bambini in età scolare e tipicamente aumenta sia in frequenza che in gravità con l’età.^[3]

La deformità di Madelung colpisce il polso e le ossa dell’avambraccio, causando un allineamento anormale del radio, dell’ulna e delle ossa carpali. Questa deformità tipicamente si sviluppa durante la metà-fine dell’infanzia e l’adolescenza. Si verifica più comunemente e tende ad essere più grave nelle femmine. Quando presente su entrambi i lati, la deformità di Madelung può causare disagio o dolore, particolarmente durante attività che affaticano il polso come sollevare, afferrare, scrivere o digitare.^[3]

Ulteriori caratteristiche scheletriche possono includere gomiti rivolti verso l’esterno, ginocchia rivolte verso l’interno e incurvamento delle ossa della tibia. Alcuni individui colpiti hanno piedi corti, un collo corto e una mascella inferiore piccola. Il tetto della bocca può essere insolitamente alto e stretto, una caratteristica chiamata palato alto. Può verificarsi anche una curvatura atipica della colonna vertebrale.^[4]

L’aumento della massa muscolare rappresenta un’altra caratteristica che può apparire nelle persone con deficienza SHOX, dando un aspetto più robusto alla costituzione corporea.^[4] Alcuni individui possono avere un’apertura delle braccia ridotta, dove la distanza da punta a punta delle dita con le braccia distese è inferiore alla loro altezza, che è l’opposto del pattern tipico.^[9]

Nella displasia mesomielica di Langer, la forma più grave di deficienza SHOX che si verifica quando entrambe le copie del gene sono colpite, i sintomi includono statura molto bassa e accorciamento estremo delle ossa lunghe nelle braccia e nelle gambe. Le anomalie scheletriche sono simili a quelle nella discondrosteosi di Léri-Weill ma significativamente più pronunciate.^[1]

Nei casi meno gravi, a volte chiamati bassa statura SHOX-deficiente o bassa statura idiopatica associata alla deficienza SHOX, la presentazione può essere altamente variabile. Alcuni individui hanno la bassa statura come loro unica caratteristica evidente, mentre altri possono avere anomalie scheletriche sottili che potrebbero non essere immediatamente ovvie senza un esame attento.^[3]

Raramente, la perdita dell’udito è stata segnalata in alcuni pazienti con deficienza SHOX, particolarmente nei casi di displasia mesomielica di Langer, anche se questa non è una caratteristica comune o ben stabilita della condizione.^[5]

Prevenzione

Poiché la deficienza SHOX è una condizione genetica causata da mutazioni ereditarie o spontanee nel gene SHOX, non c’è un modo conosciuto per prevenire i cambiamenti genetici stessi. Tuttavia, diversi approcci possono aiutare a identificare la condizione precocemente e gestire i suoi effetti in modo più efficace.

La consulenza genetica rappresenta una misura preventiva importante per le famiglie con una storia di deficienza SHOX. Quando uno o entrambi i genitori hanno una mutazione SHOX, la consulenza genetica può aiutarli a comprendere i rischi di trasmettere la condizione ai loro figli. I consulenti possono spiegare i pattern di ereditarietà, i rischi di ricorrenza e le opzioni di test disponibili per i membri della famiglia.^[3]

La diagnosi presintomatica e il trattamento sono preziosi per i fratelli a rischio di bassa statura SHOX-deficiente. Identificare i bambini colpiti il prima possibile consente ai fornitori di assistenza sanitaria di iniziare il trattamento con ormone della crescita durante l’infanzia quando può essere più efficace. L’identificazione precoce può risultare in migliori risultati di altezza e può aiutare le famiglie a pianificare supporto e interventi appropriati.^[3]

Il monitoraggio regolare della crescita serve come strumento di screening importante. I fornitori di assistenza sanitaria dovrebbero tracciare attentamente la crescita dei bambini, registrando le misurazioni dell’altezza sui grafici di crescita durante i controlli di routine. Quando il pattern di crescita di un bambino mostra caratteristiche preoccupanti come il cadere attraverso due linee di percentile o avere lunghezze degli arti sproporzionate, può essere giustificata un’ulteriore valutazione incluso il test del gene SHOX.^[3]

Per gli individui diagnosticati con deficienza SHOX che sviluppano la deformità di Madelung, certe strategie preventive possono aiutare a gestire il disagio e rallentare la progressione. Limitare le attività fisiche che affaticano il polso, come il sollevamento pesante, l’afferrare ripetitivo o gli sport che mettono stress eccessivo sulle articolazioni del polso, può aiutare a prevenire il peggioramento dei sintomi. L’uso di dispositivi ergonomici come tastiere per computer appositamente progettate può anche ridurre lo stress durante le attività quotidiane.^[3]

Mentre la condizione genetica stessa non può essere prevenuta, la consapevolezza e la rilevazione precoce combinate con una gestione medica appropriata possono migliorare significativamente i risultati e la qualità della vita per gli individui colpiti.

Fisiopatologia

Il gene SHOX funziona come un fattore di trascrizione, il che significa che la proteina che produce controlla l’attività di altri geni legandosi a specifiche sequenze di DNA e regolando se quei geni vengono attivati o disattivati. Durante lo sviluppo embrionale, la proteina SHOX svolge un ruolo particolarmente importante nella formazione scheletrica, specialmente nello sviluppo delle ossa lunghe nelle braccia e nelle gambe.^[1]

La proteina SHOX viene espressa specificamente nelle strutture degli arti in sviluppo e negli archi faringei durante il primo sviluppo embrionale umano. Agisce come un regolatore dei processi cellulari nella placca di crescita, l’area di tessuto in sviluppo vicino alle estremità delle ossa lunghe dove viene prodotto nuovo osso durante l’infanzia e l’adolescenza. La proteina aiuta a controllare sia la moltiplicazione delle cellule cartilaginee chiamate condrociti che la loro maturazione in cellule ossee.^[9]

Quando si verificano mutazioni o delezioni del gene SHOX, la quantità di proteina SHOX funzionale disponibile nelle cellule diminuisce. Questa riduzione interrompe le normali vie di segnalazione che controllano la crescita e lo sviluppo osseo. Senza un’adeguata proteina SHOX, il processo accuratamente orchestrato di formazione ed allungamento osseo diventa compromesso, iniziando ancora prima della nascita e continuando per tutti gli anni della crescita.^[1]

La gravità delle anomalie scheletriche è direttamente correlata a quanta proteina SHOX funzionale rimane disponibile. Quando una copia del gene è colpita, viene prodotta circa metà della quantità normale di proteina. Questa riduzione è sufficiente per causare le caratteristiche da lievi a moderate viste nella discondrosteosi di Léri-Weill o nella bassa statura idiopatica associata alla deficienza SHOX. La copia funzionale rimanente non può compensare completamente la perdita, risultando in differenze osservabili nella crescita e nello scheletro.^[3]

Quando entrambe le copie del gene SHOX sono colpite, come si verifica nella displasia mesomielica di Langer, la produzione di proteina SHOX è grandemente ridotta o eliminata completamente. Questa perdita più completa della funzione proteica porta a un’interruzione molto più grave dello sviluppo osseo, risultando in statura molto bassa e anomalie scheletriche pronunciate incluso l’accorciamento estremo degli arti.^[1]

Il tempismo dell’attività della proteina SHOX spiega perché diverse regioni scheletriche sono colpite. La proteina è più attiva durante specifiche finestre di sviluppo quando le ossa si stanno formando e crescendo. Le ossa lunghe delle braccia e delle gambe, particolarmente il radio e l’ulna nell’avambraccio e la tibia e la fibula nella gamba inferiore, sono specialmente sensibili ai livelli di proteina SHOX. Questo spiega perché la mesomelia e la deformità di Madelung sono caratteristiche distintive della deficienza SHOX.^[3]

La deformità di Madelung si sviluppa a causa dei tassi di crescita differenziali nelle ossa del radio e dell’ulna dell’avambraccio. Quando la proteina SHOX è insufficiente, il radio non cresce normalmente, particolarmente sul suo lato ulnare. Questo crea un angolo e posizionamento anormale dell’articolazione del polso, portando alla deformità caratteristica che tipicamente diventa più pronunciata durante gli scatti di crescita adolescenziale.^[3]

La ricerca ha dimostrato che il gene SHOX è stato altamente conservato attraverso l’evoluzione, con geni simili presenti in vari animali, insetti e pesci. Questa conservazione suggerisce che il gene svolge funzioni fondamentali nello sviluppo scheletrico attraverso molte specie. La posizione pseudoautosomica del gene, presente su entrambi i cromosomi sessuali, significa che sfugge al normale processo di inattivazione dell’X che silenzia la maggior parte dei geni su un cromosoma X nelle femmine, spiegando perché sia maschi che femmine con la stessa mutazione tipicamente mostrano caratteristiche simili.^[2]