Scoprire se una persona presenta una mutazione del gene SHOX richiede un attento esame fisico, studi di imaging e test genetici. Una diagnosi precoce e accurata aiuta i medici a comprendere la causa della bassa statura e delle differenze scheletriche, consentendo alle famiglie di prendere decisioni informate sulle opzioni di trattamento e gestione.

Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnosi

La diagnosi di deficit di SHOX, una condizione causata da problemi con il gene homeobox della bassa statura, è particolarmente importante per bambini e adulti che mostrano segni di bassa statura insieme a determinate caratteristiche scheletriche. Il gene SHOX svolge un ruolo essenziale nella crescita e nello sviluppo osseo, in particolare nelle braccia e nelle gambe. Quando questo gene non funziona correttamente, può portare a una serie di differenze fisiche che variano da persona a persona.^[1]

I genitori dovrebbero considerare di richiedere una valutazione medica se il loro bambino è molto più basso rispetto ad altri bambini della stessa età e sesso. Questo è particolarmente importante se il bambino mostra anche altri segni come avambracci o gambe inferiori accorciati, posizionamento insolito dei gomiti o delle ginocchia, oppure differenze nei polsi e negli avambracci. Tuttavia, la bassa statura da sola può avere molte cause diverse, quindi è importante lavorare con un medico per capire cosa potrebbe accadere.^[3]

I bambini la cui crescita è diminuita significativamente sul grafico della crescita dovrebbero essere valutati. Per esempio, se un bambino cresceva precedentemente lungo il 25° percentile ma è sceso sotto il 3° percentile, questo cambiamento nel pattern di crescita può segnalare che qualcosa necessita attenzione medica. I medici chiamano questo fenomeno “arresto della crescita” e può indicare la presenza di una condizione medica sottostante.^[3]

Le famiglie con una storia di bassa statura attraverso più generazioni dovrebbero considerare il test. Poiché il deficit di SHOX può essere trasmesso dal genitore al figlio, conoscere un pattern familiare di bassa statura con caratteristiche scheletriche simili può essere un indizio importante. A volte i genitori o altri parenti potrebbero aver avuto la stessa condizione ma non sono mai stati formalmente diagnosticati.^[5]

Le bambine con diagnosi di sindrome di Turner, una condizione in cui un cromosoma X manca o è alterato, dovrebbero essere valutate per il deficit di SHOX. Poiché il gene SHOX si trova sui cromosomi sessuali, la maggior parte delle bambine con sindrome di Turner ha solo una copia del gene invece delle due abituali. Questa carenza della proteina SHOX probabilmente contribuisce alla bassa statura e alle differenze scheletriche comunemente osservate in questa condizione.^[1]

Metodi diagnostici classici

Il processo di diagnosi del deficit di SHOX inizia tipicamente con un esame fisico approfondito da parte di un pediatra o di uno specialista chiamato endocrinologo pediatrico, che si concentra sulle condizioni di crescita e ormonali nei bambini. Durante questo esame, il medico misurerà attentamente l’altezza, il peso e le proporzioni corporee del bambino. Presterà particolare attenzione alla lunghezza delle braccia e delle gambe rispetto al tronco, cercando un pattern chiamato mesomelia, dove le porzioni centrali degli arti (gli avambracci e le gambe inferiori) sono accorciate rispetto alle porzioni superiori.^[3]

Il medico misurerà anche l’apertura delle braccia del bambino, che è la distanza da una punta delle dita all’altra quando le braccia sono distese lateralmente. Nei bambini con deficit di SHOX, l’apertura delle braccia è spesso più corta dell’altezza, che è l’opposto di ciò che si osserva tipicamente nei bambini sani. Questa differenza può essere un indizio importante che indica il deficit di SHOX.^[5]

L’esame fisico include anche la ricerca di caratteristiche scheletriche specifiche. Uno dei segni più caratteristici è la deformità di Madelung, un’anomalia delle ossa del polso e dell’avambraccio che si sviluppa tipicamente durante la metà-fine dell’infanzia. In questa condizione, le ossa del polso e dell’avambraccio non si allineano correttamente, il che può far apparire il polso piegato o angolato. Il medico potrebbe notare che i gomiti del bambino sono rivolti verso l’esterno o che le ginocchia sono rivolte verso l’interno. Altre caratteristiche potrebbero includere tibie arcuate, piedi corti, collo corto o mandibola inferiore più piccola.^[3]

L’imaging radiografico è uno strumento essenziale nel processo diagnostico. I medici ordineranno tipicamente radiografie delle mani e dei polsi del bambino per cercare la deformità di Madelung e per valutare l’età ossea. L’età ossea è determinata osservando quanto mature appaiono le ossa rispetto a ciò che è tipico per l’età cronologica del bambino. In alcuni casi, l’età ossea può essere più giovane o più vecchia del previsto, fornendo informazioni aggiuntive sui pattern di crescita.^[9]

Potrebbero essere effettuate anche radiografie di altre parti dello scheletro per cercare caratteristiche aggiuntive del deficit di SHOX. Queste potrebbero includere radiografie delle braccia, gambe, colonna vertebrale o piedi. Il radiologo e il medico cercheranno pattern caratteristici come ossa lunghe accorciate, forme ossee insolite o regioni di crescita irregolari nelle ossa. Queste immagini aiutano a distinguere il deficit di SHOX da altre condizioni che possono causare bassa statura.^[11]

Gli esami del sangue di laboratorio vengono spesso eseguiti per escludere altre cause di bassa statura. Questi test includono tipicamente il controllo della funzione tiroidea, poiché i disturbi tiroidei possono influenzare la crescita. I medici possono anche testare il deficit di ormone della crescita eseguendo test di stimolazione, dove al bambino viene somministrata una sostanza che dovrebbe innescare il rilascio dell’ormone della crescita, e poi vengono misurati i livelli nel sangue. Se i livelli dell’ormone della crescita sono normali, questo aiuta a indicare altre cause come il deficit di SHOX.^[9]

Può essere eseguito un test cromosomico chiamato cariotipo, specialmente nelle bambine, per escludere la sindrome di Turner. Questo test esamina la struttura e il numero dei cromosomi per vedere se ci sono anomalie. Un cariotipo femminile normale è 46,XX, mentre un cariotipo maschile normale è 46,XY. Se viene trovata la sindrome di Turner, il deficit di SHOX è più probabile perché la maggior parte delle femmine con sindrome di Turner ha solo una copia del gene SHOX.^[9]

La diagnosi definitiva di deficit di SHOX viene effettuata attraverso test genetici. Vengono utilizzati due tipi principali di test genetici. Il primo è il sequenziamento Sanger, che cerca mutazioni o cambiamenti nel codice del DNA del gene SHOX stesso. Questo può rilevare piccoli cambiamenti nel gene che potrebbero impedirne il corretto funzionamento. Il secondo tipo è l’amplificazione multipla di sonde dipendente dalla ligazione (MLPA), che viene utilizzata per rilevare delezioni (pezzi mancanti) o duplicazioni (copie extra) del gene SHOX o regioni vicine che aiutano a regolare l’attività del gene.^[5]

Le delezioni sono in realtà il tipo più comune di cambiamento genetico trovato nelle persone con deficit di SHOX. Queste delezioni possono coinvolgere l’intero gene SHOX o solo parti di esso. A volte la delezione colpisce materiale genetico vicino che agisce come regione enhancer, che è un pezzo di DNA che aiuta a controllare quando e quanto della proteina SHOX viene prodotta. Anche se il gene stesso potrebbe essere intatto, se la regione enhancer è cancellata, il gene non può funzionare correttamente.^[3]

Sono state identificate più di 380 diverse mutazioni nel gene SHOX in persone con bassa statura e condizioni correlate. Queste mutazioni sono sparse in tutte le regioni codificanti del gene. Alcune mutazioni sono mutazioni “nonsenso” che causano l’arresto precoce della produzione di proteine, mentre altre sono mutazioni “frameshift” che cambiano il modo in cui viene letto il codice genetico, portando a una proteina anomala.^[5]

La gravità dei sintomi può variare anche tra persone con lo stesso cambiamento genetico. All’estremità grave dello spettro c’è una condizione chiamata displasia mesomelica di Langer, che si verifica quando entrambe le copie del gene SHOX sono colpite (una da ciascun genitore). Questo porta a statura molto bassa e accorciamento estremo delle ossa lunghe. All’estremità più lieve c’è la discondrosteosi di Léri-Weill, che si verifica quando solo una copia del gene è colpita. Nel mezzo c’è quella che i medici chiamano “bassa statura da deficit di SHOX”, dove gli individui colpiti hanno bassa statura ma potrebbero non avere evidenti anomalie scheletriche.^[3]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando gli individui con deficit di SHOX vengono considerati per la partecipazione a studi clinici, sono tipicamente richiesti criteri diagnostici e test aggiuntivi oltre alla valutazione diagnostica standard. Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o raccolgono maggiori informazioni sui trattamenti esistenti, e hanno requisiti specifici per garantire che i pazienti giusti siano arruolati e che i risultati siano significativi.^[7]

Per l’arruolamento in studi clinici che studiano i trattamenti per il deficit di SHOX, la conferma genetica è assolutamente essenziale. I partecipanti devono avere prove documentate di una variante patogena (mutazione) nel gene SHOX o di una delezione, duplicazione o inserzione che colpisce la regione codificante di SHOX o le sue regioni regolatorie enhancer. Questa conferma genetica deve provenire da un laboratorio certificato che segue protocolli di test stabiliti.^[3]

Le misurazioni precise dell’altezza sono fondamentali per l’idoneità agli studi clinici e il monitoraggio. Gli studi richiedono tipicamente che l’altezza del bambino venga misurata più volte utilizzando tecniche standardizzate per garantire l’accuratezza. L’altezza viene quindi convertita in un punteggio di deviazione standard (SDS), che confronta l’altezza del bambino con ciò che è tipico per bambini della stessa età e sesso. Molti studi richiedono che i bambini abbiano un SDS di altezza al di sotto di una certa soglia, spesso al di sotto di -2,0 o -2,5, per essere idonei all’arruolamento.^[15]

Le misurazioni delle proporzioni corporee sono anch’esse importanti nello screening per gli studi clinici. I ricercatori misureranno attentamente l’apertura delle braccia e la confronteranno con l’altezza, calcoleranno l’altezza da seduti rispetto alla lunghezza delle gambe e valuteranno il rapporto tra estremità e tronco. Queste misurazioni aiutano a classificare la gravità della condizione e determinare se le caratteristiche scheletriche dell’individuo corrispondono ai criteri di inclusione dello studio.^[5]

La valutazione dell’età ossea è un altro requisito standard per gli studi clinici. Viene effettuata una radiografia della mano e del polso sinistri, e un radiologo utilizza metodi standardizzati (di solito il metodo Greulich-Pyle) per determinare quanto mature appaiono le ossa. Questa età ossea viene confrontata con l’età cronologica del bambino. I bambini le cui ossa sono troppo mature potrebbero non essere idonei per certi studi perché potrebbe esserci un potenziale di crescita residuo limitato.^[9]

Le misurazioni della velocità di crescita sono spesso richieste prima dell’arruolamento. La velocità di crescita si riferisce a quanto velocemente un bambino sta crescendo in un periodo specifico, di solito misurata in centimetri all’anno. Gli studi clinici possono richiedere la documentazione del tasso di crescita del bambino nei sei mesi-un anno precedenti. Questo aiuta a stabilire una linea di base che può essere confrontata con la crescita durante lo studio.^[7]

Gli studi clinici che studiano il trattamento con l’ormone della crescita per il deficit di SHOX richiedono tipicamente test per escludere il deficit di ormone della crescita. Questo comporta l’esecuzione di test di stimolazione dell’ormone della crescita dove al bambino vengono somministrati farmaci che dovrebbero innescare il rilascio dell’ormone della crescita, e poi vengono prelevati più campioni di sangue per misurare i livelli di ormone della crescita. I bambini devono avere risposte normali dell’ormone della crescita per essere classificati come aventi deficit di SHOX piuttosto che deficit di ormone della crescita.^[9]

Potrebbero essere richiesti esami del sangue aggiuntivi per valutare la salute generale ed escludere altre condizioni mediche che potrebbero influenzare la crescita o interferire con il trattamento. Questi potrebbero includere emocromi completi, test di funzionalità renale, test di funzionalità epatica, test di funzionalità tiroidea e test per la malattia celiaca o altre condizioni che possono causare problemi di crescita.^[3]

Alcuni studi clinici richiedono imaging dettagliato oltre alle radiografie standard. Questo potrebbe includere radiografie specializzate dei polsi e degli avambracci per documentare e misurare la deformità di Madelung, o radiografie dell’intero scheletro per cercare altre caratteristiche scheletriche. In alcuni contesti di ricerca, l’imaging più avanzato come scansioni TC o risonanza magnetica potrebbe essere utilizzato per ottenere viste tridimensionali dettagliate della struttura ossea, anche se questi sono meno comuni nella cura clinica di routine.^[11]

La documentazione della storia familiare è spesso richiesta per l’arruolamento negli studi clinici. I ricercatori possono chiedere informazioni dettagliate sulle altezze dei genitori, fratelli e altri parenti, e se qualche membro della famiglia è stato diagnosticato con deficit di SHOX o condizioni correlate. In alcuni casi, i test genetici dei membri della famiglia possono essere offerti o richiesti per comprendere meglio i pattern di ereditarietà.^[16]

Per gli studi che studiano trattamenti diversi dall’ormone della crescita, potrebbero essere richiesti test specializzati aggiuntivi. Per esempio, se uno studio sta studiando trattamenti per la deformità di Madelung o il dolore al polso, potrebbero essere necessarie valutazioni funzionali dettagliate della mobilità del polso e dei livelli di dolore. Questi potrebbero includere misurazioni dell’esame fisico del range di movimento, test della forza di presa o questionari su come i problemi al polso influenzano le attività quotidiane.^[3]

Gli studi clinici richiedono anche tipicamente visite di monitoraggio regolari durante il periodo dello studio. In queste visite, le misurazioni della crescita vengono ripetute utilizzando gli stessi metodi standardizzati, possono essere eseguiti esami del sangue per monitorare eventuali effetti collaterali del trattamento, e le radiografie possono essere ripetute per valutare i cambiamenti nella maturità ossea. Tutte queste misurazioni ripetute aiutano i ricercatori a determinare se il trattamento in studio è efficace e sicuro.^[15]