Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica

Se ti è stato diagnosticato un determinato tipo di cancro, in particolare il carcinoma polmonare non a piccole cellule o forme specifiche di linfoma, il tuo medico potrebbe raccomandarti un test per le mutazioni del gene ALK. Una mutazione del gene ALK è un cambiamento nel materiale genetico delle tue cellule che può far crescere e diffondere le cellule tumorali. Questa mutazione non è qualcosa che erediti dai tuoi genitori: si sviluppa nel corso della tua vita a causa di vari fattori che gli scienziati stanno ancora cercando di comprendere completamente.^[4]

Dovresti prendere in considerazione il test ALK se ti è stato diagnosticato un cancro ai polmoni, specialmente se sei più giovane del tipico paziente affetto da questa malattia, non hai mai fumato o sei un fumatore occasionale, e hai un tipo di cancro polmonare chiamato adenocarcinoma. Circa il cinque percento delle persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule presenta tumori con una fusione del gene ALK, che si verifica quando il gene ALK si unisce a un altro gene e crea una proteina anomala che favorisce la crescita del cancro.^[7][16]

Le persone con cancro polmonare ALK-positivo tendono a essere più giovani rispetto al paziente medio con questa patologia. L’età mediana alla diagnosi è di circa 52 anni, e alcuni pazienti ricevono la diagnosi quando sono ancora adolescenti o ventenni. Questo tipo di cancro si trova comunemente nei non fumatori o nei fumatori occasionali, il che rende particolarmente importante eseguire il test per questa mutazione anche se non rientri nel profilo tipico di una persona ad alto rischio per il cancro ai polmoni.^[16][17]

Oltre al cancro polmonare, le alterazioni del gene ALK compaiono anche in altri tumori. Se ti è stato diagnosticato un linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL), una forma rara di cancro che colpisce i globuli bianchi chiamati linfociti T, il tuo medico probabilmente richiederà un test per le alterazioni del gene ALK. In questo linfoma, la presenza o l’assenza di una mutazione ALK aiuta i medici a classificare la tua malattia e pianificare il trattamento. L’ALCL ALK-positivo è più comune nei bambini e nei giovani adulti e solitamente risponde bene alla chemioterapia. L’ALCL ALK-negativo, invece, colpisce principalmente gli adulti più anziani e può essere più difficile da trattare.^[6][14]

Le persone con neuroblastoma, un cancro che si sviluppa da cellule nervose immature e colpisce principalmente i bambini, dovrebbero anch’esse essere testate per le mutazioni del gene ALK. Almeno 16 diverse mutazioni nel gene ALK sono state identificate in alcune persone con neuroblastoma. Queste mutazioni possono essere ereditate da un genitore nei casi di neuroblastoma familiare, oppure possono svilupparsi spontaneamente durante la vita di una persona nei casi sporadici.^[4]

È consigliabile richiedere test diagnostici non appena ricevi una diagnosi di cancro che potrebbe coinvolgere alterazioni del gene ALK. Prima sai se il tuo cancro presenta una mutazione ALK, prima tu e il tuo medico potrete discutere delle opzioni di trattamento che mirano specificamente a questo cambiamento genetico. Aspettare per eseguire il test può ritardare l’accesso a terapie mirate che potrebbero funzionare meglio dei trattamenti standard per il tuo specifico tipo di cancro.

Metodi Diagnostici

Per scoprire se il tuo cancro presenta una mutazione ALK, devi sottoporti a un test dei biomarcatori. Un biomarcatore è una sostanza che i medici possono misurare nei tessuti, nel sangue o in altri fluidi corporei. Nel caso del cancro ALK-positivo, i biomarcatori sono cambiamenti nei geni o nelle proteine di una cellula che causano la crescita del cancro. Queste mutazioni sono chiamate mutazioni driver perché guidano il cancro a crescere e diffondersi.^[16]

Dopo aver ricevuto una diagnosi di cancro ai polmoni o di un altro tumore che potrebbe coinvolgere ALK, dovresti chiedere al tuo medico un test completo dei biomarcatori. Il test completo dei biomarcatori controlla il tuo cancro per un elenco completo di biomarcatori che i medici hanno collegato al tuo tipo di cancro. È importante sapere se hai dei biomarcatori perché trattamenti diversi funzionano meglio su tumori con determinati biomarcatori. Queste informazioni aiutano il tuo medico a decidere quali potrebbero essere le tue opzioni di trattamento.^[16]

Esistono due tipi principali di test dei biomarcatori: la biopsia tissutale e la biopsia liquida. Durante una biopsia tissutale, i medici utilizzano uno strumento tagliente per ottenere un campione di tessuto dal tuo cancro. Per il cancro polmonare, questo potrebbe comportare l’uso di un ago inserito attraverso la parete toracica o l’utilizzo di un tubo sottile con una telecamera (chiamato broncoscopio) che scende lungo le vie aeree per raggiungere il tumore. Il campione di tessuto viene quindi inviato a un laboratorio dove gli specialisti esaminano le cellule al microscopio ed eseguono test molecolari per cercare riarrangiamenti o mutazioni del gene ALK.^[16]

Il secondo metodo di test è la biopsia liquida. Durante una biopsia liquida, i medici prelevano un campione del tuo sangue per cercare cellule tumorali provenienti dal tuo tumore che circolano nel flusso sanguigno. Attualmente, le biopsie tissutali rappresentano lo standard di cura se hai abbastanza tessuto disponibile, ma le biopsie liquide stanno mostrando il potenziale di essere accurate quanto quelle tissutali in futuro. Le biopsie liquide sono meno invasive delle biopsie tissutali e possono essere particolarmente utili quando è difficile o rischioso ottenere un campione di tessuto.^[16]

Una volta che il tuo campione raggiunge il laboratorio, gli scienziati utilizzano diverse tecniche per rilevare le alterazioni del gene ALK. Un metodo comune controlla i riarrangiamenti genici, che si verificano quando il gene ALK si fonde con un altro gene. La fusione più comune nel cancro polmonare è tra ALK e un gene chiamato EML4 (proteina 4 simile alla proteina associata ai microtubuli degli echinodermi). Quando questi due geni si uniscono, producono una proteina anomala che invia segnali alle cellule dicendo loro di crescere fuori controllo.^[16]

Il tuo medico potrebbe riferirsi a un risultato del test ALK-positivo usando termini diversi, inclusi mutazione ALK, biomarcatore ALK, fusione ALK, riarrangiamento ALK o cancro ALK-positivo. Questi termini descrivono tutti lo stesso problema di base: un cambiamento nel gene ALK che causa la crescita anomala delle cellule tumorali. Comprendere questa terminologia può aiutarti a comunicare più efficacemente con il tuo team sanitario e a comprendere le tue cartelle cliniche.^[16]

Per i pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule, il test determina se il cancro è ALK-positivo o ALK-negativo. Questa classificazione si basa sulla presenza o meno di una mutazione o di un cambiamento nel gene ALK. Il cambiamento genetico più comune nell’ALCL è una traslocazione, uno scambio di materiale genetico, tra il cromosoma 2 (dove si trova il gene ALK) e il cromosoma 5. Questo crea una fusione tra il gene ALK e un altro gene chiamato NPM. La proteina anomala risultante spinge le cellule tumorali a crescere.^[2][14]

Nel neuroblastoma, il test cerca mutazioni specifiche che cambiano singoli elementi costitutivi (aminoacidi) nella proteina ALK. La mutazione più comune sostituisce un aminoacido chiamato arginina con un altro aminoacido chiamato glutammina in una posizione specifica nella proteina. Questa mutazione, scritta come R1275Q, è stata trovata sia nei casi ereditari (familiari) che spontanei (sporadici) di neuroblastoma. A volte, copie extra del gene ALK si trovano nelle cellule del neuroblastoma, un fenomeno chiamato amplificazione genica, che porta alla produzione di troppa proteina ALK.^[4]

Il processo diagnostico comporta anche la distinzione dei tumori ALK-positivi da altri tipi di cancro con aspetti simili. Per il cancro polmonare, i medici devono escludere altre mutazioni driver come i cambiamenti nei geni EGFR, KRAS o ROS1, che influenzano anch’essi le decisioni terapeutiche. Per il linfoma, i patologi esaminano le dimensioni e l’aspetto delle cellule tumorali al microscopio ed eseguono test aggiuntivi per confermare la diagnosi e determinare lo stato ALK.^[6]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando stai considerando di partecipare a uno studio clinico per testare nuovi trattamenti per il cancro ALK-positivo, dovrai sottoporti a test diagnostici specifici che servono come criteri standard per l’arruolamento dei pazienti. Gli studi clinici hanno requisiti di idoneità rigorosi per garantire che le persone partecipanti abbiano probabilità di beneficiare del trattamento sperimentale e che i risultati dello studio siano scientificamente validi.

Per gli studi clinici che coinvolgono inibitori ALK, farmaci che mirano alla proteina ALK anomala, devi avere una malattia ALK-positiva confermata. Questa conferma richiede tipicamente test molecolari del tuo tessuto tumorale utilizzando metodi di laboratorio validati. Lo studio può specificare quali metodi di test sono accettabili, come tecniche specifiche di sequenziamento genetico o test diagnostici approvati che hanno dimostrato di rilevare in modo affidabile le alterazioni del gene ALK.^[12]

Oltre a confermare il tuo stato ALK-positivo, gli studi clinici richiedono spesso test per valutare la tua salute generale e lo stadio del tuo cancro. Questi test potrebbero includere scansioni di imaging come la tomografia computerizzata (TC), la risonanza magnetica (RM) o la tomografia a emissione di positroni (PET). Questi test di imaging aiutano i medici a vedere dove si trova il cancro nel tuo corpo, quanto sono grandi i tumori e se il cancro si è diffuso ad altri organi. Queste informazioni determinano lo stadio del tuo cancro, che è importante per l’idoneità allo studio.^[12]

Molti studi clinici per il cancro polmonare ALK-positivo arruolano specificamente pazienti con malattia avanzata o metastatica, il che significa che il cancro si è diffuso in parti distanti del corpo come fegato, ossa o cervello. Se hai un cancro che si è diffuso al cervello, alcuni studi potrebbero richiedere un’imaging cerebrale speciale con risonanza magnetica per misurare le dimensioni e la posizione dei tumori cerebrali. Questo è particolarmente importante perché alcuni inibitori ALK funzionano meglio di altri nel raggiungere il cervello e controllare il cancro che vi si è diffuso.^[12]

Gli esami del sangue sono un’altra componente standard della qualificazione agli studi clinici. Questi test controllano quanto bene stanno funzionando i tuoi organi, in particolare il fegato e i reni, che devono elaborare ed eliminare il farmaco sperimentale dal tuo corpo. Vengono anche misurati i tuoi conteggi ematici per assicurarsi che tu abbia abbastanza cellule del sangue sane per tollerare il trattamento. Se la funzione dei tuoi organi o i conteggi ematici sono troppo anomali, potresti non essere idoneo per determinati studi perché il trattamento sperimentale potrebbe non essere sicuro per te.

Alcuni studi clinici confrontano i nuovi inibitori ALK con quelli più vecchi o con la chemioterapia. Per questi studi, potresti aver bisogno di documentazione su come hai risposto ai trattamenti precedenti. Ad esempio, se uno studio sta testando un inibitore ALK di seconda generazione in pazienti che hanno già ricevuto un inibitore ALK di prima generazione come crizotinib, avresti bisogno di una prova che il tuo cancro sia cresciuto nonostante il trattamento con crizotinib. Questa documentazione potrebbe includere scansioni di imaging che mostrano la crescita tumorale o risultati di biopsia che confermano che il tuo cancro ha sviluppato resistenza al farmaco precedente.^[12]

In alcuni studi di ricerca avanzata, i medici potrebbero voler testare specifiche mutazioni di resistenza che si sviluppano nel gene ALK dopo il trattamento con inibitori ALK. Quando le cellule tumorali sono esposte a farmaci che mirano ad ALK, a volte sviluppano mutazioni aggiuntive nel gene ALK che fanno smettere di funzionare il farmaco. Identificare queste mutazioni di resistenza attraverso biopsie ripetute o biopsie liquide può aiutare a determinare quale inibitore ALK di nuova generazione potrebbe funzionare meglio per te. Alcuni studi clinici arruolano specificamente pazienti in base al tipo di mutazione di resistenza che hanno sviluppato.

Per gli studi clinici pediatrici che coinvolgono pazienti con neuroblastoma con mutazioni ALK, potrebbero essere necessari test aggiuntivi per valutare il carico della malattia. Questi potrebbero includere biopsie del midollo osseo per controllare se le cellule tumorali si sono diffuse al midollo osseo, test delle urine per misurare determinate sostanze prodotte dalle cellule del neuroblastoma o scansioni di imaging specializzate chiamate scansioni MIBG che utilizzano materiale radioattivo per evidenziare le cellule del neuroblastoma in tutto il corpo.

I requisiti diagnostici per la qualificazione agli studi clinici sono progettati per proteggere la tua sicurezza e massimizzare le possibilità che il trattamento sperimentale ti aiuti. Sebbene il processo di test possa sembrare opprimente, specialmente se ti sei già sottoposto a molti test per la tua diagnosi iniziale, queste valutazioni aggiuntive forniscono ai tuoi medici le informazioni dettagliate di cui hanno bisogno per prendere decisioni informate sulla tua cura e determinare se un particolare studio clinico è adatto a te.