Quando il sistema di riparazione del DNA del corpo presenta mutazioni, le cellule perdono la capacità di correggere gli errori che si verificano naturalmente durante la copia del DNA, portando a un rapido accumulo di errori genetici e aumentando il rischio di cancro.

Come gli approcci terapeutici supportano le persone con mutazioni nei geni di riparazione del DNA

Le mutazioni nei geni che codificano per le proteine del mismatch repair del DNA (riparazione degli errori di appaiamento del DNA) compromettono uno dei sistemi protettivi più importanti del corpo. Normalmente, proteine specializzate lavorano costantemente per correggere i piccoli errori che si verificano quando le cellule copiano il loro DNA prima di dividersi. Questi errori sono completamente naturali e accadono a tutti, ma i sistemi di riparazione sani li individuano e li correggono. Quando qualcuno eredita mutazioni in geni come MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2, questo sistema di riparazione non funziona correttamente. Senza un meccanismo di riparazione funzionante, gli errori si accumulano molto più rapidamente del normale—a volte da 50 a 1000 volte più velocemente rispetto alle persone con geni di riparazione sani.^[2]

L’obiettivo del trattamento non è correggere la mutazione genetica stessa, che rimane presente in ogni cellula del corpo dalla nascita. Il trattamento si concentra invece sulla gestione delle conseguenze di avere un sistema di riparazione difettoso. Questo include un attento monitoraggio per individuare i tumori in fase precoce quando sono più trattabili, l’uso di interventi chirurgici preventivi in alcuni casi e lo sfruttamento di come questi particolari tumori rispondono in modo diverso a certi trattamenti, specialmente ai più recenti approcci di immunoterapia. I piani di trattamento sono altamente personalizzati e dipendono da quale gene specifico è coinvolto, dalla storia familiare di cancro, dall’età della persona e dal fatto che il cancro si sia già sviluppato o meno.^[6]

Le persone con deficit del sistema di riparazione del mismatch—la condizione causata da queste mutazioni—affrontano un rischio notevolmente elevato di sviluppare alcuni tipi di cancro, in particolare il cancro del colon-retto e il cancro dell’endometrio. L’instabilità genetica causata dal sistema di riparazione difettoso crea un modello distintivo chiamato instabilità dei microsatelliti, dove brevi sequenze ripetitive di DNA diventano instabili e cambiano lunghezza frequentemente. Questo schema serve come marcatore diagnostico che i medici utilizzano per identificare quando il cancro di qualcuno è correlato a problemi del sistema di riparazione del mismatch.^[8]

Strategie standard di sorveglianza e prevenzione

Per le persone con mutazioni confermate nei geni di riparazione del mismatch che non hanno ancora sviluppato il cancro, l’approccio standard si concentra su una sorveglianza intensiva. Questo significa test di screening più frequenti che iniziano a un’età più giovane rispetto a quanto tipicamente raccomandato per la popolazione generale. La colonscopia, che esamina l’interno dell’intestino crasso, è solitamente raccomandata ogni uno o due anni a partire dai primi vent’anni o persino dalla tarda adolescenza, a seconda della storia familiare. Questo programma di screening aggressivo esiste perché il cancro del colon-retto può svilupparsi rapidamente nelle persone con queste mutazioni, e individuare polipi precancerosi o tumori in fase molto precoce migliora drasticamente i risultati.^[3]

Le donne con queste mutazioni affrontano un rischio sostanzialmente aumentato di tumori dell’endometrio e delle ovaie. Le raccomandazioni standard spesso includono un campionamento annuale dell’endometrio e un’ecografia transvaginale a partire dalla tarda ventina o dall’inizio della trentina. Tuttavia, poiché lo screening per questi tumori ginecologici è meno affidabile della colonscopia nel rilevare malattie in fase precoce, molte donne scelgono di far rimuovere chirurgicamente l’utero e le ovaie una volta completata la procreazione. Questo intervento chirurgico preventivo, chiamato isterectomia profilattica con salpingo-ooforectomia bilaterale, può ridurre sostanzialmente il rischio di cancro ma richiede un’attenta discussione sui tempi, sulla terapia ormonale sostitutiva e sulle circostanze individuali.^[6]

Lo screening per altri tumori associati può anche essere raccomandato in base alla storia familiare e a quale gene specifico è mutato. Alcune persone necessitano di endoscopia superiore regolare per controllare tumori dello stomaco e dell’intestino tenue, analisi delle urine periodiche per monitorare i tumori delle vie urinarie ed esami dermatologici per i tumori della pelle. Il protocollo di sorveglianza esatto è personalizzato in base alla mutazione genetica specifica dell’individuo e al modello di storia familiare di cancro.

Trattamento quando si sviluppa il cancro: approcci tradizionali

Quando qualcuno con una mutazione in un gene di riparazione del mismatch sviluppa il cancro, inizialmente riceve molti degli stessi trattamenti standard delle persone con tumori non ereditari. La chirurgia rimane una pietra angolare per rimuovere i tumori, e l’approccio chirurgico specifico dipende dal tipo di cancro, dalla localizzazione e dallo stadio. Per il cancro del colon-retto, questo potrebbe significare rimuovere parte del colon insieme ai linfonodi vicini. L’estensione della chirurgia a volte differisce dagli approcci standard perché le persone con queste mutazioni affrontano un rischio più elevato di sviluppare tumori aggiuntivi nello stesso organo o in altre parti del tratto digestivo.

La chemioterapia tradizionale è stata a lungo utilizzata per trattare i tumori associati al deficit del mismatch repair, in particolare dopo la chirurgia per eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti. Tuttavia, la ricerca ha rivelato che i tumori con deficit del mismatch repair rispondono in modo diverso a certi farmaci chemioterapici rispetto ai tumori con riparazione funzionante. Alcuni studi suggeriscono che certi regimi chemioterapici a base di fluorouracile—a lungo considerati standard per il cancro del colon-retto—possano essere meno efficaci o persino potenzialmente dannosi nei tumori con deficit del mismatch repair in stadio precoce. Questo ha portato a una valutazione attenta di quali protocolli chemioterapici utilizzare in base allo stato del mismatch repair del tumore.^[6]

La radioterapia può essere utilizzata in alcune situazioni, in particolare per i tumori del retto dove la radiazione prima della chirurgia può ridurre i tumori e renderli più facili da rimuovere. La decisione di utilizzare la radioterapia considera molti fattori tra cui la localizzazione del cancro, lo stadio e la salute generale della persona e gli obiettivi del trattamento. Gli effetti collaterali della radioterapia possono includere affaticamento, cambiamenti della pelle nell’area trattata e problemi digestivi se l’addome o il bacino vengono trattati.

Immunoterapia: una svolta per i tumori con deficit del mismatch repair

Uno degli sviluppi più significativi nel trattamento dei tumori causati da mutazioni nei geni di riparazione del mismatch coinvolge l’utilizzo del sistema immunitario. I tumori che si sviluppano nelle persone con riparazione del mismatch difettosa accumulano molte più mutazioni rispetto ai tumori tipici. Ogni mutazione può creare proteine anomale che il sistema immunitario potrebbe riconoscere come estranee—in modo simile a come riconosce batteri o virus. Queste proteine anomale sono chiamate neoantigeni, e i tumori con deficit del mismatch repair sono particolarmente ricchi di esse.^[5]

Il sistema immunitario dovrebbe teoricamente attaccare le cellule che mostrano queste proteine dall’aspetto estraneo, ma le cellule tumorali spesso trovano modi per spegnere la risposta immunitaria. Lo fanno in parte attraverso molecole chiamate proteine checkpoint, che normalmente agiscono come freni sul sistema immunitario per impedirgli di attaccare i tessuti del corpo stesso. Le cellule tumorali sfruttano queste proteine checkpoint per nascondersi dall’attacco immunitario. I farmaci chiamati inibitori dei checkpoint immunitari rilasciano questi freni, permettendo alle cellule immunitarie di riconoscere e distruggere le cellule tumorali.

I farmaci inibitori dei checkpoint che hanno mostrato particolare promessa per i tumori con deficit del mismatch repair includono pembrolizumab e nivolumab, che bloccano una proteina checkpoint chiamata PD-1, e farmaci che bloccano PD-L1, un’altra molecola checkpoint. Gli studi clinici hanno dimostrato risposte notevoli in molti pazienti con cancro del colon-retto avanzato con deficit del mismatch repair e altri tipi di tumore. In alcuni studi, circa il 40-50 percento dei pazienti ha sperimentato una significativa riduzione del tumore e, cosa importante, le risposte sono spesso durate per periodi prolungati.^[5]

Questi farmaci immunoterapici funzionano in modo diverso dalla chemioterapia. Piuttosto che avvelenare direttamente le cellule tumorali, potenziano il sistema immunitario del paziente stesso per fare il lavoro. Questo significa che il profilo degli effetti collaterali è abbastanza diverso. Invece dei tipici effetti della chemioterapia come la caduta dei capelli e la nausea grave, l’immunoterapia può causare eventi avversi correlati al sistema immunitario dove il sistema immunitario potenziato a volte attacca i tessuti normali. Questo può portare a infiammazione in organi come i polmoni, l’intestino, il fegato o le ghiandole che producono ormoni. La maggior parte di questi effetti collaterali è gestibile, specialmente quando individuati precocemente, ma richiedono un attento monitoraggio durante tutto il trattamento.

Non tutti i pazienti con cancro con deficit del mismatch repair rispondono all’immunoterapia, e i ricercatori continuano a investigare perché alcuni rispondono in modo drammatico mentre altri non traggono beneficio. Circa il 50 percento dei pazienti non risponde adeguatamente a questi trattamenti, evidenziando la necessità di ricerca continua su approcci combinati e nuove strategie per superare la resistenza.^[5]

Approcci innovativi studiati negli studi clinici

I laboratori di ricerca e i centri medici in tutto il mondo stanno attivamente investigando nuove strategie terapeutiche specificamente progettate per i tumori derivanti da difetti del mismatch repair. Queste investigazioni spaziano da studi di sicurezza in fase iniziale a grandi studi che confrontano nuovi approcci con gli standard attuali. Comprendere queste opzioni emergenti aiuta i pazienti e le famiglie ad apprezzare cosa potrebbe diventare disponibile nei prossimi anni.

Una direzione di ricerca importante coinvolge la combinazione di diversi farmaci immunoterapici per potenzialmente aumentare i tassi di risposta. Gli scienziati stanno testando combinazioni di inibitori dei checkpoint con diversi bersagli—per esempio, combinando farmaci anti-PD-1 con farmaci che bloccano CTLA-4, un altro checkpoint immunitario. La teoria è che bloccare contemporaneamente più freni immunitari potrebbe rilasciare una risposta antitumorale più forte. I risultati iniziali degli studi mostrano promesse ma indicano anche che l’immunoterapia combinata aumenta il rischio di effetti collaterali correlati al sistema immunitario, richiedendo un attento equilibrio tra efficacia e sicurezza.

I ricercatori stanno anche investigando modi per combinare l’immunoterapia con altri tipi di trattamento. Alcuni studi testano l’immunoterapia insieme alla chemioterapia, esplorando se la chemioterapia potrebbe rendere i tumori più visibili al sistema immunitario o creare un ambiente dove gli inibitori dei checkpoint funzionano meglio. Altri studi esaminano la radioterapia combinata con l’immunoterapia, basandosi su prove che la radiazione può a volte rilasciare antigeni tumorali che aiutano il sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali in tutto il corpo—non solo nell’area irradiata.

Un’altra area di ricerca affascinante si concentra sul perché alcuni tumori con deficit del mismatch repair rispondono all’immunoterapia mentre altri resistono. Gli scienziati hanno scoperto che il microambiente tumorale—la complessa miscela di vasi sanguigni, cellule di supporto e cellule immunitarie che circondano il cancro—gioca un ruolo cruciale. I tumori con un alto numero di cellule immunitarie già presenti, in particolare linfociti T, tendono a rispondere meglio agli inibitori dei checkpoint. I tumori con poche cellule immunitarie, a volte chiamati tumori “freddi”, spesso non rispondono bene. Gli studi clinici stanno testando farmaci che potrebbero trasformare i tumori freddi in caldi attirando più cellule immunitarie o rendendo l’ambiente tumorale più ospitale all’attacco immunitario.^[5]

I ricercatori stanno esplorando vaccini antitumorali personalizzati su misura per le mutazioni specifiche del tumore di ogni paziente. Poiché i tumori con deficit del mismatch repair creano molte proteine anomale, gli scienziati possono identificare i neoantigeni unici nel tumore di una persona e creare un vaccino personalizzato per addestrare il loro sistema immunitario ad attaccare le cellule che mostrano quelle proteine esatte. Questi vaccini personalizzati sono ancora in studi clinici precoci, ma i risultati iniziali suggeriscono che possono generare forti risposte immunitarie. Quando combinati con inibitori dei checkpoint, potrebbero aiutare più pazienti a rispondere al trattamento.

Alcuni approcci sperimentali mirano a ripristinare direttamente la funzione di riparazione del mismatch. Sebbene questo rimanga tecnicamente difficile, gli studi di laboratorio stanno investigando modi per fornire copie funzionali dei geni di riparazione nelle cellule o utilizzare piccole molecole per compensare le proteine di riparazione difettose. Questi approcci rimangono in stadi di ricerca molto precoci e non sono ancora testati nei pazienti, ma rappresentano una strategia fondamentalmente diversa dalla gestione delle conseguenze del deficit di riparazione.

Gli studi clinici che studiano questi tumori sono condotti presso centri medici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. L’eleggibilità dei pazienti dipende da molti fattori tra cui il tipo specifico di cancro, se è di nuova diagnosi o ricorrente, i trattamenti precedenti ricevuti e lo stato di salute generale. La maggior parte degli studi richiede la conferma che il tumore ha un deficit del mismatch repair, solitamente attraverso test che identificano l’instabilità dei microsatelliti o la perdita di proteine del mismatch repair nei campioni di tessuto tumorale.^[5]

Metodi di trattamento più comuni

• Sorveglianza oncologica intensiva
  • Colonscopia frequente a partire dai primi vent’anni per rilevare polipi e tumori del colon-retto
  • Screening ginecologico annuale per tumori dell’endometrio e delle ovaie nelle donne
  • Protocolli di screening aggiuntivi basati sulla storia familiare e sulla mutazione genica specifica
• Chirurgia preventiva
  • Rimozione profilattica dell’utero e delle ovaie nelle donne dopo il completamento della procreazione
  • Considerazione di una rimozione più estesa del colon quando viene diagnosticato il cancro del colon-retto a causa dell’alto rischio di tumori aggiuntivi
• Rimozione chirurgica del tumore
  • Rimozione del tessuto canceroso insieme ai margini di tessuto sano circostante
  • Rimozione dei linfonodi per verificare la diffusione del cancro
  • Estensione della chirurgia adattata in base allo stato di portatore di mutazione e al rischio di tumori aggiuntivi
• Immunoterapia con inibitori dei checkpoint
  • Pembrolizumab e nivolumab che colpiscono la proteina checkpoint PD-1
  • Particolarmente efficace per tumori avanzati con deficit del mismatch repair
  • Funziona rilasciando i freni del sistema immunitario per permettere l’attacco alle cellule tumorali
  • Tassi di risposta intorno al 40-50% negli studi clinici
• Chemioterapia
  • Utilizzata dopo la chirurgia per eliminare le cellule tumorali rimanenti
  • Regimi specifici scelti in base allo stato del mismatch repair poiché alcuni farmaci sono meno efficaci nei tumori con deficit di riparazione
  • Gli effetti collaterali includono affaticamento, nausea, aumento del rischio di infezioni e cambiamenti temporanei dei conteggi ematici
• Radioterapia
  • Utilizzata per determinate localizzazioni tumorali, in particolare tumori del retto
  • Può essere somministrata prima della chirurgia per ridurre i tumori
  • A volte combinata con l’immunoterapia negli studi clinici