Il linfoma diffuso a grandi cellule B rappresenta la forma più comune di linfoma aggressivo che colpisce gli adulti, sviluppandosi quando determinati globuli bianchi crescono in modo anomalo e si diffondono attraverso la rete del corpo che combatte le infezioni, manifestandosi spesso come linfonodi ingrossati o masse in luoghi inaspettati.

Epidemiologia

Il linfoma diffuso a grandi cellule B, comunemente abbreviato in DLBCL (dall’inglese Diffuse Large B-Cell Lymphoma), rappresenta il tipo più frequentemente diagnosticato di linfoma non-Hodgkin, che è una vasta categoria di tumori del sangue che colpiscono il sistema linfatico. Negli Stati Uniti e in molti paesi occidentali, il DLBCL rappresenta circa il 22-30 percento di tutti i nuovi casi diagnosticati di linfoma non-Hodgkin a cellule B ogni anno.^[3][4] Più di 18.000 persone ricevono una diagnosi di DLBCL annualmente solo negli Stati Uniti.^[3]

Nonostante sia il sottotipo di linfoma più comune, il DLBCL rimane relativamente raro se confrontato con tutte le diagnosi di cancro. Secondo il National Cancer Institute, circa 6 persone ogni 100.000 hanno ricevuto una diagnosi di DLBCL nel 2020. Per mettere questo dato in prospettiva, circa 500 persone ogni 100.000 hanno ricevuto una diagnosi di cancro che colpisce qualsiasi parte del corpo durante lo stesso periodo.^[2]

Questa malattia mostra modelli distinti riguardo a chi colpisce. Il DLBCL si verifica più frequentemente negli uomini che nelle donne.^[7] L’incidenza della malattia generalmente aumenta con l’età, e la maggior parte dei pazienti ha più di 60 anni al momento della diagnosi.^[3] L’età mediana alla prima diagnosi si attesta intorno ai 70 anni.^[8] Sebbene il DLBCL colpisca principalmente gli adulti più anziani, può verificarsi anche nei giovani adulti e, in rari casi, persino nei bambini.^[7][8]

Cause

Lo sviluppo del linfoma diffuso a grandi cellule B inizia quando le cellule B subiscono cambiamenti a livello genetico. Queste cellule sono un tipo di globuli bianchi, chiamati anche linfociti B, che normalmente producono anticorpi per aiutare il corpo a combattere infezioni come virus e batteri. I cambiamenti genetici che portano al DLBCL sono mutazioni acquisite, il che significa che le persone le sviluppano durante la loro vita piuttosto che nascere con esse.^[2]

I ricercatori medici hanno identificato più di 70 diverse mutazioni genetiche collegate al linfoma diffuso a grandi cellule B.^[7][13] Queste mutazioni influenzano i geni che controllano la crescita e lo sviluppo cellulare, inclusi cambiamenti al gene BCL6, che possono essere osservati nel 20-40 percento dei pazienti.^[4] Come altri tumori, i linfomi a cellule B possono derivare da alterazioni genetiche che colpiscono i proto-oncogeni, che sono geni che aiutano le cellule a crescere, e i geni oncosoppressori, che normalmente aiutano a prevenire il cancro controllando la divisione cellulare. Tuttavia, anche l’ambiente all’interno dei linfonodi stessi può promuovere lo sviluppo del linfoma.^[4]

In alcuni casi, il DLBCL non nasce da cellule B normali ma rappresenta invece una trasformazione di altri tipi di linfomi a crescita più lenta. Per esempio, alcune persone con linfoma follicolare, linfomi della zona marginale, linfoma linfocitico piccolo, o leucemia linfocitica cronica possono eventualmente sviluppare un DLBCL man mano che la loro malattia cambia nel tempo.^[4][7][8] Questa progressione è talvolta chiamata trasformazione di Richter quando si verifica nella leucemia linfocitica cronica.^[8]

Alcuni agenti infettivi giocano un ruolo in certi casi di DLBCL. Il virus di Epstein-Barr (EBV), per esempio, può manipolare direttamente il DNA trasportando materiale genetico virale nei nuclei delle cellule B, alterando il modo in cui queste cellule crescono e si sviluppano.^[4] Anche il batterio Helicobacter pylori è stato associato allo sviluppo di alcuni sottotipi di linfoma diffuso a grandi cellule B.^[8] Altri virus collegati allo sviluppo del DLBCL includono l’herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi e il virus dell’immunodeficienza umana (HIV).^[8]

Fattori di Rischio

Diversi fattori possono aumentare la probabilità di una persona di sviluppare il linfoma diffuso a grandi cellule B. Comprendere questi fattori di rischio può aiutare le persone a riconoscere quando potrebbero essere a rischio più elevato, anche se avere uno o più fattori di rischio non significa che qualcuno svilupperà sicuramente la malattia.

I problemi con il sistema immunitario rappresentano uno dei fattori di rischio più significativi. Le persone con immunodeficienza sottostante, il che significa che il loro sistema immunitario non funziona correttamente, affrontano un rischio sostanzialmente più elevato di sviluppare DLBCL.^[8][9] Questo include le persone che vivono con infezione da HIV, dove il virus diminuisce la capacità del corpo di regolare le cellule anomale e combattere le malignità.^[4] Allo stesso modo, le persone che assumono farmaci immunosoppressori, come quelli utilizzati dopo i trapianti d’organo per prevenire il rigetto, hanno anche un rischio elevato di sviluppare linfomi a cellule B.^[4]

L’immunodeficienza cronica che colpisce specificamente le cellule T, combinata con una stimolazione continua delle cellule B, può creare condizioni che favoriscono lo sviluppo del linfoma. Questo spiega perché i pazienti infetti da HIV mostrano tassi più elevati di linfoma non-Hodgkin, incluso il DLBCL.^[4]

Le infezioni virali costituiscono un’altra importante categoria di rischio. Le persone che risultano positive al virus di Epstein-Barr possono sviluppare una forma specifica chiamata DLBCL EBV-positivo, che si verifica tipicamente in pazienti di età pari o superiore a 50 anni.^[3] Anche coloro che hanno un’infezione da herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi affrontano un rischio aumentato.^[8]

Una storia familiare di linfoma aumenta il rischio, suggerendo una certa predisposizione genetica alla malattia.^[7][13] Le persone che hanno precedentemente subito chemioterapia o radioterapia per altre condizioni hanno un rischio più elevato di sviluppare successivamente DLBCL.^[7][13]

Una precedente diagnosi di altri tumori del sangue o linfomi eleva anch’essa il rischio. Coloro che hanno una storia di linfomi a cellule B di basso grado, come il linfoma follicolare, i linfomi della zona marginale o il linfoma linfocitico piccolo, possono eventualmente vedere la loro condizione trasformarsi in DLBCL.^[7] Le persone con leucemia linfocitica cronica affrontano un rischio simile di trasformazione.^[7]

Le infezioni croniche e l’infiammazione possono contribuire al rischio in casi specifici. Per esempio, l’infezione da batterio Helicobacter pylori, che causa ulcere allo stomaco, è stata collegata a determinati sottotipi di DLBCL che si sviluppano nel sistema gastrointestinale.^[8]

Sintomi

I sintomi del linfoma diffuso a grandi cellule B possono svilupparsi improvvisamente e peggiorare rapidamente, spesso nell’arco di poche settimane. Poiché il DLBCL è classificato come un linfoma aggressivo o a crescita rapida, i segni appaiono spesso rapidamente e diventano più evidenti man mano che la malattia progredisce.^[5]

Il sintomo più comunemente notato riguarda i linfonodi ingrossati. Le persone tipicamente scoprono noduli o gonfiori indolori nel collo, nelle ascelle o nell’inguine, che sono aree dove i linfonodi si trovano vicino alla superficie della pelle.^[2][5] Questi linfonodi ingrossati appaiono come noduli che non scompaiono e in realtà sembrano diventare più grandi nel tempo. Sebbene questi noduli di solito non siano dolorosi, a volte possono causare disagio o dolore.^[2]

Il DLBCL può crescere in luoghi al di fuori dei linfonodi, chiamati siti extranodali. Quando questo accade, i sintomi dipendono da quale parte del corpo è colpita. Il linfoma che cresce nell’addome o nell’intestino potrebbe causare dolore, diarrea o sanguinamento. Quando si sviluppa nell’area del torace, le persone potrebbero sperimentare mancanza di respiro, difficoltà respiratorie o tosse persistente.^[5][7] In rari casi, le persone potrebbero notare grave gonfiore di testa e collo, colorazione violacea del viso o vene del collo rigonfie se il cancro colpisce il flusso sanguigno nei vasi maggiori.^[4]

Circa il 30 percento delle persone con DLBCL sperimenta quelli che i medici chiamano “sintomi B”, che rappresentano un gruppo specifico di segnali di allarme.^[2] Questi includono febbre alta superiore a 39,5 gradi Celsius che dura più di due giorni o va e viene senza una causa ovvia. Un altro sintomo B è la perdita di peso inspiegabile che porta a perdere più del 10 percento del peso corporeo totale nell’arco di sei mesi. Anche le sudorazioni notturne abbondanti che impregnano le lenzuola e le coperte contano come sintomo B.^[2][7] Alcune persone riferiscono anche prurito inspiegabile su tutto il corpo.^[5]

Altri sintomi possono includere un ingrossamento del fegato o della milza, stanchezza estrema che non migliora con il riposo e perdita di appetito.^[7][13] Quando il linfoma colpisce il midollo osseo dove vengono prodotte le cellule del sangue, le persone potrebbero sviluppare sintomi correlati a bassi conteggi di cellule del sangue, come debolezza o infezioni frequenti.

Prevenzione

Attualmente, non esistono metodi stabiliti per prevenire completamente il linfoma diffuso a grandi cellule B. Poiché la malattia deriva da cambiamenti genetici che si verificano in modo imprevedibile durante la vita di una persona, e poiché i medici non comprendono completamente cosa inneschi questi cambiamenti nella maggior parte dei casi, le strategie di prevenzione specifiche rimangono limitate.

Tuttavia, comprendere i fattori di rischio può aiutare le persone a prendere decisioni sanitarie informate. Per coloro che hanno condizioni che indeboliscono il sistema immunitario, lavorare a stretto contatto con gli operatori sanitari per gestire queste condizioni sottostanti può aiutare a ridurre il rischio generale di cancro. Le persone che vivono con HIV dovrebbero mantenere i loro regimi di trattamento e il follow-up medico regolare, poiché una corretta gestione dell’HIV può aiutare a ridurre il rischio di sviluppare linfomi.^[4]

Per le persone che hanno avuto precedenti linfomi di basso grado come il linfoma follicolare o la leucemia linfocitica cronica, il monitoraggio regolare da parte degli operatori sanitari è importante. Sebbene questo non prevenga la trasformazione in DLBCL, consente il rilevamento precoce se si verificano cambiamenti.^[8]

Alcune infezioni virali associate al rischio di DLBCL possono potenzialmente essere affrontate. Per esempio, il trattamento dell’infezione da Helicobacter pylori quando rilevata può ridurre il rischio di alcuni sottotipi di DLBCL che si sviluppano nello stomaco, anche se questa connessione si applica a casi specifici piuttosto che a tutti i DLBCL.^[8]

Mantenere la salute generale attraverso una dieta equilibrata, esercizio fisico regolare ed evitare il tabacco può supportare la funzione del sistema immunitario, anche se queste misure non hanno dimostrato di prevenire specificamente il DLBCL. Le persone con una storia familiare di linfoma potrebbero beneficiare della discussione del loro rischio elevato con il loro medico, anche se non ci sono test di screening specifici raccomandati per il DLBCL in persone senza sintomi.

Forse soprattutto, essere consapevoli dei sintomi e cercare tempestiva assistenza medica quando si sviluppano segni preoccupanti può portare a una diagnosi e un trattamento più precoci. Sebbene questo approccio non prevenga la malattia, la diagnosi precoce spesso migliora i risultati del trattamento. Chiunque noti linfonodi persistentemente ingrossati, febbri inspiegabili, perdita di peso significativa o altri sintomi preoccupanti dovrebbe consultare prontamente un operatore sanitario.^[5]

Fisiopatologia

Comprendere come si sviluppa il linfoma diffuso a grandi cellule B e come colpisce il corpo richiede di esaminare cosa accade a livello cellulare. La malattia interrompe fondamentalmente lo sviluppo e la funzione normali dei linfociti B, che sono componenti essenziali del sistema di difesa immunitaria del corpo.

Le cellule B normali si sviluppano attraverso fasi distinte, che possono essere categorizzate in tre fasi principali: pre-centro germinativo, centro germinativo e post-centro germinativo. La maggior parte dei linfomi a cellule B, incluso il DLBCL, deriva da cellule allo stadio del centro germinativo.^[4] Il centro germinativo è un’area specializzata all’interno dei linfonodi e di altri tessuti linfoidi dove le cellule B maturano e imparano a riconoscere minacce specifiche.

Quando osservate al microscopio, le cellule B anomale nel DLBCL appaiono distintamente diverse dalle cellule sane. Sono notevolmente più grandi dei normali linfociti B, ed è da qui che deriva la parte “a grandi cellule B” del nome della malattia. Queste cellule di dimensioni eccessive non si organizzano in modelli specifici ma invece si diffondono diffusamente attraverso il tessuto colpito, spiegando il descrittore “diffuso” nel nome della malattia.^[1]

Il sistema linfatico, che il DLBCL colpisce, consiste in una rete di vasi, organi, ghiandole e gruppi di cellule chiamati linfonodi distribuiti in tutto il corpo. Questo sistema fa circolare un fluido chiamato linfa, che contiene un alto numero di globuli bianchi che combattono le infezioni.^[5] Nel DLBCL, le cellule B cancerose possono accumularsi nei linfonodi o migrare praticamente in qualsiasi organo del corpo, inclusi il tratto gastrointestinale, il sistema nervoso centrale, le ossa, la pelle, la tiroide, il seno, il midollo osseo e i reni.^[1][2]

Le cellule anomale nel DLBCL si moltiplicano molto più rapidamente delle normali cellule B, creando masse di cellule tumorali che sovrastano il tessuto sano. Poiché queste cellule non funzionano più correttamente, non possono svolgere il loro ruolo normale di produzione di anticorpi per combattere le infezioni. Questo rende le persone con DLBCL più vulnerabili a virus, batteri e altri organismi che causano malattie.^[2]

Diversi sottotipi di DLBCL mostrano variazioni nelle loro origini cellulari e caratteristiche genetiche. Per esempio, alcune cellule DLBCL hanno origine dal sottotipo di cellule B del centro germinativo, mentre altre provengono da un sottotipo di cellule B attivate. Queste differenze molecolari influenzano il modo in cui il cancro si comporta e risponde al trattamento.^[7][13]

Quando il DLBCL si sviluppa in posizioni specifiche, può causare cambiamenti fisici distinti. Le cellule cancerose che crescono nei linfonodi li fanno gonfiare man mano che la popolazione cellulare in espansione occupa più spazio. Quando il cancro colpisce il midollo osseo, interferisce con la normale produzione di cellule del sangue, portando potenzialmente a conteggi diminuiti di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Il linfoma che cresce negli organi può interrompere la loro funzione normale comprimendo fisicamente le strutture circostanti o invadendo il tessuto stesso.^[4]

La natura aggressiva del DLBCL deriva dalla rapida divisione e crescita cellulare caratteristica di questo tipo di linfoma. A differenza dei linfomi a crescita lenta che possono impiegare anni per causare problemi evidenti, il DLBCL può progredire rapidamente, a volte causando sintomi significativi entro settimane o mesi dal suo sviluppo iniziale.^[5]