Rabdomiosarcoma alveolare

Il rabdomiosarcoma alveolare è una forma rara e aggressiva di tumore dei tessuti molli che si sviluppa nelle cellule del muscolo scheletrico, colpendo principalmente adolescenti e giovani adulti. Questa malattia impegnativa richiede una diagnosi tempestiva e un trattamento intensivo che combina chirurgia, chemioterapia e radioterapia.

Indice dei contenuti

• Epidemiologia
• Cause
• Fattori di rischio
• Sintomi
• Prevenzione
• Fisiopatologia
• Metodi diagnostici
• Prognosi e tasso di sopravvivenza
• Trattamento
• Studi clinici in corso
• Impatto sulla vita quotidiana

Epidemiologia

Il rabdomiosarcoma alveolare, comunemente conosciuto come ARMS, rappresenta un tipo raro di cancro all’interno della più ampia categoria dei sarcomi dei tessuti molli (tumori che si sviluppano nei tessuti connettivi come muscoli, tendini e grasso). Ogni anno, negli Stati Uniti, circa 400-500 persone ricevono una diagnosi di tutti i tipi di rabdomiosarcoma combinati, con l’ARMS che rappresenta circa il 20-30 percento di questi casi.^[1][4] Questo significa che l’ARMS colpisce circa una persona per milione di bambini e adolescenti ogni anno, rendendolo una malattia eccezionalmente rara anche all’interno della categoria dei tumori infantili.^[4]

In Inghilterra, le statistiche mostrano una media di 31 casi di rabdomiosarcoma alveolare diagnosticati ogni anno, rappresentando poco più di un quarto di tutte le diagnosi di rabdomiosarcoma in quel paese.^[5] Nel complesso, il rabdomiosarcoma rappresenta circa il 3 percento di tutte le neoplasie infantili, con l’ARMS che costituisce approssimativamente l’1 percento dei tumori riscontrati nei bambini e negli adolescenti.^[4] Nonostante questi numeri bassi, il rabdomiosarcoma rimane il tipo più comune di tumore dei tessuti molli nei bambini, con circa 350 nuovi casi diagnosticati annualmente negli Stati Uniti.^[3][11]

La distribuzione per età del rabdomiosarcoma alveolare differisce notevolmente dagli altri tipi di rabdomiosarcoma. L’ARMS colpisce più comunemente bambini più grandi, adolescenti e giovani adulti, con un picco di incidenza tra i 10 e i 25 anni di età.^[5][7] Alcuni casi sono stati osservati anche in adulti oltre i 40 anni di età, anche se questo è meno comune.^[7] Questo modello di età contrasta con il rabdomiosarcoma embrionale, il tipo più comune di rabdomiosarcoma, che tipicamente colpisce bambini più piccoli sotto i 10 anni.^[3]

A differenza di alcuni tumori che mostrano una chiara preferenza di genere, il rabdomiosarcoma alveolare si verifica in modo approssimativamente uguale nei maschi e nelle femmine, senza differenze significative nell’incidenza tra i sessi.^[5][7] Inoltre, non esiste un particolare gruppo razziale o etnico che dimostri un tasso insolitamente elevato di questa malattia, il che significa che l’ARMS può colpire bambini e giovani adulti di tutte le provenienze.^[1]

Cause

La causa precisa del rabdomiosarcoma alveolare rimane in gran parte sconosciuta alla scienza medica. Tuttavia, i ricercatori hanno identificato che la malattia si sviluppa quando cellule muscolari immature subiscono mutazioni genetiche, trasformandosi in cellule cancerose che si moltiplicano in modo incontrollato e formano tumori.^[1] Queste cellule tumorali avrebbero dovuto svilupparsi in normali cellule del muscolo scheletrico—i muscoli che si attaccano alle ossa e aiutano a controllare i movimenti volontari del corpo—ma invece hanno iniziato a crescere in modo anomalo.^[8]

A differenza di molti altri tumori, nella maggior parte dei casi non esiste una predisposizione genetica allo sviluppo dell’ARMS. La malattia tipicamente si verifica in modo sporadico, il che significa che appare casualmente senza essere ereditaria nelle famiglie.^[4] Tuttavia, cambiamenti genetici specifici si verificano all’interno delle stesse cellule tumorali. Circa il 60 percento di tutti i casi di ARMS risulta positivo per un gene di fusione chiamato PAX3-FOXO1, mentre un altro 20 percento è positivo per il gene di fusione PAX7-FOXO1. Il restante 20 percento dei casi è fusione-negativo, il che significa che non contiene queste anomalie genetiche caratteristiche.^[4]

Questi geni di fusione si formano attraverso riarrangiamenti cromosomici specifici. Perché PAX3-FOXO1 si sviluppi, parte del cromosoma 13 deve traslocare (spostarsi) al cromosoma 2. Per PAX7-FOXO1, parte del cromosoma 13 trasloca al cromosoma 1.^[4] Entrambi i geni di fusione combinano domini di legame al DNA delle proteine PAX con domini di transattivazione di FOXO1, creando proteine anomale che disturbano la normale funzione cellulare e agiscono come oncogeni—geni che promuovono la formazione del cancro.^[4] La ricerca ha dimostrato che PAX3-FOXO1 guida programmi di espressione genica che promuovono il cancro attraverso la creazione di elementi genetici distanti chiamati super enhancer.^[4]

Fattori di rischio

Sebbene la maggior parte dei casi di rabdomiosarcoma alveolare si verifichi senza fattori di rischio identificabili, alcune rare condizioni genetiche ereditarie aumentano la probabilità che un bambino sviluppi questo tumore. È importante capire che anche con queste condizioni, il rischio complessivo rimane piuttosto basso.^[1][8]

I bambini con sindrome di Li-Fraumeni, un disturbo ereditario che aumenta la suscettibilità a vari tumori, affrontano un rischio elevato di sviluppare rabdomiosarcoma.^[1][8] Analogamente, la sindrome di Beckwith-Wiedemann, una condizione caratterizzata da crescita eccessiva e aumento del rischio di cancro, aumenta anche la probabilità di questa malattia.^[1][8] La neurofibromatosi di tipo 1, che causa la formazione di tumori sul tessuto nervoso, rappresenta un altro fattore di rischio per lo sviluppo del rabdomiosarcoma.^[1][8]

Ulteriori condizioni ereditarie associate a un aumento del rischio includono la sindrome di Costello, la sindrome cardiofaciocutanea, la sindrome di Dicer1 e la sindrome di Noonan.^[1][8] Ognuno di questi rari disturbi genetici colpisce diversi sistemi del corpo ma condivide la caratteristica comune di aumentare la suscettibilità al cancro in vari gradi.

Alcune ricerche suggeriscono che i bambini che avevano un peso elevato alla nascita o erano più grandi del previsto potrebbero avere un rischio aumentato di sviluppare rabdomiosarcoma embrionale, anche se questa associazione appare meno chiara specificamente per il rabdomiosarcoma alveolare.^[8] Nella stragrande maggioranza dei casi, i medici non riescono a identificare una causa specifica o un fattore di rischio che spieghi perché un particolare bambino abbia sviluppato l’ARMS.^[8]

Sintomi

I sintomi del rabdomiosarcoma alveolare variano significativamente a seconda di dove il tumore si sviluppa nel corpo e quanto è cresciuto. Poiché l’ARMS è un cancro altamente aggressivo che cresce rapidamente, i sintomi spesso portano l’attenzione medica relativamente in fretta, anche se inizialmente possono essere scambiati per condizioni meno gravi come lesioni o infezioni.^[7]

Il sintomo più comune e caratteristico dell’ARMS è un nodulo, una lesione o un gonfiore nel tessuto molle sotto la pelle. Questa crescita appare più frequentemente nelle braccia, nelle gambe o nel tronco (il busto del corpo).^[1][3] Il nodulo tipicamente cresce velocemente, diventando notevolmente più grande nel tempo, e sebbene possa essere doloroso in alcuni casi, spesso è indolore, il che può ritardare il riconoscimento della sua gravità.^[5][11] Poiché il rabdomiosarcoma alveolare si sviluppa comunemente nelle estremità (braccia e gambe), i pazienti o i genitori notano spesso per primi una massa o un gonfiore insolito in queste aree che non si risolve da solo.^[1]

Quando i tumori si sviluppano nella regione della testa e del collo, possono produrre un insieme distinto di sintomi. Una crescita dietro l’occhio può causare la protrusione dell’occhio verso l’esterno dalla sua orbita. I pazienti possono sperimentare strabismo, problemi di vista o perdita dell’udito e dell’equilibrio.^[5][8] I tumori nella cavità nasale o nei seni paranasali possono portare a epistassi, congestione dei seni o sintomi di infezione sinusale cronica.^[1] Alcuni bambini sviluppano debolezza, intorpidimento o dolore al viso, o possono avere difficoltà a deglutire se il tumore colpisce nervi o strutture vicine.^[5]

Il rabdomiosarcoma alveolare può anche insorgere nei muscoli attorno alla colonna vertebrale (chiamata regione paraspinale), portando a mal di schiena, difficoltà a camminare o perdita del controllo intestinale o vescicale a causa della compressione nervosa.^[5][7] Quando i tumori si sviluppano nell’area tra i genitali e l’ano (la regione perineale), i pazienti possono sperimentare stitichezza, dolore addominale, gonfiore, distensione addominale o sangue nelle urine o nelle feci.^[5][7]

Nei casi in cui l’ARMS è cresciuto abbastanza o si è diffuso ad altre parti del corpo (metastatizzato), possono emergere sintomi aggiuntivi. Questi includono dolore osseo persistente, tosse costante, debolezza generale e perdita di peso inspiegabile.^[1] Alla diagnosi, circa il 25-30 percento dei pazienti ha già un cancro che si è diffuso oltre il sito del tumore originale (metastasi a distanza o locoregionali) attraverso la diffusione linfatica o ematogena (attraverso il sistema linfatico o il flusso sanguigno).^[7]

Alcuni sintomi specifici si riferiscono alla localizzazione del tumore in siti meno comuni. Per i tumori negli organi urinari o riproduttivi, i bambini possono notare difficoltà a urinare, dolore durante la minzione o sangue nelle urine.^[3][11] Raramente, l’ARMS può presentarsi come tumori disseminati primari che assomigliano alla leucemia, anche se questa presentazione è rara.^[7]

Prevenzione

Sfortunatamente, non esistono metodi noti per prevenire il rabdomiosarcoma alveolare. Poiché la malattia tipicamente si verifica in modo sporadico senza cause ambientali identificabili o fattori di rischio modificabili, le strategie standard di prevenzione del cancro come cambiamenti nello stile di vita, modifiche dietetiche o evitamento di esposizioni specifiche non si applicano all’ARMS.^[1]

Per le famiglie con condizioni genetiche ereditarie note che aumentano il rischio di cancro, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose sulle strategie di sorveglianza e gli approcci di rilevamento precoce. I bambini con sindromi come Li-Fraumeni, Beckwith-Wiedemann o neurofibromatosi possono beneficiare di un monitoraggio medico regolare e di una valutazione tempestiva di qualsiasi sintomo insolito, anche se questo rappresenta una rilevazione precoce piuttosto che una vera prevenzione.^[1][8]

La misura preventiva più importante disponibile è la consapevolezza. I genitori, i caregiver e gli operatori sanitari dovrebbero essere attenti a noduli persistenti, gonfiori o altri sintomi preoccupanti nei bambini e negli adolescenti. Sebbene la maggior parte dei noduli e dei rigonfiamenti nei giovani siano innocui, qualsiasi crescita che non scompare, continua ad ingrandirsi o è accompagnata da altri sintomi preoccupanti merita una valutazione medica.^[1] Riconoscere i sintomi precocemente può portare a una diagnosi e un trattamento più rapidi, potenzialmente migliorando i risultati anche se non previene il verificarsi iniziale della malattia.^[3]

Le visite pediatriche regolari con un pediatra offrono opportunità per il monitoraggio della salute e la discussione dei sintomi. Mantenere un rapporto con gli operatori sanitari assicura che i cambiamenti preoccupanti ricevano un’attenzione e un’indagine appropriate quando si verificano.

Fisiopatologia

Il rabdomiosarcoma alveolare si sviluppa da cellule che avrebbero dovuto maturare in tessuto muscolare scheletrico. Durante lo sviluppo normale, le cellule precursori muscolari nel mesoderma (lo strato intermedio del tessuto embrionale) seguono un percorso attentamente controllato per diventare muscolo scheletrico funzionale.^[4] Nell’ARMS, questo processo va storto, e le cellule immature si trasformano invece in cellule cancerose che si moltiplicano in modo incontrollato.

Al microscopio, le cellule ARMS appaiono piccole con citoplasma minimo (la sostanza gelatinosa all’interno delle cellule). I nuclei cellulari sono rotondi e contengono strutture di cromatina di aspetto normale (il materiale che costituisce i cromosomi).^[4] Una caratteristica distintiva è che le cellule ARMS spesso si raggruppano insieme con setti fibrovascolari—pareti sottili contenenti vasi sanguigni e tessuto fibroso—che interrompono gli aggregati. Questi setti fibrovascolari creano un pattern che assomiglia agli alveoli (minuscoli sacchi d’aria) presenti nei polmoni, motivo per cui questo cancro è chiamato rabdomiosarcoma “alveolare”.^[4] In alcuni casi, i tumori possono mancare di questi setti e avere un aspetto più solido senza il pattern alveolare.^[4]

I cambiamenti molecolari nelle cellule ARMS coinvolgono le proteine di fusione PAX3-FOXO1 o PAX7-FOXO1 menzionate in precedenza. PAX3 e PAX7 sono fattori di trascrizione—proteine che controllano quali geni vengono attivati o disattivati—e svolgono ruoli essenziali nello sviluppo muscolare normale (miogenesi). Quando fuse con FOXO1, queste proteine diventano oncoproteine anomale che influenzano molteplici vie cellulari che controllano crescita, sopravvivenza, differenziazione e altre funzioni.^[7] Attivano numerosi geni bersaglio a valle inclusi MET, ALK, FGFR4, MYCN, IGF1R e MYOD1, guidando il comportamento canceroso delle cellule.^[7]

Circa il 70 percento dei tumori positivi per la fusione PAX7-FOXO1 mostra amplificazione (copie extra) del gene di fusione, mentre solo circa il 5 percento dei tumori positivi per la fusione PAX3-FOXO1 sono amplificati.^[4] Questa amplificazione genetica può influenzare quanto aggressivamente si comporta il cancro. Cambiamenti genetici aggiuntivi possono verificarsi in alcuni casi, inclusa l’amplificazione di regioni contenenti l’oncogene MYCN e CDK4, particolarmente nei tumori positivi per PAX3-FOXO1.^[7]

L’ARMS è caratterizzato dal suo comportamento biologico aggressivo. Il cancro cresce rapidamente e ha una forte tendenza a diffondersi (metastatizzare) ad altre parti del corpo precocemente nel suo decorso.^[1][3] I siti metastatici comuni includono i polmoni, il midollo osseo e i linfonodi.^[4] Il cancro può diffondersi sia attraverso il sistema linfatico che attraverso il flusso sanguigno (diffusione ematogena), permettendo alle cellule tumorali di stabilire nuovi tumori in localizzazioni distanti.^[7] Questa natura aggressiva e tendenza alla diffusione precoce distinguono il rabdomiosarcoma alveolare dal rabdomiosarcoma embrionale e contribuiscono alla sua prognosi più sfavorevole.^[1]

Tecniche di laboratorio specializzate possono distinguere l’ARMS da altri tipi di rabdomiosarcoma. L’immunocolorazione per proteine chiamate miogenina e MyoD aiuta a confermare che le cellule hanno caratteristiche muscolari scheletriche, mentre la colorazione per AP2β e p-caderina può distinguere l’ARMS fusione-positivo dai casi fusione-negativi.^[4] Queste caratteristiche molecolari e patologiche guidano le decisioni terapeutiche e forniscono informazioni prognostiche su come è probabile che il cancro si comporti.

Metodi diagnostici per identificare il rabdomiosarcoma alveolare

La diagnosi di rabdomiosarcoma alveolare richiede molteplici livelli di test perché la malattia è complessa e può essere difficile da identificare con precisione. Il processo diagnostico inizia tipicamente quando un paziente o la sua famiglia nota un sintomo preoccupante e cerca assistenza medica. Un medico specialista, spesso un oncologo pediatrico o uno specialista di sarcomi, effettuerà una valutazione approfondita utilizzando una combinazione di esami fisici, studi di imaging e test di laboratorio.^[1]

Esame fisico e anamnesi medica

Il percorso diagnostico inizia con un esame fisico completo. Il medico esaminerà attentamente e palperà qualsiasi nodulo o gonfiore per valutarne dimensioni, posizione e caratteristiche. Porrà anche domande dettagliate su quando sono iniziati i sintomi, come sono cambiati nel tempo e se esiste una storia familiare di cancro o disturbi ereditari che potrebbero aumentare il rischio di rabdomiosarcoma. Comprendere il completo background medico del paziente aiuta il medico a determinare i passaggi successivi più appropriati.^[13]

Studi di imaging

Una volta che si sospetta un tumore, vengono utilizzati diversi tipi di test di imaging per creare immagini dettagliate dell’interno del corpo. Queste immagini aiutano i medici a determinare la posizione esatta del tumore, le sue dimensioni e se si è diffuso ad altre aree.

Le radiografie sono spesso utilizzate come test iniziale per identificare se è presente un tumore, in particolare nel torace, nell’addome o nelle ossa. Sebbene le radiografie forniscano informazioni di base, di solito sono solo il punto di partenza per un imaging più dettagliato.^[16]

La risonanza magnetica, o RM, utilizza potenti magneti e onde radio per creare immagini altamente dettagliate dei tessuti molli. Questo test è particolarmente utile per determinare l’estensione del tumore e vedere come si rapporta ai muscoli circostanti, ai vasi sanguigni e ad altre strutture. Le scansioni RM aiutano i medici a pianificare l’approccio migliore per la chirurgia o altri trattamenti.^[14]

La tomografia computerizzata, o TC, utilizza una serie di radiografie scattate da diverse angolazioni e le combina con l’elaborazione informatica per creare immagini trasversali. Le scansioni TC sono eccellenti per identificare tumori all’interno dell’addome, del torace, del bacino o di altre sedi. Possono mostrare le dimensioni e la posizione del tumore con grande chiarezza.^[16]

La tomografia a emissione di positroni, o PET, è un test di imaging che può trovare piccoli tumori in tutto il corpo e aiutare a determinare se il trattamento sta funzionando efficacemente. Le scansioni PET utilizzano una piccola quantità di materiale radioattivo per evidenziare le aree in cui le cellule sono particolarmente attive, come spesso accade con le cellule tumorali.^[16]

L’ecografia utilizza onde sonore per creare immagini dell’interno del corpo. Viene talvolta utilizzata in aggiunta alla TC o alla RM per identificare la posizione di un tumore all’interno dell’addome o di un muscolo. L’ecografia è non invasiva e non utilizza radiazioni.^[16]

Biopsia e analisi tissutale

Il passaggio più critico nella diagnosi del rabdomiosarcoma alveolare è la biopsia, che comporta la rimozione di un piccolo campione di tessuto tumorale per l’esame microscopico. Questo campione di tessuto viene analizzato da un patologo esperto specializzato nell’identificazione delle cellule tumorali. La biopsia è essenziale perché conferma se il tumore è effettivamente un rabdomiosarcoma e determina quale specifico sottotipo sia.^[14]

Durante l’analisi patologica, lo specialista osserva la struttura e l’aspetto delle cellule al microscopio. Le cellule ARMS sono tipicamente piccole con poco materiale circostante e spesso si raggruppano in un modo che ricorda gli alveoli (sacche d’aria) nei polmoni, ed è così che questo tipo di cancro ha preso il suo nome. Il patologo esegue anche test specializzati, tra cui l’immunocolorazione, che utilizza anticorpi per rilevare proteine specifiche nelle cellule tumorali. Ad esempio, la colorazione per proteine chiamate miogenina e MyoD può aiutare a distinguere l’ARMS da altri tipi di rabdomiosarcoma.^[4]

Un’altra parte cruciale dell’analisi bioptica è la ricerca di anomalie genetiche specifiche. Circa il 60 percento di tutti i casi di ARMS presenta un cambiamento genetico chiamato gene di fusione PAX3-FOXO1, mentre un altro 20 percento presenta il gene di fusione PAX7-FOXO1. Queste fusioni genetiche risultano da traslocazioni cromosomiche in cui parti di cromosomi diversi si scambiano di posto. Rilevare questi geni di fusione è importante perché aiutano a confermare la diagnosi e possono influenzare le decisioni terapeutiche. Il restante 20 percento dei casi non presenta queste fusioni ma viene comunque classificato come ARMS in base al loro aspetto al microscopio.^[4]

Test specializzati aggiuntivi

Poiché il rabdomiosarcoma alveolare può diffondersi ad altre parti del corpo, sono spesso necessari test aggiuntivi per verificare la presenza di metastasi. Le scintigrafie ossee e le biopsie del midollo osseo vengono utilizzate per rilevare se il cancro si è diffuso alle ossa o al midollo osseo. Un campione di midollo osseo viene prelevato come parte del processo di stadiazione per assicurarsi che le cellule tumorali non abbiano infiltrato questo tessuto.^[14]

Se il tumore si trova vicino alla colonna vertebrale o nei muscoli intorno alla colonna vertebrale, può essere eseguita una puntura lombare (chiamata anche rachicentesi). Questa procedura utilizza un piccolo ago per prelevare un campione del liquido che circonda la colonna vertebrale e il cervello, controllando la presenza di cellule tumorali che potrebbero essersi diffuse al sistema nervoso centrale.^[14]

Anche gli esami del sangue e delle urine fanno parte della valutazione diagnostica. Sebbene non diagnostichino direttamente il rabdomiosarcoma, forniscono informazioni importanti sulla salute generale del paziente e su quanto bene funzionano i suoi organi, il che è essenziale per pianificare un trattamento sicuro ed efficace.^[16]

Stadiazione e raggruppamento

Una volta completati tutti i test diagnostici, i medici assegnano al tumore un numero di stadio (da 1 a 4) e un numero di gruppo (anch’esso da 1 a 4). Questi numeri definiscono se il tumore è localizzato in un solo sito o si è diffuso ad altre aree, e quanto del tumore è stato possibile rimuovere durante la biopsia o la chirurgia. Una stadiazione e un raggruppamento accurati sono assolutamente fondamentali per pianificare il trattamento più appropriato e prevedere i risultati.^[16]

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Prognosi

La prognosi per il rabdomiosarcoma alveolare dipende da diversi fattori importanti che i medici considerano quando stimano i risultati. I bambini di età compresa tra 1 e 9 anni tendono ad avere risultati migliori rispetto a quelli di età inferiore a 1 anno o di 10 anni e più. Anche la posizione in cui è iniziato il tumore è molto importante. I tumori che iniziano nell’area intorno all’occhio, in alcune parti della testa e del collo, o negli organi del sistema urinario e riproduttivo (eccetto rene, vescica e prostata) hanno generalmente prognosi migliori. Al contrario, i tumori che iniziano nelle braccia, nelle gambe, nella vescica, nella prostata o nelle aree vicine alle membrane che circondano il cervello e il midollo spinale tendono ad avere risultati peggiori.^[21]

Anche le dimensioni del tumore sono importanti, con tumori che misurano 5 centimetri o meno di diametro associati a prognosi migliori rispetto ai tumori più grandi. Se il cancro si è diffuso al momento della diagnosi è uno dei fattori più importanti. I bambini il cui cancro si è già diffuso a parti distanti del corpo quando viene diagnosticato per la prima volta affrontano una prognosi molto peggiore rispetto a quelli con malattia localizzata. Allo stesso modo, se il cancro si è diffuso ai linfonodi regionali, i risultati sono generalmente peggiori rispetto a quando non sono coinvolti linfonodi. Se le cellule tumorali vengono trovate nel cervello e nel midollo spinale, la prognosi è particolarmente preoccupante.^[21]

Quanto del tumore può essere completamente rimosso durante la chirurgia è un altro fattore cruciale. I bambini i cui tumori possono essere completamente rimossi di solito hanno risultati migliori. Anche il tipo specifico di rabdomiosarcoma influenza la prognosi. I tumori alveolari, in particolare quelli con il gene di fusione PAX3-FOXO1, tendono ad essere più aggressivi e hanno prognosi peggiori rispetto ai tumori embrionali. Il rabdomiosarcoma alveolare cresce più velocemente ed è più probabile che si diffonda ad altre parti del corpo poco dopo lo sviluppo, il che lo rende più difficile da trattare con successo.^[1][21]

Tasso di sopravvivenza

I tassi di sopravvivenza per il rabdomiosarcoma alveolare variano considerevolmente a seconda della combinazione di fattori prognostici sopra descritti. Per i pazienti classificati come a basso rischio in base a fattori come stadio, posizione del tumore, età e diffusione del cancro, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è di circa l’80-95 percento. Ciò significa che 8 o 9 bambini su 10 con malattia a basso rischio sono ancora vivi cinque anni dopo la diagnosi.^[19]

La maggior parte dei casi di rabdomiosarcoma rientra nella categoria a rischio intermedio, che ha un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 50-70 percento. Ciò significa che tra 5 e 7 bambini su 10 con malattia a rischio intermedio sopravvivono almeno cinque anni. Tuttavia, una volta che il cancro si è diffuso a parti distanti del corpo (metastatizzato), il che si verifica in circa il 10-15 percento dei casi alla diagnosi ed è classificato come ad alto rischio, il tasso di sopravvivenza scende drasticamente a solo il 20-30 percento. Ciò significa che solo 2 o 3 bambini su 10 con malattia metastatica sopravvivono cinque anni.^[19]

È importante capire che quasi tutte le recidive del rabdomiosarcoma si verificano entro tre anni dalla diagnosi iniziale. I pazienti che rimangono liberi dal cancro per più di tre anni hanno una probabilità molto migliore di sopravvivenza a lungo termine. I risultati a lungo termine per i pazienti con rabdomiosarcoma metastatico rimangono particolarmente scarsi nonostante i progressi nel trattamento, motivo per cui la ricerca in corso e gli studi clinici sono così fondamentali per questa popolazione di pazienti.^[19]

Trattamento

Obiettivi e strategie del trattamento

Quando un bambino, un adolescente o un giovane adulto riceve una diagnosi di rabdomiosarcoma alveolare, l’obiettivo principale del trattamento è rimuovere o distruggere completamente il tumore preservando il più possibile la funzionalità normale e la qualità della vita. Poiché questo tumore tende a crescere rapidamente e può diffondersi in parti distanti del corpo, i medici si concentrano sul controllo sia del tumore visibile nel suo sito originale, sia delle cellule tumorali che potrebbero essersi spostate altrove.^[1]

La pianificazione del trattamento dipende da diversi fattori importanti. I medici considerano dove si trova il tumore nel corpo, quanto è cresciuto, se si è diffuso ai linfonodi o ad organi distanti, e l’età e lo stato di salute generale del paziente. Questi fattori aiutano a determinare se il tumore è classificato come a basso rischio, rischio intermedio o alto rischio, il che guida l’intensità e la combinazione delle terapie utilizzate.^[3]

I trattamenti standard approvati dalle organizzazioni mediche di tutto il mondo costituiscono la base della cura per il rabdomiosarcoma alveolare. Questi includono la chirurgia per rimuovere il tumore, la chemioterapia per distruggere le cellule tumorali in tutto il corpo e la radioterapia per eliminare le cellule tumorali in aree specifiche. La maggior parte dei pazienti riceve una combinazione di questi tre approcci piuttosto che uno solo.^[5]

Chirurgia: rimozione del tumore visibile

La chirurgia è solitamente il primo metodo di trattamento che i medici considerano per il rabdomiosarcoma alveolare. L’obiettivo del chirurgo è rimuovere l’intero tumore insieme a un margine di tessuto sano circostante. Questo margine aiuta ad assicurare che tutte le cellule tumorali siano state rimosse, riducendo la probabilità che la malattia ritorni nella stessa posizione.^[5]

Poiché il rabdomiosarcoma alveolare colpisce più comunemente braccia, gambe e tronco, i chirurghi lavorano duramente per eseguire quella che viene chiamata chirurgia conservativa dell’arto. Questo significa che cercano di rimuovere il tumore preservando l’arto colpito in modo che possa continuare a funzionare normalmente. Nella maggior parte dei casi, questo approccio ha successo e i pazienti possono mantenere braccia o gambe.^[14]

A volte il tumore è troppo grande o in una posizione difficile da rimuovere completamente all’inizio. In queste situazioni, i medici possono raccomandare la chemioterapia o la radioterapia prima dell’intervento chirurgico per ridurre le dimensioni del tumore. Questo rende più facile per il chirurgo rimuovere tutto il tumore proteggendo i tessuti e gli organi sani vicini.^[11]

Molto raramente, quando il tumore si è diffuso estensivamente in un arto e non può essere controllato in nessun altro modo, un chirurgo potrebbe dover eseguire un’amputazione parziale o completa. Questa decisione difficile viene presa solo quando è necessaria per salvare la vita del paziente e impedire al tumore di diffondersi ulteriormente.^[14]

Chemioterapia: attaccare il tumore in tutto il corpo

Tutti i pazienti con rabdomiosarcoma ricevono la chemioterapia, che utilizza farmaci potenti per uccidere le cellule tumorali. A differenza della chirurgia, che tratta solo il tumore visibile, la chemioterapia viaggia attraverso il flusso sanguigno e può raggiungere le cellule tumorali ovunque nel corpo. Questo è particolarmente importante per il rabdomiosarcoma alveolare perché tende a diffondersi in siti distanti precocemente nel suo decorso.^[11]

Il regime chemioterapico standard per il rabdomiosarcoma è una combinazione di tre farmaci: vincristina, actinomicina e ciclofosfamide o ifosfamide. La vincristina funziona impedendo alle cellule tumorali di dividersi e moltiplicarsi. L’actinomicina danneggia il DNA all’interno delle cellule tumorali in modo che non possano crescere e riprodursi. La ciclofosfamide e l’ifosfamide sono farmaci che interferiscono con il DNA delle cellule tumorali e impediscono alle cellule di fare copie di se stesse.^[9]

Il tipo di farmaci chemioterapici utilizzati e la quantità somministrata dipendono dal livello di rischio del tumore. I bambini con malattia a basso rischio possono ricevere una chemioterapia meno intensiva per un periodo più breve. Quelli con malattia a rischio intermedio o alto rischio tipicamente necessitano di combinazioni di farmaci più potenti somministrate per periodi più lunghi, spesso della durata di diversi mesi fino a un anno o più.^[3]

La chemioterapia è solitamente somministrata in cicli, il che significa che i pazienti ricevono il trattamento per un certo numero di giorni, poi hanno una pausa per permettere al loro corpo di recuperare prima che inizi il prossimo ciclo. Questo schema continua per l’intero corso del trattamento. Le pause tra i cicli danno alle cellule sane il tempo di ripararsi, mentre le cellule tumorali, che si dividono più rapidamente, rimangono più vulnerabili ai farmaci.^[9]

Radioterapia: colpire le cellule tumorali con precisione

La radioterapia utilizza fasci di energia ad alta intensità per distruggere le cellule tumorali in un’area specifica del corpo. È spesso combinata con la chemioterapia e la chirurgia per fornire la migliore possibilità di eliminare tutte le cellule tumorali. Le radiazioni possono essere somministrate prima o dopo l’intervento chirurgico, a seconda della situazione.^[5]

Quando le radiazioni vengono somministrate prima dell’intervento chirurgico, l’obiettivo è ridurre il tumore in modo che il chirurgo possa rimuoverlo più facilmente preservando più tessuto sano. Quando vengono somministrate dopo l’intervento chirurgico, le radiazioni mirano a uccidere eventuali cellule tumorali microscopiche che potrebbero essere rimaste, anche se il chirurgo non può vederle.^[14]

Le radiazioni sono pianificate attentamente in modo che i fasci siano diretti con precisione al tumore o all’area in cui si trovava. Le tecniche di radioterapia moderne permettono ai medici di somministrare dosi elevate al tumore limitando l’esposizione degli organi e dei tessuti sani vicini. Questa precisione aiuta a ridurre gli effetti collaterali massimizzando l’efficacia del trattamento.^[9]

La terapia con protoni è un tipo speciale di radioterapia che alcuni pazienti ricevono. A differenza delle radiazioni convenzionali, che utilizzano raggi X che attraversano il corpo, i fasci di protoni si fermano una volta raggiunto il tumore. Questo significa che meno radiazioni raggiungono i tessuti oltre il tumore, il che può essere particolarmente importante quando si trattano tumori vicino a organi vitali o in bambini in crescita dove proteggere i tessuti in via di sviluppo è fondamentale.^[19]

Gli effetti collaterali della radioterapia dipendono da quale parte del corpo viene trattata. Gli effetti comuni includono stanchezza, cambiamenti della pelle nell’area trattata che sembrano scottature solari e irritazione temporanea degli organi vicini. La maggior parte degli effetti collaterali migliora gradualmente dopo la fine del trattamento, anche se alcuni effetti sulla crescita e lo sviluppo possono essere permanenti quando si trattano bambini.^[9]

Durata del trattamento standard

Il corso completo del trattamento per il rabdomiosarcoma alveolare richiede tipicamente molti mesi. La sola chemioterapia continua solitamente per circa sei mesi fino a un anno o più, a seconda di come il tumore risponde e del livello di rischio iniziale. Quando si includono la chirurgia e le radiazioni, l’intero periodo di trattamento può estendersi da nove mesi a più di un anno.^[19]

Dopo aver completato il trattamento principale, i pazienti entrano in una fase di follow-up in cui hanno controlli regolari, scansioni ed esami per assicurarsi che il tumore non sia ricomparso. Questi appuntamenti sono frequenti all’inizio—spesso ogni pochi mesi—e diventano gradualmente meno frequenti nel tempo se il paziente rimane libero dal tumore.^[9]

Terapie innovative in fase di sperimentazione

Mentre i trattamenti standard possono curare molti pazienti con rabdomiosarcoma alveolare, i risultati rimangono difficili per quelli con malattia ad alto rischio, tumore che si è diffuso o tumore che ritorna dopo il trattamento iniziale. Per queste situazioni, i ricercatori stanno sviluppando e testando nuove terapie attraverso studi clinici.^[9]

Una delle aree di ricerca più promettenti riguarda le terapie mirate che attaccano cambiamenti molecolari specifici all’interno delle cellule tumorali. Gli scienziati hanno scoperto che il rabdomiosarcoma alveolare è spesso guidato da proteine di fusione anomale, in particolare PAX3-FOXO1 e PAX7-FOXO1. Queste proteine anomale agiscono come interruttori bloccati nella posizione “acceso”, dicendo costantemente alle cellule di crescere e dividersi. Attivano anche altri geni che aiutano le cellule tumorali a sopravvivere e diffondersi, inclusi geni chiamati MET, ALK, FGFR4, MYCN e IGF1R.^[7]

I ricercatori stanno testando farmaci che bloccano questi bersagli a valle. Per esempio, alcuni studi clinici stanno studiando farmaci che inibiscono il recettore IGF1R, che aiuta le cellule tumorali a crescere e resistere alla chemioterapia. Altri studi testano farmaci che bloccano le proteine ALK o FGFR4.^[9]

L’immunoterapia è un approccio terapeutico entusiasmante che aiuta il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Un approccio utilizza farmaci chiamati inibitori dei checkpoint che rimuovono i “freni” che le cellule tumorali mettono sul sistema immunitario. Quando questi freni vengono rilasciati, le cellule immunitarie chiamate cellule T possono riconoscere e distruggere le cellule tumorali in modo più efficace.^[15]

Studi clinici in corso

Attualmente sono disponibili 2 studi clinici per il rabdomiosarcoma alveolare. Questi studi rappresentano approcci innovativi nel trattamento di questa malattia rara, concentrandosi sia su terapie di combinazione con farmaci chemioterapici che su strategie immunoterapiche personalizzate.

Studio su trabectedina e tTF-NGR

Uno studio condotto in Germania valuta un trattamento per il sarcoma dei tessuti molli metastatico o refrattario. Lo studio confronta la trabectedina da sola con la combinazione di trabectedina e tTF-NGR. L’obiettivo è determinare se l’aggiunta di tTF-NGR al trattamento standard aiuti a mantenere il tumore sotto controllo per un periodo più lungo. Il farmaco sperimentale tTF-NGR è progettato per concentrare il farmaco chemioterapico all’interno del tumore.

I pazienti idonei devono avere età compresa tra 18 e 75 anni, sarcoma dei tessuti molli avanzato o metastatico di alto grado (incluso il rabdomiosarcoma), malattia che non ha risposto al trattamento precedente e test positivo per CD13. Il trattamento viene somministrato per un massimo di 360 giorni tramite infusione endovenosa.

Studio di vaccino peptidico personalizzato

Un secondo studio in Germania si concentra su un vaccino IPX personalizzato per bambini e giovani adulti con sarcomi metastatici guidati da fusione, incluso il rabdomiosarcoma alveolare. Questo vaccino è un’emulsione per iniezione composta da proteine specifiche (PERVI-FUS, PERVI-NEO e 11902A) progettate per stimolare il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali.

Lo studio è progettato per pazienti che hanno completato i trattamenti standard e si trovano in remissione completa o parziale. Il vaccino viene somministrato per un periodo massimo di 113 giorni. L’obiettivo primario è determinare se il vaccino possa indurre con successo una risposta dei linfociti T senza causare effetti collaterali inaccettabili.

Impatto sulla vita quotidiana

Una diagnosi di rabdomiosarcoma alveolare cambia drammaticamente la vita quotidiana dei pazienti e delle loro famiglie. La malattia e il suo trattamento creano sfide che si estendono ben oltre gli aspetti medici, toccando ogni area dell’esistenza di un giovane.

Per bambini e adolescenti, la frequenza scolastica diventa quasi impossibile durante il trattamento attivo. La combinazione di chemioterapia, radioterapia e chirurgia richiede tipicamente molti mesi di cure mediche intensive. Un paziente ha trascorso 150 notti in ospedale durante un trattamento di 11 mesi.^[19] Questa prolungata assenza da scuola significa perdere non solo l’istruzione accademica ma anche le interazioni sociali, le amicizie e le esperienze di sviluppo che sono così importanti durante l’infanzia e l’adolescenza.

Le limitazioni fisiche influenzano significativamente ciò che i pazienti possono fare. La stanchezza causata dalla chemioterapia può essere travolgente, rendendo estenuanti anche le attività semplici. Molti giovani pazienti non hanno l’energia per partecipare a sport, giocare con gli amici o impegnarsi in hobby che prima apprezzavano. Gli effetti collaterali del trattamento creano ulteriori sfide quotidiane. La nausea e il vomito dalla chemioterapia rendono difficile mangiare, eppure una corretta alimentazione è importante per la guarigione e il mantenimento della forza.^[19]

L’impatto emotivo pesa molto sui pazienti. Una giovane donna che ha ricevuto la diagnosi ha descritto il giorno della sua diagnosi come “il giorno peggiore della mia vita”, poiché l’ha allontanata dagli amici, dalla scuola e dalle sue attività preferite.^[19] La paura e l’incertezza sul futuro, combinate con le sfide fisiche del trattamento, possono portare a sentimenti di isolamento, tristezza e ansia.

Per le famiglie, la vita quotidiana ruota attorno agli appuntamenti medici, ai ricoveri ospedalieri e alle responsabilità di assistenza. I genitori spesso devono prendersi un periodo prolungato di assenza dal lavoro, creando difficoltà finanziarie oltre alle spese mediche. I fratelli possono sentirsi trascurati mentre i genitori si concentrano necessariamente sul bambino malato. Le routine familiari, le celebrazioni e i piani vengono posticipati o cancellati.

Nonostante queste sfide, molte famiglie trovano modi per adattarsi e far fronte. Mantenere alcuni elementi della routine normale quando possibile aiuta i bambini a sentirsi più sicuri. Gli ospedali hanno spesso specialisti della vita infantile che aiutano i giovani pazienti a far fronte attraverso il gioco, l’educazione e il supporto emotivo. I gruppi di supporto mettono in contatto le famiglie con altre che affrontano sfide simili, riducendo il senso di isolamento.