Il linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL) è un tumore raro e a rapida crescita del sistema immunitario, che colpisce principalmente gli adulti anziani e presenta sfide uniche nel trattamento. Poiché questa malattia spesso progredisce rapidamente e risponde in modo imprevedibile alla terapia, i medici si affidano a una combinazione di regimi chemioterapici consolidati e nuovi approcci promettenti attualmente in fase di valutazione negli studi clinici.

Come il trattamento mira a controllare questa malattia aggressiva

Il trattamento del linfoma angioimmunoblastico a cellule T si concentra su diversi obiettivi importanti. Lo scopo principale è controllare la crescita del tumore e portare la malattia in remissione, il che significa eliminare tutti i segni rilevabili di linfoma dal corpo. Poiché l’AITL cresce rapidamente e spesso si diffonde in più parti del corpo al momento della diagnosi, il trattamento deve essere iniziato prontamente per prevenire ulteriori complicazioni.^[1]

Un altro obiettivo critico del trattamento riguarda la gestione dei problemi del sistema immunitario che l’AITL causa. Questo linfoma crea risposte anomale nel sistema di difesa del corpo, portando a condizioni in cui il sistema immunitario attacca per errore i tessuti sani. I medici lavorano per controllare queste reazioni mentre combattono il tumore stesso. Il trattamento mira anche a ridurre i sintomi che influenzano significativamente la vita quotidiana, come febbre, sudorazioni notturne, eruzioni cutanee e stanchezza grave.^[2]

L’approccio al trattamento dell’AITL dipende fortemente dalle caratteristiche individuali del paziente. L’età, lo stato di salute generale e la presenza di altre condizioni mediche influenzano tutti quali trattamenti raccomandano i medici. Anche lo stadio della malattia è importante, sebbene la maggior parte dei pazienti venga diagnosticata quando il linfoma si è già diffuso in più aree del corpo. Il team medico valuta se un paziente è abbastanza forte da tollerare trattamenti intensivi, incluso un potenziale trapianto di cellule staminali.^[3]

La pianificazione del trattamento coinvolge sia terapie standard approvate dalle organizzazioni mediche in tutto il mondo sia la partecipazione a studi di ricerca che testano farmaci più recenti. Poiché l’AITL rimane difficile da curare con approcci convenzionali, gli studi clinici offrono accesso a trattamenti innovativi che potrebbero fornire risultati migliori. Questi studi rappresentano un’opzione importante, in particolare per i pazienti che sperimentano una recidiva della malattia dopo la terapia iniziale.^[8]

Approcci terapeutici standard per l’AITL

La base del trattamento iniziale per il linfoma angioimmunoblastico a cellule T consiste in regimi di chemioterapia combinata. Il protocollo più comunemente utilizzato è chiamato CHOP, che sta per quattro farmaci usati insieme: ciclofosfamide, doxorubicina (nota anche come idrossidaunorubicina), vincristina (Oncovin) e prednisone. Questa combinazione è stata utilizzata per molti anni per trattare vari tipi di linfoma e rimane l’approccio standard iniziale per l’AITL.^[3]

Ogni farmaco nel regime CHOP funziona in modo diverso per attaccare le cellule tumorali. La ciclofosfamide danneggia il DNA all’interno delle cellule del linfoma, impedendo loro di dividersi e moltiplicarsi. La doxorubicina interferisce con gli enzimi di cui le cellule tumorali hanno bisogno per copiare il loro materiale genetico. La vincristina impedisce alle cellule di dividersi interrompendo la loro struttura interna. Il prednisone, un farmaco steroideo, ha molteplici effetti tra cui ridurre l’infiammazione e causare la morte delle cellule tumorali.^[9]

I pazienti ricevono la chemioterapia CHOP in cicli, tipicamente ogni tre settimane. Ogni ciclo comporta la ricezione dei farmaci attraverso una linea endovenosa, solitamente in un solo giorno, seguita da un periodo di recupero a casa. La maggior parte dei piani di trattamento include da sei a otto cicli, il che significa che l’intero corso di chemioterapia dura approssimativamente da quattro a sei mesi. Durante questo periodo, i pazienti visitano regolarmente il centro di trattamento per esami del sangue per monitorare come il loro corpo sta rispondendo.^[5]

Una modifica più recente del CHOP chiamata BV+CHP viene utilizzata anche in alcuni centri. Questo regime sostituisce la vincristina con brentuximab vedotin (BV), una terapia mirata che può essere più efficace e causare effetti collaterali diversi. La decisione su quale regime utilizzare dipende da fattori individuali del paziente e da ciò che il centro di trattamento offre.^[2]

La chemioterapia causa effetti collaterali perché colpisce non solo le cellule tumorali ma anche le cellule sane che si dividono rapidamente. Gli effetti collaterali comuni includono nausea e vomito, che di solito possono essere controllati con farmaci antiemetici. La perdita di capelli si verifica nella maggior parte dei pazienti che ricevono CHOP, sebbene i capelli tipicamente ricrescano dopo la fine del trattamento. La stanchezza è quasi universale e può persistere per tutto il corso del trattamento.^[18]

Gli effetti collaterali più gravi richiedono un monitoraggio attento. La chemioterapia riduce temporaneamente la produzione di cellule del sangue nel midollo osseo, portando a un basso numero di globuli bianchi che aumenta il rischio di infezione, un basso numero di globuli rossi che causa anemia, e un basso numero di piastrine che può causare problemi di sanguinamento. I pazienti devono prestare attenzione ai segni di infezione come la febbre, che richiede attenzione medica immediata. Alcuni pazienti ricevono iniezioni di fattori di crescita per stimolare la produzione di globuli bianchi tra i cicli di chemioterapia.^[8]

Problemi cardiaci possono verificarsi con la doxorubicina, in particolare nei pazienti con condizioni cardiache preesistenti o in coloro che hanno ricevuto alte dosi cumulative. I medici monitorano la funzione cardiaca con test come gli ecocardiogrammi prima e durante il trattamento. La vincristina può danneggiare i nervi, causando intorpidimento, formicolio o dolore alle mani e ai piedi, una condizione chiamata neuropatia periferica. Questi sintomi possono migliorare dopo che il trattamento si ferma ma a volte possono persistere.^[18]

Per i pazienti che raggiungono una buona risposta alla chemioterapia iniziale, i medici possono raccomandare il trapianto di cellule staminali come un modo per ridurre il rischio che il linfoma ritorni. Un trapianto autologo di cellule staminali utilizza le cellule staminali del paziente stesso, che vengono raccolte dal sangue prima che il paziente riceva dosi molto elevate di chemioterapia. Dopo che questo trattamento intensivo distrugge le cellule rimanenti del linfoma insieme al midollo osseo, le cellule staminali conservate vengono restituite al corpo del paziente per ricostruire il sistema di formazione del sangue.^[8]

Tuttavia, il beneficio del trapianto autologo nell’AITL rimane alquanto controverso. Alcuni studi suggeriscono che fornisce solo un controllo temporaneo della malattia, poiché l’AITL recidiva frequentemente anche dopo questo approccio aggressivo. Per questo motivo, non tutti gli esperti raccomandano il trapianto autologo, e le decisioni devono essere individualizzate in base all’età del paziente, alla salute generale e alla risposta alla terapia iniziale.^[5]

Quando l’AITL ritorna dopo il trattamento iniziale o non risponde adeguatamente, il trapianto allogenico di cellule staminali offre la migliore possibilità di remissione a lungo termine. Questa procedura utilizza cellule staminali da un donatore sano—o un membro della famiglia con tipi di tessuto compatibili o un donatore volontario non correlato trovato attraverso registri internazionali. Le cellule immunitarie del donatore possono riconoscere e attaccare qualsiasi cellula rimanente del linfoma, un effetto chiamato graft-versus-lymphoma. Tuttavia, il trapianto allogenico comporta rischi significativi, comprese complicazioni potenzialmente letali dalla malattia graft-versus-host, dove le cellule immunitarie del donatore attaccano i tessuti normali del paziente.^[8]

Terapie innovative in fase di sperimentazione negli studi clinici

La ricerca su nuovi trattamenti per l’AITL si è espansa significativamente negli ultimi anni man mano che gli scienziati hanno imparato di più sui cambiamenti genetici e sui processi biologici che guidano questa malattia. Gli studi clinici stanno valutando molteplici approcci innovativi che colpiscono caratteristiche specifiche delle cellule AITL, potenzialmente offrendo alternative più efficaci e meno tossiche alla chemioterapia convenzionale.^[4]

Una categoria promettente di farmaci sperimentali include i modificatori epigenetici, che funzionano cambiando il modo in cui i geni vengono attivati o disattivati nelle cellule tumorali senza alterare la sequenza del DNA stessa. Gli scienziati hanno scoperto che le cellule AITL portano frequentemente mutazioni in geni chiamati TET2 e DNMT3A, che normalmente regolano le modifiche chimiche al DNA. Queste mutazioni portano a modelli anomali di attività genica che promuovono la crescita del tumore.^[4]

Gli inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC) rappresentano un tipo di modificatore epigenetico che mostra una promessa particolare nell’AITL. Questi farmaci bloccano gli enzimi che rimuovono etichette chimiche dalle proteine istoniche, che sono i rocchetti attorno ai quali il DNA si avvolge all’interno delle cellule. Impedendo questa rimozione, gli inibitori dell’HDAC cambiano i modelli di espressione genica in modi che possono impedire alle cellule tumorali di dividersi o causarne la morte. Diversi inibitori dell’HDAC sono stati testati in studi clinici per l’AITL recidivato, mostrando un’attività preferenziale in questo specifico sottotipo di linfoma rispetto ad altri linfomi periferici a cellule T.^[8]

Il panobinostat (nome commerciale Farydak) è un inibitore dell’HDAC che è stato valutato in piccoli studi clinici per l’AITL. I risultati iniziali hanno mostrato che alcuni pazienti hanno ottenuto risposte, con tumori che si riducevano e sintomi che miglioravano. Il farmaco viene somministrato come pillola presa in giorni specifici ogni settimana. Gli effetti collaterali comuni includono stanchezza, diarrea, nausea e diminuzione dei conteggi delle cellule del sangue. I ricercatori continuano a studiare il panobinostat sia da solo che in combinazione con altri farmaci per determinare il modo migliore di utilizzarlo.^[9]

Un’altra classe di farmaci epigenetici chiamati agenti ipometilanti mostra anche attività contro l’AITL. Questi farmaci funzionano bloccando gli enzimi DNMT, gli stessi enzimi che sono mutati in molti pazienti con AITL. Inibendo questi enzimi in tutto il corpo, gli agenti ipometilanti ripristinano modelli più normali di attività genica. I farmaci in questa categoria vengono somministrati per iniezione e sono stati originariamente sviluppati per trattare alcuni tumori del sangue correlati all’insufficienza del midollo osseo.^[8]

Il brentuximab vedotin (Adcetris) rappresenta un diverso tipo di terapia mirata che ha dimostrato efficacia in alcuni pazienti con AITL. Questo farmaco è un coniugato anticorpo-farmaco, il che significa che consiste in un anticorpo attaccato a una potente molecola chemioterapica. La porzione anticorpale riconosce una proteina chiamata CD30 che appare sulla superficie di alcune cellule AITL. Quando il brentuximab vedotin si attacca al CD30, la cellula del linfoma assorbe il farmaco all’interno, dove la chemioterapia viene rilasciata e uccide la cellula dall’interno.^[9]

Gli studi clinici del brentuximab vedotin nell’AITL recidivato hanno mostrato tassi di risposta che vanno dal 30% al 50% dei pazienti. Il farmaco viene somministrato tramite infusione endovenosa, tipicamente una volta ogni tre settimane. Gli effetti collaterali includono neuropatia periferica (intorpidimento e formicolio), stanchezza, nausea e bassi conteggi delle cellule del sangue. Poiché non tutti i tumori AITL hanno alti livelli di CD30 sulla loro superficie, i medici possono testare campioni di biopsia per prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di questa terapia.^[18]

Gli inibitori della fosfoinositide-3-chinasi (PI3K) sono un’altra categoria di farmaci mirati che mostrano promesse negli studi clinici sull’AITL. La PI3K è una molecola di segnalazione all’interno delle cellule che aiuta a controllare crescita, sopravvivenza e movimento. Le cellule AITL hanno spesso una segnalazione PI3K iperattiva, in particolare attraverso un sottotipo enzimatico chiamato PI3K-delta. I farmaci che bloccano questo enzima possono interferire con i segnali di sopravvivenza da cui dipendono le cellule del linfoma.^[18]

Diversi inibitori della PI3K sono entrati in fase di sperimentazione clinica per l’AITL e altri linfomi a cellule T. Questi farmaci vengono assunti come pillole, solitamente due volte al giorno. Gli effetti collaterali comuni includono diarrea, eruzioni cutanee e maggiore suscettibilità alle infezioni. Complicazioni più gravi possono includere infiammazione dei polmoni o del fegato, richiedendo un attento monitoraggio. I ricercatori stanno lavorando per identificare quali pazienti con AITL risponderanno meglio agli inibitori della PI3K e come gestire efficacemente gli effetti collaterali.^[18]

La lenalidomide (Revlimid) è un farmaco immunomodulatore che ha mostrato attività contro l’AITL nei primi studi clinici. Questo farmaco funziona attraverso meccanismi multipli, inclusi effetti diretti sulle cellule tumorali, stimolazione delle cellule immunitarie per attaccare il linfoma e interferenza con la formazione di vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno per crescere. La lenalidomide viene assunta come pillola quotidiana in cicli di diverse settimane in trattamento seguiti da una settimana di pausa. Gli effetti collaterali possono includere bassi conteggi delle cellule del sangue, stanchezza e aumento del rischio di coaguli di sangue in alcuni pazienti.^[9]

Una frontiera entusiasmante nel trattamento dell’AITL coinvolge la terapia con cellule CAR-T, un tipo di immunoterapia in cui le cellule immunitarie del paziente stesso vengono modificate geneticamente per riconoscere e attaccare le cellule tumorali. La ricerca recente ha esplorato la possibilità di creare cellule CAR-T che colpiscono il CD4, una proteina trovata sulla superficie delle cellule AITL. Poiché il CD4 è presente anche sui linfociti T helper normali, sono necessarie strategie speciali per impedire alle cellule CAR-T di distruggersi a vicenda—un problema chiamato fratricidio.^[12]

Gli scienziati hanno sviluppato un approccio innovativo per superare questa sfida progettando la terapia CAR in modo che entri solo nei linfociti T CD8 (un diverso tipo di cellula immunitaria che manca di CD4), che possono quindi attaccare le cellule AITL positive al CD4 senza autodistruzione. Negli studi preclinici utilizzando un modello murino che imita da vicino l’AITL umano, questa strategia ha eliminato con successo le cellule maligne e prolungato la sopravvivenza. Ancora più notevole, i ricercatori hanno dimostrato che le cellule CAR-T potrebbero essere generate direttamente all’interno del corpo (in vivo) piuttosto che richiedere la rimozione delle cellule, la loro modifica in laboratorio e il ritorno al paziente—un processo che è costoso e richiede tempo.^[12]

Gli studi clinici per l’AITL vengono condotti presso centri oncologici specializzati negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. L’idoneità del paziente per gli studi dipende da molteplici fattori tra cui lo stadio e le caratteristiche della malattia, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e i requisiti specifici di ciascun protocollo di studio. Alcuni studi arruolano solo pazienti il cui linfoma è recidivato o non ha risposto alla terapia standard, mentre altri testano nuovi approcci come trattamento di prima linea.^[4]

I ricercatori stanno anche studiando biomarcatori che potrebbero prevedere quali pazienti risponderanno a terapie mirate specifiche. Per esempio, gli studi stanno esaminando se la presenza di particolari mutazioni geniche (come mutazioni RHOA o IDH2) si correla con la risposta a determinati farmaci. Comprendere queste relazioni potrebbe eventualmente consentire ai medici di personalizzare la selezione del trattamento in base al profilo genetico del linfoma di ciascun paziente, muovendosi verso una terapia più individualizzata ed efficace.^[4]

La ricerca in corso continua a identificare nuovi bersagli molecolari specifici per la biologia dell’AITL. Gli scienziati hanno appreso che le cellule AITL provengono da un tipo speciale di linfocita T helper chiamato linfocita T follicolare helper (Tfh), che normalmente assiste i linfociti B nella produzione di anticorpi. Questi linfociti Tfh rilasciano vari segnali chimici chiamati citochine e chemochine che creano il complesso ambiente tumorale caratteristico dell’AITL. I farmaci che interferiscono con queste vie di segnalazione o bloccano le interazioni tra i linfociti Tfh maligni e il loro ambiente circostante rappresentano future possibilità terapeutiche.^[4]

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia combinata
  • Regime CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) somministrato ogni tre settimane per sei-otto cicli come trattamento standard di prima linea^[3]
  • Regime BV+CHP che sostituisce la vincristina con brentuximab vedotin come approccio iniziale alternativo^[2]
  • Pre-trattamento con steroidi (prednisone 100 mg al giorno) per il controllo dei sintomi prima di iniziare la chemioterapia^[8]
• Trapianto di cellule staminali
  • Trapianto autologo di cellule staminali utilizzando le cellule del paziente stesso dopo chemioterapia ad alte dosi, con beneficio controverso nell’AITL^[5]
  • Trapianto allogenico di cellule staminali utilizzando cellule di donatore che offre la migliore possibilità di remissione a lungo termine nella malattia recidivata^[8]
• Terapie mirate negli studi clinici
  • Modificatori epigenetici inclusi inibitori dell’istone deacetilasi come il panobinostat (Farydak)^[9]
  • Agenti ipometilanti che bloccano gli enzimi DNMT^[8]
  • Brentuximab vedotin (Adcetris), un coniugato anticorpo-farmaco che colpisce la proteina CD30 sulle cellule AITL^[9]
  • Inibitori della fosfoinositide-3-chinasi (PI3K) che bloccano le vie di segnalazione iperattive^[18]
  • Lenalidomide (Revlimid), un farmaco immunomodulatore con molteplici meccanismi antitumorali^[9]
• Approcci immunoterapici
  • Terapia con cellule CAR-T utilizzando cellule immunitarie modificate geneticamente per colpire le cellule AITL positive al CD4, attualmente in sviluppo preclinico^[12]
  • Generazione di cellule CAR-T in vivo che consente la modifica immunitaria direttamente all’interno del corpo^[12]