Introduzione: quando sottoporsi alla valutazione diagnostica

Le persone che notano sintomi insoliti che potrebbero indicare un linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) dovrebbero richiedere prontamente una valutazione medica. Questo include chiunque sperimenti linfonodi ingrossati che non scompaiono, alterazioni cutanee inspiegabili come protuberanze o eruzioni cutanee, oppure febbre persistente, perdita di peso e sudorazioni notturne abbondanti—sintomi che i medici chiamano sintomi B.^[1] Questi segnali di allarme non dovrebbero essere ignorati, poiché la diagnosi precoce può fare una differenza significativa negli esiti del trattamento.

I giovani, in particolare quelli nei primi tre decenni di vita, dovrebbero prestare particolare attenzione a questi sintomi, poiché l’ALCL ALK-positivo è più comune nei bambini e negli adolescenti.^[1] Tuttavia, anche gli adulti più anziani non dovrebbero sottovalutare sintomi simili, specialmente se hanno più di 60 anni, quando le forme ALK-negative della malattia diventano più frequenti.^[2] La malattia mostra una predominanza maschile, con gli uomini colpiti circa 1,5 volte più spesso delle donne.^[1]

Chiunque presenti gonfiore inspiegabile in diverse aree del corpo, inclusi linfonodi, cute, ossa, tessuti molli, polmoni o fegato, dovrebbe consultare un medico per una valutazione appropriata.^[5] Sebbene questi sintomi possano avere molte cause, sottoporsi a un controllo permette ai medici di escludere condizioni gravi come l’ALCL o di individuarle precocemente quando sono più trattabili. La valutazione iniziale dovrebbe includere un’anamnesi accurata ed un esame fisico completo, con particolare attenzione all’ingrossamento dei linfonodi, alle variazioni delle dimensioni degli organi e a qualsiasi anomalia cutanea.^[4]

Metodi diagnostici classici per l’ALCL

La pietra angolare della diagnosi di ALCL è l’ottenimento di un campione di tessuto attraverso una biopsia, che consente ai medici di esaminare le cellule sospette al microscopio.^[7] Una biopsia comporta la rimozione di un piccolo pezzo di tessuto da un linfonodo interessato o da un’altra area coinvolta. Questo campione viene poi inviato a un laboratorio dove specialisti chiamati anatomopatologi possono studiarne le caratteristiche in dettaglio. Senza una biopsia, è quasi impossibile confermare l’ALCL o distinguerlo da altri tipi di linfoma o cancro.

Quando esaminano la biopsia al microscopio, gli anatomopatologi cercano caratteristiche distintive che caratterizzano l’ALCL. Le cellule tumorali appaiono insolitamente grandi rispetto ai normali linfociti, con abbondante sostanza all’interno della cellula chiamata citoplasma.^[1] Una delle caratteristiche più sorprendenti è la presenza di “cellule hallmark”—cellule con nuclei a forma di ferro di cavallo o a forma di rene (il centro di controllo della cellula) che appaiono piuttosto diversi dalle cellule normali.^[1] Queste cellule possono anche avere nuclei a forma di corona o multipli, molteplici punti chiamati nucleoli, e talvolta mostrano formazioni che gli anatomopatologi descrivono come “cellule ciambella” a causa del loro aspetto.^[1]

L’aspetto microscopico da solo non è sufficiente per la diagnosi. I medici necessitano anche della colorazione immunoistochimica, una tecnica che utilizza anticorpi speciali per identificare marcatori specifici sulla superficie delle cellule.^[4] Il marcatore che definisce l’ALCL è il CD30, una proteina che appare sulla membrana cellulare ed è fortemente positiva in questa malattia.^[1] Marcatori aggiuntivi aiutano i medici a comprendere meglio la malattia: circa il 60% dei casi di ALCL esprime uno o più marcatori delle cellule T come CD3, CD43 o CD45RO, confermando l’origine dalle cellule T.^[4] Altri risultati importanti includono risultati negativi per CD15 e PAX-5, che aiutano a distinguere l’ALCL da altri linfomi, in particolare il linfoma di Hodgkin.^[4]

Oltre alla biopsia, i medici eseguono esami del sangue per valutare lo stato di salute generale e cercare segni che la malattia abbia interessato il midollo osseo o il sangue.^[7] Sebbene l’ALCL di solito non causi alterazioni dell’emocromo nelle fasi iniziali, gli esami del sangue forniscono informazioni di base importanti e possono rivelare complicazioni. Alcuni pazienti con una variante a piccole cellule dell’ALCL possono persino mostrare cellule tumorali circolanti nel sangue, anche se questo è meno comune.^[5]

L’esame del midollo osseo aiuta a determinare se la malattia si è diffusa al midollo, il che accade in circa il 10-30 percento dei casi a seconda di quanto accuratamente i medici indagano.^[5] Questo comporta una biopsia del midollo osseo, in cui i medici utilizzano un ago per prelevare un piccolo campione del tessuto spugnoso all’interno delle ossa, solitamente dall’osso dell’anca.^[7] Il ritrovamento di cellule tumorali nel midollo osseo indica una malattia più avanzata e influenza le decisioni terapeutiche.

Studi di imaging

Una volta diagnosticato l’ALCL, i medici utilizzano vari esami di imaging per determinare quanto la malattia si sia diffusa nel corpo—un processo chiamato stadiazione. Una tomografia computerizzata (TC) utilizza raggi X presi da angolazioni multiple per creare immagini tridimensionali dettagliate dell’interno del corpo.^[7] Le scansioni TC sono particolarmente efficaci nel mostrare i linfonodi in tutto il torace, l’addome e la pelvi, così come nel verificare se organi come fegato, milza o polmoni sono coinvolti.

Una tomografia ad emissione di positroni (PET) funziona diversamente utilizzando un colorante radioattivo speciale che le cellule tumorali assorbono più facilmente rispetto alle cellule normali.^[7] Quando i medici scansionano il corpo con telecamere speciali, le aree con cancro attivo “si illuminano” sulle immagini. Le scansioni PET sono eccellenti nel rilevare tutti i siti in cui l’ALCL è attivo e sono spesso combinate con scansioni TC in una singola procedura chiamata PET-TC per la massima precisione.

Alcuni pazienti potrebbero necessitare di risonanza magnetica (RM), che utilizza potenti magneti e onde radio invece di raggi X per creare immagini dettagliate dei tessuti molli.^[7] La RM è particolarmente utile quando i medici devono esaminare il cervello, il midollo spinale o alcune altre aree dove l’ALCL potrebbe essersi diffuso.

Test genetici e molecolari

Comprendere i cambiamenti genetici nelle cellule dell’ALCL aiuta i medici a formulare diagnosi accurate e previsioni su come la malattia si comporterà. Il riscontro genetico più importante nell’ALCL ALK-positivo è una traslocazione cromosomica chiamata t(2;5), dove pezzi dei cromosomi 2 e 5 scambiano posizione.^[1] Questo riarrangiamento crea una fusione anomala tra il gene ALK e il gene NPM1 (nucleofosmina), producendo una proteina che guida lo sviluppo del cancro.^[1]

I laboratori possono rilevare questa traslocazione e altri cambiamenti genetici utilizzando tecniche specializzate. I test mostrano che i geni del recettore delle cellule T sono riarrangiati in modo clonale nell’ALCL, il che significa che tutte le cellule tumorali provengono da una singola cellula anormale che si è moltiplicata fuori controllo.^[5] Questi risultati molecolari non sono solo accademici—confermano la diagnosi e aiutano i medici a scegliere i trattamenti più efficaci.

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

I pazienti interessati a partecipare a studi clinici per l’ALCL devono sottoporsi a test diagnostici specifici che servono come criteri standard per l’arruolamento. Questi requisiti esistono per garantire che gli studi arruolino i pazienti giusti e possano misurare accuratamente se i nuovi trattamenti funzionano. La maggior parte degli studi richiede una diagnosi confermata di ALCL basata sui criteri descritti sopra, inclusi risultati bioptici positivi con caratteristiche microscopiche caratteristiche e positività al CD30.^[4]

Gli studi clinici richiedono tipicamente la documentazione dello stato ALK—se la malattia è ALK-positiva o ALK-negativa—perché questa classificazione influenza profondamente il modo in cui i pazienti rispondono al trattamento.^[2] I laboratori devono utilizzare metodi di immunoistochimica standardizzati per rilevare la proteina ALK nei campioni di tessuto, e alcuni studi potrebbero anche richiedere test genetici per confermare la traslocazione t(2;5) o altri riarrangiamenti del gene ALK.^[1]

I test di stadiazione sono essenziali per l’arruolamento negli studi perché la maggior parte degli studi si rivolge a pazienti con stadi specifici della malattia. La maggioranza dei pazienti con ALCL si presenta con malattia avanzata di stadio III o IV, il che significa che il cancro si è diffuso in diverse aree del corpo.^[1] Gli studi necessitano di informazioni complete sulla stadiazione da scansioni TC, scansioni PET, biopsie del midollo osseo e talvolta altri test specializzati per determinare l’eleggibilità. Questi studi di imaging forniscono anche misurazioni di base che i ricercatori utilizzano per monitorare se i trattamenti sperimentali stanno riducendo i tumori.

Gli esami del sangue assumono un’importanza aggiuntiva negli studi clinici oltre al loro ruolo diagnostico. Gli studi spesso hanno requisiti rigorosi riguardo all’emocromo, alla funzione epatica, alla funzione renale e ad altri valori di laboratorio per garantire che i pazienti siano abbastanza sani da tollerare i trattamenti sperimentali in modo sicuro. I medici misurano questi valori all’inizio e li monitorano durante tutto lo studio per rilevare precocemente eventuali complicazioni legate al trattamento.

La valutazione dello stato di performance è un altro requisito standard per la partecipazione agli studi clinici. I medici valutano quanto bene i pazienti possono svolgere le attività quotidiane utilizzando scale standardizzate. Questa valutazione non comporta test di laboratorio ma si basa piuttosto sull’osservazione clinica e sui colloqui con i pazienti. Gli studi tipicamente arruolano solo pazienti che stanno abbastanza bene da prendersi cura di sé stessi e trascorrere la maggior parte del tempo fuori dal letto, anche se i requisiti specifici variano a seconda dello studio.

Alcuni studi all’avanguardia che indagano terapie mirate possono richiedere test specializzati aggiuntivi oltre alla diagnostica standard. Ad esempio, gli studi che testano farmaci che colpiscono percorsi molecolari specifici potrebbero richiedere un’analisi dettagliata di quali geni sono attivati o disattivati nelle cellule tumorali di un paziente. Questi test di grado di ricerca vanno oltre ciò che è necessario per la diagnosi di routine e aiutano ad abbinare i pazienti ai trattamenti più probabilmente benefici in base alle caratteristiche molecolari uniche del loro tumore.