Il linfoma a cellule B refrattario rappresenta una situazione medica complessa in cui un tipo di cancro chiamato linfoma diffuso a grandi cellule B non risponde al trattamento iniziale o ritorna dopo un periodo di miglioramento, richiedendo approcci terapeutici diversi per gestire la malattia e supportare i pazienti attraverso decisioni difficili riguardo al trattamento.

Comprendere il Linfoma a Cellule B Recidivante e Refrattario

Quando una persona riceve un trattamento per il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), che è una forma di cancro che colpisce le cellule B del sistema immunitario, i medici sperano che la malattia entri in remissione, il che significa che il cancro si riduce o scompare. Sfortunatamente, questo non accade per tutti. Alcuni pazienti affrontano quella che i medici chiamano malattia recidivante o refrattaria, termini che descrivono due situazioni diverse ma ugualmente impegnative.^[1]

Il termine “recidivante” si riferisce a una malattia che riappare o ricresce dopo un periodo di remissione. Immaginate il cancro come un fuoco che sembrava spento, solo per riaccendersi settimane, mesi o persino anni dopo. Il termine “refrattario” viene utilizzato per descrivere quando il linfoma non risponde al trattamento, il che significa che le cellule tumorali continuano a crescere anche durante la terapia, o quando la risposta al trattamento non dura molto a lungo.^[1] In questi casi, è come se il cancro avesse sviluppato una resistenza ai farmaci, rifiutandosi di retrocedere nonostante gli sforzi terapeutici.

Quanto È Comune Questa Condizione?

Complessivamente, circa il 40% dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B presenta malattia refrattaria o sperimenta una recidiva dopo la prima linea di trattamento. Più specificamente, circa il 15-20% dei pazienti ha una malattia refrattaria, mentre il 20-30% sperimenta una recidiva dopo il trattamento iniziale.^[2] Questo significa che una porzione significativa di persone che ricevono un trattamento per questa forma aggressiva di linfoma affronterà la sfida di una malattia che non risponde come sperato o ritorna dopo un periodo iniziale di controllo.

Il linfoma diffuso a grandi cellule B è il linfoma non-Hodgkin aggressivo più comune, una categoria più ampia di tumori che colpiscono il sistema linfatico. Mentre i trattamenti di prima linea possono curare il 60-70% dei pazienti, i pazienti rimanenti affrontano circostanze considerevolmente più difficili.^[8] I numeri mostrano che non si tratta di un’occorrenza rara, colpendo migliaia di persone che devono affrontare decisioni terapeutiche complesse e risultati incerti.

Quali Sono le Cause della Malattia Refrattaria o Recidivante?

Comprendere perché alcuni pazienti sviluppano una malattia refrattaria o recidivante è complesso. Le cause non sono sempre chiare, ma sono correlate alle caratteristiche biologiche delle stesse cellule tumorali e al modo in cui interagiscono con i trattamenti. Alcune cellule del linfoma possono avere caratteristiche genetiche o molecolari che le rendono naturalmente resistenti a determinati farmaci chemioterapici. Queste cellule sopravvivono al trattamento e continuano a moltiplicarsi, portando a una malattia refrattaria.

Nei casi di recidiva, piccoli numeri di cellule tumorali possono rimanere nel corpo dopo il trattamento, anche quando i test suggeriscono che la malattia è scomparsa. Queste cellule rimanenti, a volte chiamate malattia residua minima, possono ricrescere nel tempo, causando il ritorno del linfoma. La natura aggressiva del linfoma diffuso a grandi cellule B significa che queste cellule possono moltiplicarsi rapidamente una volta che iniziano a crescere di nuovo.^[8]

Anche il momento del ritorno della malattia è significativo. I pazienti che sperimentano una recidiva precoce, in particolare entro 12 mesi dal trattamento iniziale, hanno spesso una malattia che è più resistente alle terapie standard. Questo suggerisce che la biologia sottostante del loro linfoma è più aggressiva o fondamentalmente diversa dai casi che rimangono in remissione più a lungo.^[8]

Chi È a Rischio Maggiore?

Sebbene qualsiasi paziente con linfoma diffuso a grandi cellule B possa sviluppare una malattia refrattaria o recidivante, alcuni fattori possono aumentare la probabilità. La natura aggressiva di questo tipo di linfoma significa che la malattia stessa comporta rischi intrinseci, ma le caratteristiche individuali del paziente e le caratteristiche della malattia possono influenzare gli esiti.

I pazienti con punteggi più alti sugli indici prognostici al momento della recidiva tendono ad affrontare circostanze più difficili. L’Indice Prognostico Internazionale secondario tiene conto di vari fattori tra cui età, stato di salute generale, livelli di alcuni marcatori nel sangue ed estensione della diffusione della malattia. Questi fattori biologici possono aiutare i medici a comprendere come la malattia potrebbe comportarsi e quali approcci terapeutici potrebbero essere più appropriati.^[11]

Prima del 2017, la prognosi per i pazienti con malattia recidivante era particolarmente impegnativa. I dati storici mostravano che oltre l’80% dei pazienti non rispondeva sufficientemente alla chemioterapia di seconda linea o non era idoneo a ricevere procedure di trapianto, lasciando solo circa il 20% dei pazienti con la possibilità di cura attraverso il trapianto.^[8] Lo studio Scholar-1, che ha esaminato 636 pazienti con DLBCL refrattario, ha riportato una sopravvivenza globale mediana di soli 6,3 mesi per i pazienti refrattari all’ultima linea di terapia, con un tasso di sopravvivenza globale a due anni di appena il 20%.^[8]

Riconoscere i Sintomi

I sintomi del linfoma a cellule B recidivante o refrattario possono differire da quelli sperimentati durante la diagnosi iniziale. I pazienti potrebbero notare linfonodi gonfi che ritornano nel collo, nelle ascelle o nell’inguine, oppure potrebbero sentire gonfiore in parti diverse del corpo rispetto a prima. Queste aree gonfie sono dove le cellule del linfoma si sono accumulate e hanno iniziato a crescere di nuovo.^[10]

La perdita di peso senza cercare di perdere peso è un altro sintomo significativo. Quando il corpo sta combattendo il cancro, utilizza energia considerevole, e la malattia stessa può interferire con il normale metabolismo e appetito. Questo può portare a una perdita di peso involontaria e talvolta drammatica che preoccupa sia i pazienti che le loro famiglie.^[10]

Febbre e sudorazioni notturne sono sintomi comuni che possono essere particolarmente angoscianti. Le sudorazioni notturne causate dal linfoma non sono una normale traspirazione ma possono essere abbastanza gravi da inzuppare i vestiti da notte e le lenzuola. Questi sintomi si verificano perché il sistema immunitario sta rispondendo al cancro, e alcune sostanze rilasciate dalle cellule del linfoma possono influenzare la regolazione della temperatura corporea.^[10]

Affaticamento o debolezza che persiste anche quando non ci si sforza molto è un altro sintomo caratteristico. Non si tratta della normale stanchezza di una giornata intensa, ma di un’esaustione profonda che non migliora con il riposo. Il cancro influisce sulla capacità del corpo di produrre cellule del sangue normali, e il processo della malattia stesso richiede energia significativa dal corpo.^[10]

Alcuni pazienti sperimentano prurito, in particolare nelle aree dove i linfonodi sono gonfi. Questo può essere un sintomo scomodo e persistente che influisce sulla qualità della vita.^[10]

Approcci Terapeutici Disponibili

Il trattamento per il linfoma a cellule B recidivante o refrattario si è evoluto significativamente negli ultimi anni, offrendo più opzioni di quelle disponibili in passato. La scelta del trattamento dipende da molti fattori, tra cui quando la malattia è ritornata, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e se il paziente è idoneo per determinate procedure intensive.

La chemioterapia ad alte dosi seguita dal trapianto di cellule staminali rimane un’opzione importante per i pazienti idonei la cui malattia è refrattaria o recidivante dopo la chemioterapia iniziale. La maggior parte dei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali avrà un trapianto autologo, dove il paziente riceve le proprie cellule staminali che sono state raccolte prima della procedura. Occasionalmente, un paziente subirà un trapianto allogenico, ricevendo cellule staminali da un donatore.^[1]

Diversi regimi chemioterapici combinati sono disponibili per i pazienti recidivanti o refrattari. Questi regimi di seconda linea includono combinazioni come ifosfamide, carboplatino ed etoposide (ICE), o desametasone, cisplatino e citarabina (DHAP). Altre opzioni includono terapia a base di gemcitabina, bendamustina più rituximab e lenalidomide più rituximab.^[1]

Terapie mirate più recenti sono state approvate negli ultimi anni e forniscono opzioni più efficaci rispetto alla chemioterapia convenzionale. Queste includono polatuzumab vedotin-piiq (Polivy), selinexor (Xpovio), tafasitamab-cxix (Monjuvi), epcoritamab-bysp (Epkinly) e glofitamab-gxbm (Columvi). Questi farmaci funzionano in modo diverso rispetto alla chemioterapia tradizionale, prendendo di mira caratteristiche specifiche delle cellule del linfoma.^[1]

Le combinazioni di polatuzumab vedotin con bendamustina e rituximab, così come tafasitamab con lenalidomide, sono state approvate come opzioni per i pazienti che non sono candidati al trapianto. Queste terapie combinate hanno mostrato profili di tossicità gestibili fornendo al contempo risposte significative per alcuni pazienti.^[2]

Terapia CAR T-Cell: Un Approccio Più Recente

Per alcuni pazienti recidivanti o refrattari, una forma di immunoterapia chiamata terapia con cellule T a recettore chimerico dell’antigene (CAR T-cell) può essere un’opzione di trattamento possibile. Questo rappresenta uno dei progressi più significativi nel trattamento di questa condizione negli ultimi anni.^[1]

La terapia CAR T-cell è diventata il nuovo trattamento standard per i pazienti con DLBCL refrattario o recidivato precocemente, basandosi su risultati positivi di importanti studi clinici. Le terapie CAR T-cell approvate includono axicabtagene ciloleucel (Yescarta), lisocabtagene maraleucel (liso-cel, Breyanzi) e tisagenlecleucel (Kymriah).^[1]

Questa terapia funziona ingegnerizzando le cellule T del paziente stesso, un tipo di cellula immunitaria, per riconoscere e attaccare le cellule del linfoma. Il processo comporta la raccolta di cellule T dal sangue del paziente, la loro modifica in un laboratorio per esprimere recettori speciali che prendono di mira le cellule tumorali, e quindi l’infusione di queste cellule modificate nel paziente. Una volta all’interno del corpo, queste cellule ingegnerizzate si moltiplicano e cercano le cellule del linfoma per distruggerle.^[10]

Nel 2017, la prima terapia CAR T-cell con axicabtagene ciloleucel per pazienti con DLBCL ha dimostrato un tasso di risposta complessiva dell’82% e un tasso di risposta completa del 58%, con una sopravvivenza globale a cinque anni del 42,6%. Questo ha confermato il potenziale curativo di questa terapia cellulare per i pazienti che avevano già fallito molteplici linee di trattamento.^[8]

Entro il 2021, la terapia CAR T-cell con axicabtagene ciloleucel o lisocabtagene maraleucel è stata approvata per i pazienti con malattia primariamente refrattaria o malattia recidivante entro 12 mesi come opzione di trattamento di seconda linea alternativa e preferita invece del trapianto di cellule staminali autologhe.^[8]

Considerazioni Speciali per Sottotipi Specifici

Per i pazienti che hanno un sottotipo di DLBCL chiamato linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL), sono disponibili opzioni di trattamento aggiuntive. Questi pazienti possono essere trattati con pembrolizumab (Keytruda), che funziona in modo diverso rispetto alla chemioterapia tradizionale aiutando il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali.^[1]

Il panorama terapeutico è diventato più complesso con molteplici terapie che prendono di mira percorsi simili o utilizzano meccanismi simili. Questo significa che i medici devono considerare attentamente il momento della recidiva, l’idoneità per trattamenti intensivi, il meccanismo d’azione dei diversi farmaci e i potenziali effetti collaterali quando selezionano l’approccio migliore per ciascun paziente individuale.^[5]

Test Diagnostici e Monitoraggio

La diagnosi di linfoma a cellule B recidivante o refrattario spesso inizia con un esame fisico che controlla i linfonodi gonfi nel collo, nelle ascelle e nell’inguine, oltre a controllare se la milza o il fegato sono ingrossati. Oltre all’esame fisico, diversi test aiutano i medici a comprendere l’estensione e le caratteristiche della malattia.^[3]

Gli esami del sangue possono talvolta mostrare se le cellule del linfoma sono presenti e possono testare la presenza di virus tra cui il virus di Epstein-Barr, HIV, epatite B ed epatite C. Gli esami del sangue misurano anche i livelli di lattato deidrogenasi (LDH), che è spesso più alto nelle persone con linfoma.^[3]

I test di imaging creano immagini del corpo e possono mostrare la posizione e l’estensione del linfoma diffuso a grandi cellule B. I test potrebbero includere risonanza magnetica, TAC e scansioni tomografia a emissione di positroni (PET). Questi studi di imaging aiutano i medici a vedere dove è presente il cancro e come sta rispondendo al trattamento.^[3]

Una biopsia del linfonodo o biopsia di altro tessuto è essenziale per cercare cellule tumorali. Questa procedura comporta la rimozione di tutto o parte di un linfonodo o il prelievo di campioni da altre parti del corpo a seconda dei sintomi e dei risultati dei test di imaging. In laboratorio, test specializzati esaminano se le cellule del linfoma sono presenti e quali sono le loro caratteristiche.^[3]

L’aspirazione e biopsia del midollo osseo sono procedure per raccogliere cellule dal midollo osseo per i test. Il midollo osseo è la sostanza morbida all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Questi campioni sono tipicamente prelevati dall’osso dell’anca e inviati a un laboratorio per un’analisi dettagliata.^[3]

Come la Malattia Colpisce il Corpo

Il linfoma diffuso a grandi cellule B colpisce il sistema linfatico del corpo, che è una parte cruciale del sistema immunitario che aiuta a combattere infezioni e malattie. Il sistema linfatico include linfonodi, milza, midollo osseo e altri organi. Quando le cellule B, un tipo di globulo bianco che normalmente aiuta a combattere le infezioni, diventano cancerose, si moltiplicano in modo incontrollato e si accumulano nei linfonodi e in altri tessuti.

Queste cellule tumorali soppiantano le cellule normali e sane e interferiscono con la capacità del corpo di funzionare correttamente. Man mano che le cellule del linfoma si accumulano nei linfonodi, causano gonfiore e possono comprimere le strutture vicine, potenzialmente bloccando vasi sanguigni o vie respiratorie a seconda della loro posizione. La milza può ingrossarsi mentre si riempie di cellule del linfoma, e questo può causare disagio nella parte superiore sinistra dell’addome.

Quando il linfoma colpisce il midollo osseo, può interferire con la produzione di cellule del sangue normali. Questo può portare ad anemia per un numero insufficiente di globuli rossi, aumento del rischio di infezioni per un numero insufficiente di globuli bianchi normali e problemi di sanguinamento o lividi per un numero insufficiente di piastrine. La malattia influisce anche sul metabolismo e sull’uso dell’energia in tutto il corpo, contribuendo all’affaticamento e alla perdita di peso che molti pazienti sperimentano.

Il sistema immunitario stesso diventa compromesso perché le cellule B cancerose non possono svolgere la loro normale funzione di produzione di anticorpi per combattere le infezioni. Questo lascia i pazienti più vulnerabili a infezioni batteriche, virali e fungine, che possono diventare complicazioni gravi durante e dopo il trattamento.