Il linfoma a cellule B non classificabile di alto grado è una forma complessa di tumore del sangue a crescita rapida che si colloca tra altri linfomi ben conosciuti, creando sfide uniche per i medici e i pazienti. Questa condizione rara richiede una diagnosi attenta e approcci terapeutici specializzati, anche se la scienza medica continua ad avanzare nella comprensione di come gestirla.

Comprendere il Linfoma a Cellule B Non Classificabile di Alto Grado

Il linfoma a cellule B non classificabile di alto grado è un tipo di linfoma non-Hodgkin, termine che indica i tumori che hanno origine nel sistema linfatico. Il sistema linfatico è una rete di organi, vasi e tessuti che aiuta il corpo a combattere infezioni e malattie. In questa condizione, globuli bianchi anormali chiamati linfociti crescono in modo incontrollato e formano tumori.^[1]

Questa particolare forma di linfoma ha guadagnato il suo nome perché non rientra facilmente in altre categorie. Condivide caratteristiche con altri due tipi di linfomi a cellule B: il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e il linfoma di Burkitt. La malattia è stata creata come categoria provvisoria nella classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità del 2008 per accogliere casi borderline che non possono essere classificati in modo affidabile in una singola entità patologica distinta, anche dopo che i medici hanno eseguito tutti i test disponibili.^[2]

La condizione è aggressiva, il che significa che cresce e si diffonde rapidamente. Poiché si colloca tra due diversi tipi di linfoma, può mostrare caratteristiche di entrambi, rendendola particolarmente difficile da diagnosticare e trattare. Nel 2016, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha aggiornato il suo sistema di classificazione per riconoscere meglio questa come una propria categoria distinta di linfoma a cellule B.^[1]

Caratteristiche Genetiche e Fisiopatologia

Il linfoma a cellule B di alto grado è spesso caratterizzato da cambiamenti genetici specifici chiamati riarrangiamenti, in cui parti di geni si scambiano di posto all’interno dei cromosomi. Il più significativo di questi coinvolge il gene MYC, che lavora insieme al gene BCL2 o, meno comunemente, al gene BCL6. A causa di questi doppi riarrangiamenti genetici, questo tipo di linfoma era precedentemente conosciuto come “linfoma double-hit”.^[1]

Questi cambiamenti genetici sono importanti perché influenzano il comportamento delle cellule tumorali. Circa il cinque percento dei linfomi diffusi a grandi cellule B e approssimativamente dal 32 al 78 percento dei linfomi di Burkitt presentano riarrangiamenti dei geni MYC e BCL2 o BCL6. Quando questi riarrangiamenti si verificano insieme, il linfoma viene classificato come linfoma a cellule B di alto grado.^[1]

La ricerca ha dimostrato che anche se il linfoma a cellule B di alto grado condivide mutazioni genetiche con il DLBCL e il linfoma di Burkitt, differisce in diversi modi importanti dalle forme di questi linfomi che non hanno doppi riarrangiamenti genetici. Test molecolari speciali permettono ai medici di verificare questi riarrangiamenti genetici nei cromosomi al microscopio, il che aiuta a confermare la diagnosi.^[1]

Esiste anche un sottogruppo di questa condizione chiamato linfoma a cellule B di alto grado con caratteristiche blastoidi. Questo insolito sottogruppo morfologico è frequentemente associato a riarrangiamenti dei geni BCL2 o MYC e tipicamente ha una prognosi sfavorevole. Il termine “blastoide” si riferisce a come appaiono le cellule al microscopio, somigliando a cellule blastiche immature.^[5]

Epidemiologia e Dati Demografici

I linfomi a cellule B rappresentano una porzione significativa di tutti i linfomi non-Hodgkin. Circa l’85 percento di tutti i casi di linfoma non-Hodgkin sono linfomi a cellule B, rendendoli il tipo più comune. All’interno di questa categoria più ampia, il linfoma a cellule B di alto grado rappresenta un sottoinsieme più piccolo ma importante.^[3]

L’American Cancer Society stima che circa 80.600 persone riceveranno una diagnosi di linfoma non-Hodgkin nel 2024. Per mettere questo in prospettiva, più di 2 milioni di persone scopriranno di avere un qualche tipo di tumore in quello stesso anno, quindi il linfoma rappresenta una frazione relativamente piccola di tutte le diagnosi di cancro.^[3]

I linfomi non-Hodgkin sono più comuni in alcune parti del mondo. Le statistiche globali mostrano che l’incidenza più alta si verifica in Nord America, mentre i tassi più bassi si trovano nell’Asia centro-meridionale. Tra le varie regioni dell’India, il rapporto di incidenza aggiustato per età più alto per il linfoma non-Hodgkin è stato riscontrato a Nuova Delhi, seguito da Mumbai, con i tassi più bassi a Bhopal.^[2]

La malattia può colpire persone di varie età, anche se i modelli di età specifici possono variare a seconda dell’esatto sottotipo. Alcune forme di linfoma a cellule B aggressivo sono più comuni nei giovani adulti, mentre altre possono apparire in diversi gruppi di età. La rarità di questa specifica categoria non classificabile rende difficile stabilire modelli demografici precisi.^[2]

Cause e Fattori di Rischio

Le cause esatte del linfoma a cellule B non classificabile di alto grado non sono completamente comprese, ma come altri linfomi, si sviluppa quando le cellule B normali subiscono cambiamenti genetici che le fanno crescere in modo anomalo e moltiplicarsi senza controllo. Queste mutazioni genetiche possono verificarsi spontaneamente senza alcun chiaro fattore scatenante esterno.^[3]

Alcuni fattori possono aumentare il rischio di sviluppare linfomi a cellule B in generale. Le persone con sistemi immunitari indeboliti hanno un rischio maggiore di linfomi aggressivi. Questo include individui che vivono con infezione da HIV, coloro che hanno ricevuto trapianti d’organo e assumono farmaci immunosoppressori, e persone con alcuni disturbi immunitari ereditari. Il collegamento con la funzione immunitaria aiuta a spiegare perché alcune forme di questa malattia, in particolare quelle associate a infezioni, si verificano più frequentemente in individui immunocompromessi.^[4]

Alcuni tipi di linfoma a cellule B di alto grado hanno associazioni con infezioni virali. Il virus di Epstein-Barr (EBV), per esempio, è collegato a certi linfomi a cellule B aggressivi. Sebbene non tutti i casi di linfoma di alto grado non classificabile abbiano connessioni virali, comprendere queste associazioni aiuta i medici a valutare il rischio e pianificare screening appropriati per le popolazioni vulnerabili.^[12]

L’età può essere un fattore, anche se i linfomi a cellule B di alto grado possono colpire sia adulti più giovani che più anziani. Esposizioni ambientali, precedenti trattamenti antitumorali e storia familiare di linfoma possono svolgere un ruolo, anche se i fattori di rischio specifici per la forma non classificabile sono ancora oggetto di studio. La rarità di questa condizione rende difficile identificare con certezza tutti i fattori contribuenti.^[4]

Sintomi e Presentazione Clinica

I pazienti con linfoma a cellule B non classificabile di alto grado sviluppano tipicamente sintomi relativamente rapidamente perché questo è un tumore aggressivo e a crescita rapida. I sintomi possono variare a seconda di dove il linfoma si sviluppa nel corpo, poiché può iniziare nei linfonodi o in organi al di fuori del sistema linfatico.^[3]

Uno dei sintomi più comuni sono i linfonodi gonfi, che possono apparire come noduli indolori nel collo, nelle ascelle o nell’inguine. Questi linfonodi gonfi risultano dall’accumulo di linfociti anormali. A differenza del gonfiore dei linfonodi dovuto a infezioni, che tipicamente si risolve nel giro di alcune settimane, il gonfiore correlato al linfoma persiste e può continuare a crescere.^[3]

Molti pazienti sperimentano quelli che i medici chiamano “sintomi B”, che includono sudorazioni notturne abbondanti che inzuppano vestiti e lenzuola, febbre inspiegabile e perdita di peso involontaria. Questi sintomi sistemici si verificano perché il tumore influisce sul funzionamento generale del corpo. La stanchezza è un altro disturbo comune, spesso abbastanza grave da interferire con le attività quotidiane.^[3]

Quando il linfoma si sviluppa in organi specifici, può causare sintomi localizzati. Dolore addominale che non passa o peggiora può verificarsi se il linfoma colpisce lo stomaco o l’intestino. Alcuni pazienti presentano masse tumorali che si ingrandiscono rapidamente in sedi singole o multiple. I sintomi dipendono fortemente da dove la malattia si è diffusa, e molti pazienti possono avere coinvolgimento di più aree al momento della diagnosi.^[6]

Poiché questo tipo di linfoma può diffondersi al sistema nervoso centrale più facilmente di alcuni altri linfomi, i pazienti possono occasionalmente sviluppare sintomi neurologici come mal di testa, cambiamenti della vista o convulsioni. Questa tendenza a colpire il cervello e il midollo spinale rende il coinvolgimento del sistema nervoso centrale una considerazione importante sia nella diagnosi che nella pianificazione del trattamento.^[7]

Diagnosi e Test

Diagnosticare il linfoma a cellule B non classificabile di alto grado richiede diversi tipi di test perché i medici devono distinguerlo da altri linfomi simili. Il processo inizia tipicamente con un esame fisico in cui il medico controlla i linfonodi gonfi e altri segni della malattia. Tuttavia, la diagnosi definitiva richiede studi di laboratorio e di imaging.^[2]

Una biopsia è essenziale per la diagnosi. Durante questa procedura, i medici rimuovono un campione di tessuto sospetto, spesso da un linfonodo gonfio o da una massa tumorale. Il campione di tessuto viene poi esaminato al microscopio da un patologo che osserva le dimensioni, la forma e il modello delle cellule. Nel linfoma a cellule B non classificabile di alto grado, le cellule appaiono tipicamente grandi e si diffondono in modo diffuso, condividendo caratteristiche sia del linfoma diffuso a grandi cellule B che del linfoma di Burkitt.^[2]

L’immunofenotipizzazione è un altro test cruciale che aiuta a identificare il tipo specifico di linfoma. Questa tecnica utilizza anticorpi speciali per rilevare proteine sulla superficie delle cellule anormali, aiutando i medici a determinare se il linfoma proviene da cellule B e quale stadio di sviluppo rappresentano quelle cellule. Questo test può essere eseguito su campioni di tessuto, midollo osseo o anche sangue periferico.^[6]

I test molecolari sono particolarmente importanti per questa diagnosi. I medici utilizzano tecniche che permettono loro di verificare riarrangiamenti genetici nei cromosomi al microscopio. Questi test cercano specificamente riarrangiamenti che coinvolgono il gene MYC insieme ai geni BCL2 o BCL6. Trovare questi cambiamenti genetici “double-hit” conferma la diagnosi di linfoma a cellule B di alto grado e lo distingue da altri tipi di linfoma.^[1]

Gli esami del sangue forniscono informazioni aggiuntive su come il linfoma sta influenzando il corpo. Questi possono includere emocromi completi, test della funzionalità epatica e renale e misurazione di una sostanza chiamata lattato deidrogenasi (LDH), che è spesso elevata nei linfomi aggressivi. Studi di imaging come TAC, PET o risonanza magnetica aiutano i medici a determinare quanto lontano la malattia si è diffusa in tutto il corpo, il che è essenziale per la stadiazione e la pianificazione del trattamento.^[4]

Prognosi e Prospettive

La prognosi per il linfoma a cellule B non classificabile di alto grado è generalmente più impegnativa rispetto ad alcuni altri tipi di linfoma a causa della sua natura aggressiva e dei cambiamenti genetici che lo guidano. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti con questa condizione hanno spesso tempi di sopravvivenza più brevi rispetto a quelli con linfoma diffuso a grandi cellule B standard che non presenta le caratteristiche genetiche double-hit.^[9]

Una ricerca che ha esaminato 41 casi di linfoma a cellule B di alto grado, non altrimenti specificato, ha rilevato che la sopravvivenza mediana libera da progressione era di 6,0 mesi e la sopravvivenza globale mediana era di 18,0 mesi. Questi numeri riflettono quanto rapidamente questa malattia può progredire e le sfide coinvolte nel raggiungere un controllo a lungo termine.^[9]

Diversi fattori influenzano la prognosi. Il punteggio dell’Indice Prognostico Internazionale (IPI), che considera fattori come età, stadio della malattia, risultati degli esami del sangue e stato di salute generale, aiuta a prevedere i risultati. I pazienti con punteggi IPI bassi (due o meno) tendono ad avere tassi di sopravvivenza migliori rispetto a quelli con punteggi alti (maggiori di due). La presenza di alcune caratteristiche genetiche influenza anche la prognosi, con i linfomi doppio-espressi che generalmente hanno esiti peggiori rispetto ai tipi non doppio-espressi.^[9]

Nonostante queste sfide, i trattamenti possono mettere la condizione in remissione, il che significa che i sintomi scompaiono e i test non trovano segni di tumore. Tuttavia, la condizione spesso ritorna, motivo per cui i medici usano il termine linfoma “ricorrente” o “recidivato”. Alcuni pazienti possono raggiungere la remissione completa con approcci terapeutici intensivi, anche se i tassi di guarigione a lungo termine rimangono più bassi rispetto ai tipi di linfoma meno aggressivi.^[3]

Approcci Terapeutici

Poiché il linfoma a cellule B di alto grado è una classificazione abbastanza nuova, la ricerca in corso continua ad aiutare i medici a imparare i modi migliori per trattare questa malattia. Il trattamento coinvolge tipicamente regimi di chemioterapia di combinazione intensiva che sono più aggressivi degli approcci standard utilizzati per il tipico linfoma diffuso a grandi cellule B.^[7]

Diversi regimi di chemioterapia di combinazione sono comunemente utilizzati. DA-EPOCH-R include etoposide a dose aggiustata, prednisone, vincristina, ciclofosfamide e doxorubicina più rituximab. R-Hyper-CVAD combina rituximab con ciclofosfamide iperfrazionata, vincristina, doxorubicina e desametasone, alternando con alte dosi di metotrexato e citarabina. R-CODOX-M/R-IVAC utilizza rituximab più ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina e metotrexato, alternando con rituximab più ifosfamide, etoposide e citarabina.^[7]

Gli studi che confrontano i risultati del trattamento hanno trovato differenze importanti tra approcci standard e intensivi. I pazienti trattati con regimi di chemioterapia ad alta intensità come DA-EPOCH-R, R-CODOX-M/IVAC o R-Hyper-CVAD hanno mostrato sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale superiori rispetto a quelli trattati con chemioterapia R-CHOP standard. Questa evidenza supporta l’uso di protocolli terapeutici più intensivi per questa malattia aggressiva.^[9]

Alcuni pazienti possono sottoporsi a chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali. In un trapianto autologo di cellule staminali, i medici raccolgono le cellule staminali del paziente stesso prima di somministrare dosi molto elevate di chemioterapia, poi restituiscono le cellule staminali per aiutare il midollo osseo a recuperare. Un trapianto allogenico di cellule staminali utilizza cellule staminali da un donatore. Questi approcci possono essere considerati per pazienti che raggiungono la remissione ma sono ad alto rischio di recidiva, o per coloro la cui malattia ritorna dopo il trattamento iniziale.^[7]

Un aspetto unico del trattamento del linfoma a cellule B di alto grado coinvolge la profilassi del sistema nervoso centrale. Poiché le cellule del linfoma di questa malattia hanno maggiori probabilità di diffondersi al cervello e al midollo spinale rispetto ad altri linfomi a cellule B, i pazienti ricevono tipicamente un trattamento preventivo per ridurre questo rischio. Questa profilassi viene somministrata attraverso una puntura lombare, che permette ai medici di iniettare farmaci chemioterapici direttamente nel liquido che circonda il midollo spinale e il cervello.^[7]

Prevenzione e Riduzione del Rischio

Non esistono modi comprovati per prevenire il linfoma a cellule B non classificabile di alto grado perché le cause esatte rimangono poco chiare. Tuttavia, mantenere un sistema immunitario sano attraverso pratiche di salute generale può aiutare a ridurre il rischio complessivo di linfoma. Questo include mangiare una dieta equilibrata, fare esercizio regolarmente, dormire adeguatamente ed evitare prodotti del tabacco.^[3]

Per le persone con infezione da HIV o altre condizioni che indeboliscono il sistema immunitario, lavorare a stretto contatto con operatori sanitari per gestire queste condizioni sottostanti può aiutare a ridurre il rischio di sviluppare linfomi aggressivi. Assumere i farmaci prescritti in modo costante e partecipare a visite mediche regolari permette di rilevare precocemente eventuali cambiamenti preoccupanti.^[4]

Le persone che hanno ricevuto trapianti d’organo e assumono farmaci immunosoppressori necessitano di un monitoraggio attento perché affrontano un rischio aumentato di linfomi. Sebbene non possano interrompere questi farmaci necessari, controlli regolari permettono ai medici di sorvegliare i primi segni di sviluppo di linfoma. Essere consapevoli dei sintomi e segnalare prontamente qualsiasi linfonodo gonfio persistente o altri cambiamenti preoccupanti può portare a una diagnosi più precoce.^[4]

Evitare esposizioni non necessarie a determinati prodotti chimici e tossine ambientali può fornire qualche beneficio generale di prevenzione del cancro, anche se collegamenti specifici a questo tipo di linfoma non sono stati definitivamente stabiliti. Ciò che conta di più è la consapevolezza dei fattori di rischio e dei sintomi in modo che, se il linfoma si sviluppa, possa essere rilevato e trattato il prima possibile.^[4]