La fibrosi epatica è una condizione in cui il fegato sviluppa un’eccessiva quantità di tessuto cicatriziale in risposta a un danno continuo. Sebbene la fibrosi in fase iniziale possa talvolta essere reversibile, comprendere le opzioni terapeutiche—sia consolidate che sperimentali—è essenziale per gestire questa condizione e prevenirne la progressione verso malattie epatiche più gravi.

Gli obiettivi del trattamento nella fibrosi epatica

Quando i medici affrontano il trattamento della fibrosi epatica, il loro obiettivo primario non è semplicemente eliminare il tessuto cicatriziale, ma fermare il danno epatico sottostante che causa la cicatrizzazione in primo luogo. Il fegato ha una notevole capacità di guarire se stesso quando gli viene data l’opportunità, ma ciò richiede l’identificazione e il trattamento di qualunque cosa lo stia danneggiando continuamente. Le strategie terapeutiche si concentrano sul controllo dei sintomi, sul rallentamento o l’arresto della progressione della cicatrizzazione e, in alcuni casi, sul permettere al fegato di invertire il danno lieve o moderato già verificatosi.^[1]

L’approccio al trattamento della fibrosi epatica dipende fortemente dallo stadio raggiunto dalla malattia e dalla causa originaria del danno. Una persona con fibrosi in fase iniziale dovuta all’uso di alcol avrà bisogno di interventi diversi rispetto a qualcuno con cicatrizzazione avanzata causata da epatite virale. Inoltre, fattori individuali come l’età, la salute generale, la presenza di altre condizioni mediche e lo stile di vita giocano tutti ruoli importanti nel determinare il piano terapeutico più appropriato.^[5]

Le autorità mediche e gli specialisti del fegato hanno sviluppato protocolli terapeutici standard che sono ampiamente accettati e utilizzati nella pratica clinica. Questi trattamenti consolidati sono stati studiati approfonditamente e hanno dimostrato di aiutare molti pazienti. Tuttavia, i ricercatori continuano a investigare nuove terapie attraverso sperimentazioni cliniche—studi di ricerca accuratamente controllati che testano se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. Alcuni di questi approcci sperimentali mostrano risultati promettenti e potrebbero un giorno diventare cure standard, anche se non sono ancora approvati per l’uso generale.^[10]

È importante comprendere che la fibrosi stessa tipicamente non causa sintomi evidenti nelle sue fasi iniziali. Le persone spesso non si rendono conto che il loro fegato sta diventando cicatrizzato fino a quando non si è verificato un danno significativo. Questo rende cruciali la diagnosi precoce e il trattamento tempestivo, poiché invertire la fibrosi diventa sempre più difficile man mano che si accumula più tessuto cicatriziale nel corso di mesi e anni.^[1]

Approcci terapeutici standard per la fibrosi epatica

La pietra angolare del trattamento standard per la fibrosi epatica è affrontare la causa sottostante del danno epatico. Poiché la fibrosi si sviluppa quando il fegato viene ripetutamente o continuamente danneggiato, fermare quel danno permette ai processi naturali di guarigione del fegato di prendere il sopravvento. Questo approccio si è dimostrato efficace, particolarmente quando iniziato precocemente prima che si sviluppi una cicatrizzazione estesa.^[7]

Per gli individui la cui fibrosi deriva da un uso cronico ed eccessivo di alcol—una delle cause più comuni negli Stati Uniti—la completa cessazione dell’alcol è essenziale. Il fegato può iniziare a guarire una volta che l’alcol viene eliminato, anche se ciò richiede impegno e spesso sostegno professionale. Molti pazienti beneficiano di servizi di medicina delle dipendenze che forniscono aiuto compassionevole e basato su evidenze per smettere di bere permanentemente. Senza interrompere il consumo di alcol, qualsiasi altro sforzo terapeutico sarà compromesso.^[1]

Quando l’epatite virale C causa fibrosi, i farmaci antivirali rappresentano il trattamento standard. I moderni farmaci antivirali hanno rivoluzionato il trattamento dell’epatite C e possono eliminare il virus dal corpo nella maggior parte delle persone. Questi farmaci funzionano prendendo di mira passaggi specifici nel ciclo vitale del virus, impedendogli di moltiplicarsi. Il trattamento dura tipicamente tra le 8 e le 12 settimane, e l’eliminazione virale di successo può arrestare la progressione della fibrosi e persino permettere una certa reversione della cicatrizzazione. Gli agenti antivirali comunemente utilizzati includono combinazioni di farmaci che attaccano il virus da più angolazioni simultaneamente.^[3]

Per l’epatite B, che è una causa comune di fibrosi in tutto il mondo, la terapia antivirale con farmaci che sopprimono la replicazione virale è l’approccio standard. Questi trattamenti devono spesso essere assunti a lungo termine per mantenere il virus sotto controllo e prevenire ulteriori danni epatici.^[5]

La steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), precedentemente nota come steatoepatite non alcolica (NASH), è diventata una causa sempre più comune di fibrosi epatica. Questa condizione si verifica quando il grasso si accumula nel fegato di persone che non bevono alcol in eccesso, tipicamente in associazione con obesità, diabete, colesterolo alto e altri componenti della sindrome metabolica. Il trattamento standard per la fibrosi correlata a MASH si concentra sulle modifiche dello stile di vita: perdere peso attraverso un’alimentazione sana, aumentare l’attività fisica e gestire i livelli di diabete e colesterolo. Anche una modesta perdita di peso del 5-10% del peso corporeo può migliorare significativamente l’infiammazione epatica e ridurre la fibrosi.^[1]

Quando condizioni autoimmuni causano fibrosi epatica—come l’epatite autoimmune, in cui il sistema immunitario del corpo attacca erroneamente il fegato—i farmaci immunosoppressori costituiscono la base del trattamento standard. Questi farmaci, che includono corticosteroidi e altri agenti che attenuano l’attività del sistema immunitario, aiutano a ridurre l’infiammazione che guida lo sviluppo della fibrosi. Il trattamento è tipicamente a lungo termine e richiede un attento monitoraggio per bilanciare l’efficacia contro i potenziali effetti collaterali.^[5]

Per alcuni disturbi metabolici ereditari che causano fibrosi, come l’emocromatosi (sovraccarico di ferro) o la malattia di Wilson (accumulo di rame), il trattamento standard prevede la rimozione della sostanza in eccesso dal corpo. Nell’emocromatosi, la rimozione regolare di sangue (salasso terapeutico) riduce i livelli di ferro. Nella malattia di Wilson, vengono utilizzati farmaci che legano il rame e ne promuovono l’escrezione. Questi trattamenti devono spesso continuare per tutta la vita.^[1]

Quando ostruzioni dei dotti biliari contribuiscono allo sviluppo della fibrosi, possono essere necessarie procedure per ripristinare il flusso biliare. La fibrosi può svilupparsi più rapidamente quando i dotti biliari sono bloccati, quindi affrontare queste ostruzioni è una priorità nella cura standard.^[7]

Indipendentemente dalla causa sottostante, i medici si concentrano anche sulla gestione delle complicazioni e sul supporto della salute epatica generale. Questo include un’attenta gestione dei farmaci, poiché il fegato cicatrizzato potrebbe non processare i farmaci in modo efficiente come un fegato sano. Ai pazienti viene consigliato di evitare sostanze che possono danneggiare ulteriormente il fegato, inclusi alcuni farmaci da banco, integratori a base di erbe e qualsiasi farmaco non necessario. Mantenere una dieta nutriente che supporti la funzione epatica è anche una componente importante della cura standard.^[17]

La durata del trattamento standard varia ampiamente a seconda della causa della fibrosi. Il trattamento dell’epatite virale C può durare solo pochi mesi, mentre la gestione della sindrome metabolica o delle condizioni autoimmuni richiede attenzione per tutta la vita. Durante il trattamento, il monitoraggio regolare attraverso esami del sangue e diagnostica per immagini aiuta i medici a valutare se la fibrosi si sta stabilizzando, progredendo o migliorando.^[5]

Gli effetti collaterali dei trattamenti standard variano in base alla terapia specifica utilizzata. I farmaci antivirali per l’epatite possono causare affaticamento, mal di testa o disturbi digestivi in alcune persone, anche se i farmaci moderni sono generalmente ben tollerati. I farmaci immunosoppressori possono aumentare il rischio di infezioni e potrebbero influenzare la densità ossea o i livelli di zucchero nel sangue con l’uso a lungo termine. Le modifiche dello stile di vita per la MASH raramente causano effetti collaterali diretti ma richiedono sforzo sostenuto e cambiamento comportamentale, che molte persone trovano impegnativo.^[10]

Trattamenti emergenti nelle sperimentazioni cliniche

Sebbene esistano trattamenti standard efficaci per le cause sottostanti della fibrosi epatica, i ricercatori stanno attivamente investigando nuove terapie specificamente progettate per colpire il processo di cicatrizzazione stesso. Questi approcci sperimentali testati nelle sperimentazioni cliniche mirano a prevenire la formazione di tessuto cicatriziale, demolire il tessuto cicatriziale esistente o bloccare i meccanismi cellulari che guidano la fibrosi. Sebbene promettenti, questi trattamenti sono ancora in fase di studio e non hanno ancora ricevuto l’approvazione da agenzie regolatorie come la Food and Drug Administration (FDA).^[10]

Un’importante area di ricerca si concentra sulle cellule stellate epatiche, che sono le cellule primarie responsabili della produzione di tessuto cicatriziale nel fegato. Quando il fegato viene danneggiato, queste cellule si attivano e si trasformano in miofibroblasti—cellule che producono quantità eccessive di collagene e altre proteine che formano tessuto cicatriziale. Gli scienziati hanno identificato che bloccare l’attivazione delle cellule stellate o ridurre l’attività dei miofibroblasti potrebbe prevenire o invertire la fibrosi.^[3]

Diversi farmaci sperimentali nelle sperimentazioni cliniche funzionano prendendo di mira i segnali molecolari che attivano le cellule stellate. Un obiettivo chiave è il fattore di crescita trasformante beta-1 (TGF-β1), una proteina che gioca un ruolo centrale nell’innescare la formazione di tessuto cicatriziale. I farmaci che bloccano il TGF-β1 o i suoi recettori vengono testati per vedere se possono prevenire la progressione della fibrosi. Altre molecole sotto investigazione includono l’angiotensina II e la leptina, entrambe promuovono anche l’attivazione delle cellule stellate e la produzione di collagene.^[3]

Una terapia sperimentale che è stata testata è il simtuzumab, un trattamento biologico (un tipo di farmaco prodotto da cellule viventi piuttosto che da sostanze chimiche). Il simtuzumab è un anticorpo monoclonale—una proteina creata in laboratorio che si lega a obiettivi specifici nel corpo. Questo particolare anticorpo è stato progettato per bloccare un enzima coinvolto nella formazione del tessuto cicatriziale. Tuttavia, le sperimentazioni cliniche del simtuzumab sono state condotte e i ricercatori stanno valutando la sua efficacia.^[10]

Un altro farmaco promettente in fase di investigazione è il pegbelfermin, che viene testato specificamente per persone con fibrosi correlata a MASH. Questo farmaco funziona attraverso un meccanismo diverso, mirando a migliorare il metabolismo dei grassi nel fegato e ridurre l’infiammazione e la morte cellulare che guidano la cicatrizzazione. Le sperimentazioni cliniche stanno valutando se il pegbelfermin possa ridurre il contenuto di grasso epatico e migliorare i punteggi di fibrosi nei pazienti con malattia epatica metabolica.^[10]

I ricercatori stanno anche esplorando medicine naturali a base di erbe che potrebbero avere proprietà antifibrotiche. Vari composti vegetali hanno mostrato la capacità di ridurre l’infiammazione o interferire con la formazione di tessuto cicatriziale negli studi di laboratorio. Questi vengono investigati nelle sperimentazioni cliniche per determinare se sono sicuri ed efficaci negli esseri umani con fibrosi epatica. Tuttavia, è importante notare che “naturale” non significa automaticamente sicuro, e i prodotti a base di erbe possono interagire con altri farmaci o causare danni al fegato essi stessi.^[10]

L’integrazione alimentare è un’altra area sotto investigazione. Alcuni studi stanno esaminando se integratori come la vitamina C potrebbero aiutare a ridurre la cicatrizzazione epatica agendo come antiossidanti—sostanze che proteggono le cellule dai danni. Tuttavia, questi approcci sono ancora in fase di test e l’assunzione di integratori senza guida medica non è raccomandata, poiché alcune vitamine possono essere dannose per il fegato ad alte dosi.^[10]

Un approccio innovativo in fase di esplorazione coinvolge la regolazione genetica utilizzando molecole chiamate RNA non codificanti. Queste sono piccole molecole genetiche che possono influenzare il modo in cui i geni vengono espressi senza modificare la sequenza del DNA stessa. I ricercatori stanno investigando se manipolare queste molecole regolatorie potrebbe disattivare i geni responsabili della formazione del tessuto cicatriziale o attivare geni che aiutano a demolire le cicatrici esistenti.^[10]

Il trapianto di cellule staminali rappresenta un’altra frontiera sperimentale. Le cellule staminali ematopoietiche (le cellule che danno origine alle cellule del sangue) e altri tipi di cellule staminali vengono studiate per vedere se possono aiutare a rigenerare tessuto epatico sano o ridurre la cicatrizzazione. La teoria è che queste cellule potrebbero sostituire le cellule epatiche danneggiate o rilasciare fattori che promuovono la guarigione e riducono l’infiammazione. Gli studi iniziali stanno esplorando la sicurezza e i potenziali benefici di questo approccio.^[10]

Le sperimentazioni cliniche che testano questi trattamenti sperimentali procedono tipicamente attraverso diverse fasi. Le sperimentazioni di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza—determinando se il trattamento causa effetti collaterali inaccettabili e quale dose è appropriata. Questi studi di solito coinvolgono piccoli numeri di partecipanti. Le sperimentazioni di Fase II testano se il trattamento funziona effettivamente per migliorare la fibrosi, coinvolgendo tipicamente da diverse dozzine a poche centinaia di pazienti. Le sperimentazioni di Fase III sono studi ampi che confrontano il nuovo trattamento direttamente contro l’attuale standard di cura per vedere se offre reali benefici. Solo dopo aver completato con successo tutte le fasi un trattamento può essere considerato per l’approvazione regolatoria.^[10]

Alcuni risultati preliminari dalle sperimentazioni cliniche hanno mostrato segnali incoraggianti. Alcuni farmaci sperimentali hanno dimostrato la capacità di migliorare parametri clinici come i livelli di enzimi epatici, ridurre il grasso visibile nel fegato nelle scansioni di imaging o migliorare i punteggi di fibrosi nelle biopsie epatiche. Alcuni hanno mostrato profili di sicurezza positivi con effetti collaterali gestibili. Tuttavia, questi sono spesso risultati iniziali che necessitano di conferma in studi più ampi e più lunghi.^[10]

Le sperimentazioni cliniche per i trattamenti della fibrosi epatica vengono condotte in varie località in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni. Non tutti i pazienti con fibrosi sono idonei a partecipare alle sperimentazioni cliniche. I criteri di idoneità tipicamente dipendono da fattori come la causa della fibrosi, lo stadio della malattia epatica, altre condizioni di salute, farmaci attuali e se il paziente ha ricevuto in precedenza determinati trattamenti. Chiunque sia interessato a partecipare a una sperimentazione clinica dovrebbe discuterne con il proprio medico, che può aiutare a determinare se ci sono sperimentazioni appropriate disponibili e se la partecipazione ha senso per la loro situazione individuale.^[10]

Vale la pena notare che invertire la fibrosi avanzata o la cirrosi è estremamente difficile e spesso impossibile, anche con trattamenti sperimentali. Questo è il motivo per cui i ricercatori enfatizzano che l’approccio migliore è prevenire che la fibrosi raggiunga stadi avanzati in primo luogo. Strategie combinate che affrontano fattori comportamentali (come dieta e uso di alcol), utilizzano trattamenti biologici quando appropriato, impiegano farmaci disponibili e ottimizzano la salute generale offrono la migliore speranza per le persone con fibrosi epatica.^[10]

Metodi di trattamento più comuni

• Trattamento delle cause sottostanti
  • Programmi di cessazione dall’alcol per la malattia epatica correlata all’alcol
  • Terapia antivirale per l’epatite C per eliminare il virus
  • Farmaci antivirali a lungo termine per l’epatite B per sopprimere la replicazione virale
  • Trattamento dei componenti della sindrome metabolica inclusi diabete e colesterolo alto
• Modifiche dello stile di vita
  • Perdita di peso attraverso dieta sana ed esercizio fisico per la fibrosi correlata a MASH
  • Evitamento completo del consumo di alcol
  • Consulenza nutrizionale per supportare la salute epatica
  • Attività fisica regolare per migliorare il metabolismo
• Terapia immunosoppressiva
  • Corticosteroidi per l’epatite autoimmune
  • Altri farmaci immunosoppressori per ridurre l’infiammazione epatica immuno-mediata
• Gestione dei disturbi metabolici
  • Rimozione regolare di sangue (salasso terapeutico) per l’emocromatosi per ridurre i livelli di ferro
  • Farmaci che legano il rame per la malattia di Wilson per promuovere l’escrezione del rame
• Terapie sperimentali (in sperimentazioni cliniche)
  • Anticorpi monoclonali come il simtuzumab che colpiscono gli enzimi del tessuto cicatriziale
  • Pegbelfermin e farmaci simili per la fibrosi correlata a MASH
  • Medicine naturali a base di erbe con potenziali proprietà antifibrotiche
  • Integratori alimentari come la vitamina C testati per effetti antiossidanti
  • Terapie con RNA non codificanti per la regolazione genetica della fibrosi
  • Trapianto di cellule staminali ematopoietiche per promuovere la rigenerazione epatica