La fibrosi epatica è l’accumulo di tessuto cicatriziale anomalo nel fegato che si verifica quando l’organo cerca di guarire se stesso dopo lesioni ripetute o continue. Questo processo di cicatrizzazione avviene gradualmente e può influire sul funzionamento del fegato, anche se nelle fasi iniziali può essere reversibile se la causa sottostante viene affrontata tempestivamente.

Comprendere la fibrosi epatica

La fibrosi epatica rappresenta la risposta del fegato a un danno continuo. Quando il fegato subisce un singolo episodio di lesione, anche grave come un’epatite acuta, solitamente riesce a ripararsi con successo creando nuove cellule epatiche e connettendole alla struttura esistente di tessuto connettivo. Tuttavia, quando la lesione si verifica ripetutamente o in modo continuo, il processo di riparazione non funziona correttamente e, invece di tessuto epatico sano, si forma tessuto cicatriziale^[1].

Questo tessuto cicatriziale, a differenza delle normali cellule epatiche, non può svolgere nessuna delle importanti funzioni del fegato. Man mano che si accumula più tessuto cicatriziale, inizia a distorcere la struttura interna del fegato e a interferire con il flusso sanguigno sia verso che all’interno del fegato. Questo crea un ciclo dannoso in cui la ridotta irrorazione sanguigna causa la morte di più cellule epatiche, che a sua volta porta alla formazione di ancora più tessuto cicatriziale^[1].

La cirrosi è il termine usato quando la fibrosi diventa grave e diffusa, distruggendo la struttura interna del fegato e compromettendo significativamente la sua capacità di rigenerarsi e funzionare correttamente. In questa fase avanzata, la cicatrizzazione forma bande in tutto il fegato^[1].

Epidemiologia

La fibrosi epatica accompagna la progressione della maggior parte dei tipi di malattie epatiche croniche, indipendentemente dalla loro causa sottostante. Nei paesi industrializzati, le cause più comuni di fibrosi epatica includono l’infezione cronica da virus dell’epatite C, il consumo eccessivo di alcol e la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), precedentemente nota come steatoepatite non alcolica^[3].

Negli Stati Uniti in particolare, l’uso cronico eccessivo di alcol, l’epatite virale C e la MASH sono le principali cause di fibrosi. La malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica, che spesso porta alla MASH e successivamente alla fibrosi, è diventata sempre più comune negli ultimi anni. Questo aumento è collegato ai tassi crescenti di eccesso di peso corporeo, diabete o prediabete e livelli elevati di grassi e colesterolo nel sangue, una combinazione spesso definita sindrome metabolica^[1].

A livello mondiale, l’epatite virale B è una causa comune di fibrosi epatica. La condizione colpisce persone di tutte le fasce demografiche, anche se alcuni fattori di rischio rendono alcune popolazioni più vulnerabili di altre^[1].

Cause della fibrosi epatica

La fibrosi epatica si sviluppa quando il fegato subisce lesioni croniche o ripetute. Vari disturbi, farmaci e sostanze possono danneggiare il fegato in questo modo. La lesione innesca l’attivazione di cellule specializzate nel fegato chiamate cellule stellate epatiche, note anche come cellule di Ito. Queste cellule normalmente immagazzinano grassi, ma quando vengono attivate si trasformano in cellule che producono quantità eccessive di materiale cicatriziale anomalo, incluso il collagene e altre proteine^[5].

L’infezione cronica da epatite C causa infiammazione continua e danno alle cellule epatiche. Il virus persiste nel corpo, innescando continuamente la risposta immunitaria e i meccanismi di riparazione che portano alla fibrosi nel tempo^[3].

Il consumo cronico eccessivo di alcol danneggia le cellule epatiche direttamente attraverso effetti tossici. Il fegato lavora intensamente per elaborare l’alcol e l’esposizione ripetuta sopraffà la sua capacità, portando alla morte cellulare e alla successiva risposta cicatriziale^[1].

La steatoepatite associata a disfunzione metabolica si verifica quando il grasso si accumula nel fegato insieme all’infiammazione. Questa combinazione di accumulo di grasso, infiammazione e morte cellulare innesca il processo fibrotico. Le persone con eccesso di peso corporeo, diabete, prediabete o livelli anormali di colesterolo sono particolarmente suscettibili^[1].

Alcuni disturbi metabolici ereditari possono causare fibrosi influenzando il modo in cui il corpo scompone e processa gli alimenti. Quando gli alimenti non vengono metabolizzati normalmente, le sostanze possono accumularsi nel fegato e causare danni. Gli esempi includono la deficienza di alfa-1 antitripsina, l’emocromatosi (sovraccarico di ferro) e la malattia di Wilson (malattia da accumulo di rame)^[1].

I disturbi autoimmuni, in cui il corpo attacca i propri tessuti, possono colpire il fegato. Condizioni come l’epatite autoimmune, la colangite biliare primitiva e la colangite sclerosante primitiva causano infiammazione continua. Nelle ultime due condizioni, i dotti biliari si infiammano, cicatrizzano e si bloccano, accelerando lo sviluppo della fibrosi^[1].

Le ostruzioni nei dotti biliari, sia da calcoli biliari che da cicatrici dovute a precedenti interventi chirurgici al fegato, possono causare uno sviluppo più rapido della fibrosi. Quando la bile non può fluire correttamente, si accumula nel fegato e causa danni^[5].

Fattori di rischio

Diversi fattori aumentano il rischio di sviluppare fibrosi epatica. Comprendere questi fattori di rischio può aiutare le persone ad adottare misure preventive e a cercare trattamenti più precoci.

Le persone che consumano alcol in modo eccessivo per lunghi periodi affrontano un rischio significativamente elevato. Il fegato deve processare tutto l’alcol consumato, e l’uso eccessivo cronico porta a ripetuti danni cellulari e infiammazione che innescano la fibrosi^[1].

Gli individui con infezioni croniche da epatite B o C sono ad alto rischio perché questi virus causano infiammazione epatica continua. L’infezione persistente crea lesioni continue che il fegato tenta di riparare, portando a cicatrizzazione progressiva nel tempo^[3].

Le persone con eccesso di peso corporeo, diabete, prediabete o livelli anormali di colesterolo e lipidi affrontano un rischio aumentato di sviluppare malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica, che può progredire verso MASH e fibrosi. Questa combinazione di fattori di rischio, nota come sindrome metabolica, è diventata sempre più prevalente^[1].

Coloro che hanno determinati disturbi metabolici ereditari, come l’emocromatosi, la malattia di Wilson o la deficienza di alfa-1 antitripsina, hanno condizioni ereditarie che causano l’accumulo di sostanze nel fegato, portando a danni progressivi e fibrosi^[1].

Le persone che assumono alcuni farmaci per lunghi periodi possono essere a rischio. Alcuni medicinali, inclusi il metotrexato, l’amiodarone e altri, possono causare danni epatici quando usati cronicamente^[5].

Gli individui con insufficienza cardiaca o disturbi della coagulazione del sangue che colpiscono i vasi sanguigni del fegato affrontano un rischio aumentato perché queste condizioni riducono il flusso sanguigno al fegato, causando morte cellulare e successiva cicatrizzazione. Condizioni come la sindrome di Budd-Chiari (blocco del flusso sanguigno in uscita dal fegato) o la trombosi della vena porta (coagulo di sangue che blocca la vena principale verso il fegato) creano questo problema^[1].

Sintomi

Uno degli aspetti difficili della fibrosi epatica è che tipicamente non causa sintomi da sola, specialmente nelle fasi iniziali. Molte persone con fibrosi epatica non si rendono conto di avere una malattia del fegato perché i sintomi sono spesso assenti o estremamente vaghi^[1].

Quando i sintomi compaiono, di solito sono lievi e aspecifici. Le persone potrebbero sperimentare affaticamento generale o lieve disagio nella zona superiore destra dell’addome dove si trova il fegato. Questi sintomi possono essere facilmente scambiati per altri problemi di salute comuni^[9].

Man mano che la fibrosi progredisce e si sviluppa una cicatrizzazione più estesa, i sintomi possono diventare più evidenti. Tuttavia, anche nelle fasi moderate, molti individui continuano a sperimentare pochi o nessun segno evidente che qualcosa non va con il loro fegato^[1].

Quando la fibrosi avanza verso la cirrosi, possono svilupparsi sintomi più significativi. Questi possono includere perdita di appetito e perdita di peso involontaria, debolezza generale, nausea e ingiallimento della pelle e degli occhi, una condizione nota come ittero. Il liquido può accumularsi nelle gambe e nell’addome, causando gonfiore. Alcune persone sperimentano confusione o difficoltà di concentrazione man mano che la funzione epatica declina^[9].

La cicatrizzazione grave può portare ad un aumento della pressione sanguigna nella vena porta, il grande vaso sanguigno che trasporta il sangue dall’intestino al fegato. Questa condizione, chiamata ipertensione portale, può causare complicazioni gravi poiché il sangue è costretto a trovare percorsi alternativi intorno al fegato cicatrizzato^[1].

Prevenzione

Prevenire la fibrosi epatica implica affrontare i fattori di rischio e le condizioni sottostanti che causano lesioni epatiche croniche. Molti casi di fibrosi possono essere prevenuti attraverso scelte di vita e cure mediche appropriate.

Evitare il consumo eccessivo di alcol è una delle misure preventive più importanti. Per le persone che hanno difficoltà con l’uso di alcol, cercare aiuto da specialisti delle dipendenze può essere cruciale. Anche gli individui che hanno abusato di alcol per anni possono beneficiare della cessazione, poiché il fegato ha una notevole capacità di guarigione quando l’agente dannoso viene rimosso^[18].

Mantenere un peso sano attraverso una dieta equilibrata e attività fisica regolare aiuta a prevenire la malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica e la MASH. Seguire una dieta ricca di frutta, verdura, cereali integrali e proteine magre limitando cibi processati, grassi saturi e zuccheri aggiunti sostiene la salute del fegato. L’attività fisica regolare aiuta a controllare il peso, migliorare la sensibilità all’insulina e ridurre l’accumulo di grasso nel fegato^[18].

Gestire le condizioni di salute esistenti come diabete, colesterolo alto e pressione alta attraverso farmaci e cambiamenti nello stile di vita riduce il rischio di danni epatici. Seguire le raccomandazioni di trattamento del medico e partecipare a controlli regolari aiuta a ottimizzare le cure e prevenire complicazioni^[18].

La vaccinazione contro l’epatite B previene l’infezione da questo virus. Sebbene attualmente non esista un vaccino per l’epatite C, evitare comportamenti che diffondono il virus, come la condivisione di aghi o rapporti sessuali non protetti con individui infetti, riduce il rischio di trasmissione^[18].

Usare i farmaci in modo responsabile e solo quando necessario aiuta a proteggere il fegato. Assumere i farmaci esattamente come prescritto ed evitare medicinali non necessari riduce il carico sul fegato. Alcuni farmaci da banco, in particolare quando usati in eccesso o combinati con alcol, possono danneggiare il fegato^[18].

Lo screening regolare per malattie epatiche è importante per le persone ad alto rischio. Gli esami del sangue possono rilevare segni precoci di problemi epatici prima che compaiano i sintomi, consentendo un intervento più precoce. Le persone di origine asiatica e delle isole del Pacifico che non sono nate negli Stati Uniti, per esempio, dovrebbero sottoporsi regolarmente a screening per l’epatite B^[18].

Fisiopatologia

Lo sviluppo della fibrosi epatica coinvolge processi biologici complessi a livello cellulare e molecolare. Comprendere questi meccanismi aiuta a spiegare come la lesione epatica cronica porta a cicatrizzazione progressiva.

Quando il fegato subisce lesioni ripetute o continue, cellule specializzate chiamate cellule stellate epatiche si attivano. Queste cellule, che normalmente immagazzinano vitamina A e grassi, subiscono una trasformazione in cellule chiamate miofibroblasti. Queste cellule attivate proliferano e iniziano a produrre quantità eccessive di proteine della matrice extracellulare, in particolare collagene e altre proteine strutturali che formano tessuto cicatriziale^[5].

Durante questo processo di attivazione, altre cellule nel fegato si coinvolgono anch’esse. Le cellule di Kupffer, che sono cellule immunitarie residenti nel fegato, insieme alle cellule epatiche danneggiate, alle piastrine e ai globuli bianchi, si raccolgono nei siti di danno. Queste cellule rilasciano sostanze chiamate specie reattive dell’ossigeno e mediatori infiammatori. Questi segnali chimici includono il fattore di crescita derivato dalle piastrine, i fattori di crescita trasformanti e il fattore di crescita del tessuto connettivo, tutti i quali stimolano le cellule stellate a produrre più tessuto cicatriziale^[5].

La matrice extracellulare prodotta durante la fibrosi è anomala sia in quantità che in composizione rispetto al tessuto epatico normale. Normalmente, il fegato mantiene un equilibrio accurato tra la produzione e la degradazione della matrice extracellulare. Nella fibrosi, questo equilibrio viene interrotto, con la produzione che supera di gran lunga la degradazione. Il risultato è l’accumulo progressivo di tessuto cicatriziale^[5].

I miofibroblasti attivati rispondono anche a una sostanza chiamata endotelina-1, che li fa contrarre. Questa contrazione aumenta la resistenza al flusso sanguigno nella vena porta e rende la matrice anomala più densa e compatta. Man mano che si formano bande di tessuto cicatriziale che collegano diverse parti del fegato, distorcono ulteriormente l’architettura dell’organo^[5].

Il tessuto cicatriziale che si accumula interferisce con il flusso sanguigno attraverso l’intricata rete di piccoli vasi sanguigni del fegato. Questa ridotta irrorazione sanguigna significa che meno ossigeno e nutrienti raggiungono le cellule epatiche sane. Senza un’adeguata irrorazione sanguigna, queste cellule muoiono e la loro morte innesca ancora più formazione di tessuto cicatriziale, creando un circolo vizioso^[1].

Man mano che la fibrosi progredisce, distorce l’architettura normale del fegato. Le cellule epatiche che si rigenerano tentano di formare nuovo tessuto, ma in presenza di cicatrizzazione estesa formano noduli anomali circondati da bande fibrose. Questa struttura disorganizzata caratterizza la cirrosi, dove il fegato non può più mantenere efficacemente le sue funzioni normali^[3].

La fibrosi può svilupparsi più rapidamente in determinate condizioni. Il blocco meccanico dei dotti biliari, per esempio, accelera significativamente il processo di cicatrizzazione. Quando la bile non può defluire correttamente dal fegato, il ristagno causa lesioni e infiammazione aggiuntive che accelerano lo sviluppo della fibrosi^[1].

Il sistema immunitario del corpo svolge un ruolo complesso nello sviluppo della fibrosi. Nelle malattie epatiche autoimmuni, il sistema immunitario attacca erroneamente le cellule epatiche, creando infiammazione cronica. Nell’epatite virale, la risposta immunitaria al virus causa danni continui. Anche nella malattia epatica metabolica, i processi infiammatori contribuiscono alla lesione cellulare e alla progressione della fibrosi^[10].