Il carcinoma del pancreas metastatico rappresenta lo stadio più avanzato della malattia pancreatica, in cui le cellule tumorali si sono diffuse oltre il pancreas verso organi distanti. Sebbene questa diagnosi comporti sfide serie, gli approcci terapeutici in evoluzione e la ricerca in corso continuano a offrire possibilità per gestire i sintomi, rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità di vita delle persone che convivono con questa condizione.

Obiettivi del trattamento e approccio completo alla malattia avanzata

Quando il carcinoma del pancreas raggiunge lo stadio metastatico, l’obiettivo principale del trattamento si sposta dal tentativo di curare la malattia alla gestione della sua progressione e al mantenimento della migliore qualità di vita possibile. In questa fase, conosciuta anche come carcinoma pancreatico di stadio IV, il tumore si è diffuso a organi distanti come il fegato, i polmoni, la cavità addominale o, raramente, alle ossa.^[1] A differenza degli stadi precoci dove la chirurgia potrebbe essere un’opzione, il carcinoma del pancreas metastatico non può essere completamente rimosso attraverso procedure chirurgiche.^[3]

L’approccio terapeutico per il carcinoma del pancreas metastatico dipende fortemente dalle condizioni di salute generali di ogni persona, dalle caratteristiche specifiche del loro tumore e da come la malattia sta influenzando il loro organismo. I professionisti medici utilizzano qualcosa chiamato performance status per valutare quanto bene un paziente può svolgere le attività quotidiane, il che aiuta a guidare le decisioni terapeutiche.^[9] Una persona con un buon performance status potrebbe essere in grado di tollerare combinazioni di trattamento più intensive, mentre coloro che sperimentano maggiore debolezza o altre sfide di salute potrebbero beneficiare di approcci più delicati con un singolo farmaco.

Le attuali linee guida mediche riconoscono che esistono trattamenti consolidati che sono stati testati e approvati dalle autorità mediche, insieme a terapie sperimentali più recenti in fase di studio negli studi clinici. Sia i trattamenti standard che gli studi di ricerca mirano a prolungare la sopravvivenza, ridurre i sintomi come dolore o perdita di peso, e aiutare i pazienti a mantenere la loro forza e indipendenza il più a lungo possibile.^[2]

Opzioni di trattamento standard per il carcinoma del pancreas metastatico

Per molti anni, un farmaco chiamato gemcitabina (conosciuto anche con il nome commerciale Gemzar) ha costituito la base del trattamento per il carcinoma del pancreas metastatico. Questo farmaco chemioterapico funziona interferendo con la capacità delle cellule tumorali di produrre nuovo DNA, impedendo loro di dividersi e crescere. In uno studio fondamentale del 1997, la gemcitabina ha dimostrato non solo un modesto beneficio di sopravvivenza rispetto a un farmaco più vecchio chiamato 5-fluorouracile, ma soprattutto ha migliorato significativamente la qualità di vita dei pazienti riducendo il dolore e migliorando la loro capacità di svolgere le attività quotidiane.^[14]

Negli anni recenti, i progressi medici sono andati oltre il trattamento con un singolo farmaco verso regimi di combinazione che attaccano le cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi simultaneamente. Per i pazienti con un buon performance status, due trattamenti di combinazione sono diventati opzioni standard di prima linea. Il primo si chiama FOLFIRINOX, che combina quattro diversi farmaci chemioterapici: acido folinico (leucovorin), 5-fluorouracile (5-FU), irinotecan e oxaliplatino. Ognuno di questi farmaci colpisce le cellule tumorali in modi diversi, creando un attacco più completo alla malattia.^[9]

La seconda combinazione standard associa la gemcitabina con il nab-paclitaxel, commercializzato anche con il nome Abraxane. Il nab-paclitaxel rappresenta un progresso tecnologico nella somministrazione dei farmaci: utilizza particelle minuscole per confezionare il farmaco chemioterapico paclitaxel con una proteina chiamata albumina, che aiuta il medicinale a penetrare i tumori in modo più efficace. Gli studi clinici hanno dimostrato che questa combinazione ha migliorato la sopravvivenza rispetto alla sola gemcitabina, portando alla sua approvazione come opzione terapeutica standard.^[9]

Più recentemente, nel 2024, un nuovo trattamento di prima linea chiamato NALIRIFOX ha ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. Questo rappresenta la prima nuova approvazione di un trattamento di prima linea per il carcinoma del pancreas metastatico in oltre un decennio. NALIRIFOX combina irinotecan liposomiale (Onivyde), 5-fluorouracile con leucovorin e oxaliplatino. Negli studi clinici, NALIRIFOX ha mostrato benefici di sopravvivenza migliorati rispetto alla combinazione gemcitabina più nab-paclitaxel, fornendo un’altra opzione per i pazienti che iniziano il trattamento.^[11]

La durata del trattamento chemioterapico varia considerevolmente da persona a persona. Alcuni pazienti continuano il trattamento per diversi mesi, mentre altri possono ricevere la terapia per un anno o più, a seconda di quanto bene il loro tumore risponde e di quanto tollerabili siano gli effetti collaterali. Il trattamento viene tipicamente somministrato in cicli, con periodi di trattamento attivo seguiti da periodi di riposo per permettere al corpo di recuperare.

Tutti i trattamenti chemioterapici comportano potenziali effetti collaterali perché questi farmaci influenzano non solo le cellule tumorali ma anche le cellule sane che si dividono rapidamente, come quelle nel midollo osseo, nell’apparato digerente e nei follicoli piliferi. Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, nausea e vomito, diarrea, perdita di appetito, aumento del rischio di infezioni dovuto a bassi livelli di globuli bianchi e intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi (una condizione chiamata neuropatia periferica). Il FOLFIRINOX tende ad essere più intensivo e può causare effetti collaterali più significativi, motivo per cui è generalmente riservato ai pazienti con migliori condizioni di salute generali. La gravità degli effetti collaterali varia notevolmente tra gli individui e i moderni farmaci di supporto possono aiutare a gestire efficacemente molti di questi sintomi.^[9]

Per i pazienti il cui tumore continua a crescere nonostante il trattamento di prima linea, esistono opzioni di terapia di seconda linea. Un regime consolidato di seconda linea combina l’irinotecan nanoliposomiale con 5-fluorouracile e leucovorin. Gli studi hanno dimostrato questa combinazione superiore al solo 5-fluorouracile e leucovorin in termini di sopravvivenza globale per i pazienti la cui malattia è progredita dopo il trattamento iniziale a base di gemcitabina.^[9]

Un progresso particolarmente importante riguarda il test per specifiche mutazioni genetiche nel tumore stesso. Circa il 5% dei pazienti con carcinoma del pancreas metastatico presenta mutazioni in geni chiamati BRCA1 o BRCA2. Questi geni normalmente aiutano a riparare il DNA danneggiato nelle cellule, ma quando sono mutati, non possono svolgere correttamente questa funzione. Per i pazienti con queste specifiche mutazioni che hanno risposto bene alla chemioterapia a base di platino (come l’oxaliplatino), un medicinale chiamato olaparib (Lynparza) è stato approvato come trattamento di mantenimento. L’olaparib appartiene a una classe di farmaci chiamati inibitori PARP, che bloccano ulteriormente la capacità delle cellule tumorali di riparare il loro DNA, causando alla fine la loro morte. Gli studi clinici hanno dimostrato che l’olaparib ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione—il periodo di tempo in cui i pazienti hanno vissuto senza che il loro tumore peggiorasse—rispetto al placebo.^[9]

Trattamenti innovativi in fase di studio negli studi clinici

Laboratori di ricerca e centri medici in tutto il mondo stanno attivamente studiando nuovi approcci per trattare il carcinoma del pancreas metastatico, con numerosi studi clinici in corso che testano diverse strategie e meccanismi per attaccare la malattia in modo più efficace.

L’immunoterapia rappresenta una delle aree più promettenti di ricerca. Questo approccio terapeutico funziona aiutando il sistema immunitario di una persona a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Normalmente, le cellule tumorali hanno modi per nascondersi dal sistema immunitario o disabilitarlo. I farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint rimuovono alcuni di questi meccanismi protettivi, permettendo alle cellule immunitarie di svolgere il loro lavoro. Due inibitori dei checkpoint, pembrolizumab (Keytruda) e dostarlimab (Jemperli), hanno già ricevuto l’approvazione della FDA per sottogruppi specifici di pazienti con carcinoma del pancreas metastatico.^[12]

Questi farmaci colpiscono qualcosa chiamato via PD-1/PD-L1, che è uno dei modi in cui le cellule tumorali evitano il rilevamento immunitario. Tuttavia, gli inibitori dei checkpoint funzionano efficacemente solo nei carcinomi pancreatici con certe caratteristiche genetiche. Specificamente, sono approvati per tumori che presentano alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H), deficit di riparazione del mismatch del DNA (dMMR) o alto carico mutazionale tumorale (TMB-H). Questi sono termini tecnici che descrivono tumori con molti errori genetici, che li rendono più visibili al sistema immunitario e quindi più probabili di rispondere all’immunoterapia. Sfortunatamente, queste caratteristiche si trovano solo in circa l’1% dei casi di carcinoma del pancreas, il che significa che la maggior parte dei pazienti attualmente non beneficia di questi particolari farmaci immunoterapici.^[12]

I ricercatori stanno lavorando per comprendere perché la maggior parte dei carcinomi pancreatici resiste all’immunoterapia e stanno testando approcci combinati che potrebbero rendere più tumori responsivi. Alcuni studi clinici stanno combinando gli inibitori dei checkpoint con chemioterapia, radioterapia o altri tipi di trattamenti immunostimolanti per cercare di “risvegliare” la capacità del sistema immunitario di combattere il carcinoma del pancreas.

La terapia mirata rappresenta un’altra frontiera nel trattamento del carcinoma del pancreas. A differenza della chemioterapia, che influenza tutte le cellule in rapida divisione, le terapie mirate sono progettate per attaccare molecole o vie specifiche da cui le cellule tumorali dipendono per la crescita e la sopravvivenza. I ricercatori hanno identificato diversi bersagli molecolari nel carcinoma del pancreas. Ad esempio, molti carcinomi pancreatici presentano mutazioni in un gene chiamato KRAS, che agisce come un interruttore di crescita che rimane bloccato in posizione “acceso”. Gli scienziati stanno sviluppando farmaci che possono bloccare specificamente le proteine KRAS mutate, e alcuni di questi sono attualmente in fase di test negli studi clinici.^[1]

Altri approcci mirati si concentrano sul bloccare la formazione di vasi sanguigni nei tumori (chiamata terapia anti-angiogenesi), inibire i recettori dei fattori di crescita sulle superfici delle cellule tumorali, o interferire con le vie all’interno delle cellule tumorali che promuovono la loro sopravvivenza e moltiplicazione. Una sfida con molte terapie mirate è che il carcinoma del pancreas spesso trova vie alternative per continuare a crescere, motivo per cui i ricercatori stanno testando combinazioni di farmaci mirati o combinandoli con la chemioterapia.

Gli studi clinici sono organizzati in diverse fasi per valutare sistematicamente i nuovi trattamenti. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando la dose appropriata e identificando gli effetti collaterali in un piccolo gruppo di pazienti. Gli studi di Fase II si espandono a un gruppo più ampio per iniziare a valutare se il trattamento mostra efficacia contro il tumore continuando a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con il trattamento standard attuale in gruppi ampi di pazienti, spesso coinvolgendo centinaia o migliaia di partecipanti attraverso molteplici centri medici.^[9]

Alcuni studi stanno indagando approcci completamente nuovi, come i vaccini antitumorali progettati per addestrare il sistema immunitario a riconoscere proteine specifiche presenti sulle cellule del carcinoma pancreatico. Ricercatori presso istituzioni come l’Università della Pennsylvania e Johns Hopkins hanno sviluppato vaccini utilizzando le cellule tumorali di un paziente o proteine specifiche del carcinoma pancreatico per stimolare una risposta immunitaria. Gli studi precoci hanno dimostrato che alcuni pazienti sviluppano risposte immunitarie misurabili, anche se tradurre questo in una sopravvivenza prolungata rimane una sfida.^[12]

Un’altra area entusiasmante coinvolge approcci di medicina personalizzata dove i medici testano il tumore di un paziente per specifiche mutazioni genetiche, quindi selezionano i trattamenti basati su quei risultati. Alcuni centri medici stanno addirittura coltivando versioni in miniatura del tumore di un paziente in laboratorio (chiamati organoidi) e testando diversi farmaci su di essi per identificare quali trattamenti potrebbero funzionare meglio per quel singolo paziente. Mentre questo approccio è ancora in gran parte sperimentale, rappresenta la direzione futura della cura del cancro.^[17]

Gli studi clinici per il carcinoma del pancreas metastatico vengono condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. I criteri di ammissibilità variano a seconda dello studio specifico ma spesso includono fattori come il performance status del paziente, i trattamenti precedenti ricevuti e le caratteristiche specifiche del loro tumore. Poiché il carcinoma del pancreas metastatico rimane estremamente difficile da trattare, gli esperti medici incoraggiano fortemente i pazienti idonei a considerare la partecipazione agli studi clinici in tutte le fasi della loro malattia.^[2]

Cure di supporto e gestione dei sintomi

Oltre ai trattamenti diretti contro il tumore stesso, una componente essenziale della cura per il carcinoma del pancreas metastatico riguarda la gestione dei sintomi e il mantenimento della qualità di vita. Questo approccio, chiamato cure palliative, funziona insieme al trattamento oncologico e si concentra sull’alleviare i sintomi, ridurre lo stress e aiutare i pazienti e le famiglie ad affrontare le sfide di una malattia grave.^[22]

Molte persone con carcinoma del pancreas metastatico sperimentano sintomi che richiedono interventi specifici. Il dolore, particolarmente nella parte superiore dell’addome o nella schiena, colpisce molti pazienti e può solitamente essere gestito efficacemente con farmaci antidolorifici che vanno dalle opzioni da banco a farmaci da prescrizione più forti. La gestione moderna del dolore include anche tecniche come i blocchi nervosi, dove il medicinale viene iniettato vicino a nervi specifici per interrompere i segnali del dolore.

Quando il tumore cresce in certe posizioni, può bloccare il dotto biliare, che trasporta fluido digestivo dal fegato. Questo blocco causa ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi), prurito e problemi digestivi. I medici possono spesso alleviare questo inserendo un piccolo tubo chiamato stent nel dotto biliare per tenerlo aperto e permettere al fluido di scorrere correttamente. Allo stesso modo, se il tumore blocca parte dell’intestino, uno stent o una procedura chirurgica di bypass può ripristinare il passaggio del cibo.^[18]

La nutrizione diventa una preoccupazione significativa perché il carcinoma del pancreas e i suoi trattamenti spesso causano perdita di appetito, nausea e difficoltà a digerire il cibo. Poiché il pancreas produce enzimi necessari per digerire grassi e proteine, un tumore che colpisce questo organo può portare a malnutrizione anche quando le persone mangiano. Le pillole sostitutive degli enzimi pancreatici assunte con i pasti possono aiutare a migliorare la digestione e l’assorbimento dei nutrienti. Lavorare con un dietista esperto nella cura oncologica può fornire una guida preziosa sul mantenimento di un’adeguata nutrizione nonostante queste sfide.

L’affaticamento rappresenta uno dei sintomi più comuni e debilitanti. Mentre il riposo è importante, la ricerca mostra che un’attività fisica regolare e delicata può effettivamente ridurre l’affaticamento e migliorare il benessere generale. Anche brevi passeggiate o semplici esercizi eseguiti da seduti possono fare una differenza significativa nei livelli di energia e nell’umore.

Gli specialisti in cure palliative sono medici e infermieri con una formazione speciale nella gestione dei sintomi e nel supporto ai pazienti con malattie gravi. È importante notare che ricevere cure palliative non significa rinunciare al trattamento—è un ulteriore livello di supporto che può iniziare in qualsiasi momento dopo la diagnosi, anche mentre si persegue un trattamento oncologico attivo. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti che ricevono cure palliative insieme al trattamento oncologico spesso sperimentano una migliore qualità di vita e, in alcuni casi, vivono anche più a lungo rispetto a coloro che ricevono solo il trattamento oncologico.^[22]

Metodi di trattamento più comuni

• Regimi di chemioterapia combinata
  • FOLFIRINOX: combina acido folinico, 5-fluorouracile, irinotecan e oxaliplatino per pazienti con buon performance status
  • Gemcitabina più nab-paclitaxel: associa la gemcitabina tradizionale con paclitaxel confezionato in nanoparticelle per una migliore penetrazione tumorale
  • NALIRIFOX: combinazione recentemente approvata di irinotecan liposomiale, 5-FU/leucovorin e oxaliplatino per il trattamento di prima linea
• Chemioterapia con agente singolo
  • Gemcitabina in monoterapia: opzione standard per pazienti con performance status più scarso che non possono tollerare regimi combinati
• Terapia mirata di mantenimento
  • Olaparib (inibitore PARP): approvato per pazienti con mutazioni BRCA1/2 che hanno risposto alla chemioterapia a base di platino
• Immunoterapia
  • Pembrolizumab e dostarlimab: inibitori dei checkpoint approvati per tumori con caratteristiche MSI-H, dMMR o TMB-H
  • Inibitori della via PD-1/PD-L1 in fase di studio in varie combinazioni per espandere la loro efficacia
• Interventi procedurali
  • Posizionamento di stent biliare: allevia il blocco nei dotti biliari che causa ittero e problemi digestivi
  • Inserimento di stent intestinale: apre sezioni bloccate dell’intestino per permettere il passaggio del cibo
• Farmaci di supporto
  • Sostituzione enzimatica pancreatica: aiuta a digerire il cibo quando il pancreas non può produrre enzimi digestivi adeguati
  • Farmaci per la gestione del dolore: che vanno da analgesici non oppioidi a opzioni più forti su prescrizione
  • Farmaci antiemetici: aiutano a controllare la nausea correlata alla chemioterapia e alla malattia