Il carcinoma a cellule transizionali metastatico è una forma avanzata di tumore che si è diffusa oltre la sua sede originaria nel sistema urinario, raggiungendo parti distanti del corpo. Il trattamento si concentra sul prolungamento della vita, sulla gestione dei sintomi e sul mantenimento della qualità di vita attraverso una combinazione di terapie consolidate e approcci innovativi attualmente in fase di sperimentazione negli studi clinici.

Comprendere gli obiettivi del trattamento nella malattia avanzata

Quando il carcinoma a cellule transizionali si diffonde oltre il rene, l’uretere o la vescica ad altri organi, il trattamento passa dal tentativo di curare la malattia alla gestione più efficace possibile. Gli obiettivi principali includono rallentare la crescita del tumore, ridurre i sintomi, migliorare il benessere quotidiano e prolungare la sopravvivenza. In rari casi, il trattamento potrebbe portare alla guarigione, anche se questo è poco comune nella malattia metastatica.^[1][2]

Il carcinoma a cellule transizionali metastatico significa che il tumore si è spostato dal suo punto di origine nella pelvi renale (l’area di raccolta all’interno del rene), nell’uretere (il condotto che collega il rene alla vescica) o nella vescica verso sedi distanti. I luoghi comuni dove questo tumore si diffonde includono i linfonodi del bacino, i polmoni, il fegato, le ossa e talvolta il cervello, specialmente dopo il trattamento chemioterapico. Anche le aree dei tessuti molli come i muscoli possono essere colpite, sebbene questo sia meno frequente.^[2][3]

Il piano di trattamento individuale dipenderà da diversi fattori. I medici considerano dove è iniziato il tumore, quanto si è diffuso, quanto appaiono aggressive le cellule tumorali al microscopio, la salute generale del paziente e il funzionamento dei reni. Poiché molte persone con questa malattia hanno una funzione renale ridotta, sia a causa del tumore stesso che di interventi chirurgici precedenti, la scelta del trattamento giusto richiede un’attenta valutazione di ciò che il corpo può tollerare.^[6][10]

Approcci terapeutici standard

La base del trattamento per il carcinoma a cellule transizionali metastatico è stata tradizionalmente la chemioterapia, in particolare le combinazioni che includono un farmaco a base di platino. L’approccio più diffuso è la chemioterapia basata sul cisplatino, che è stata il trattamento standard di prima linea per decenni. Il cisplatino funziona interferendo con il DNA delle cellule tumorali, impedendo alle cellule di dividersi e crescere. Viene spesso combinato con altri farmaci chemioterapici come gemcitabina, metotrexato, vinblastina e doxorubicina per creare potenti combinazioni terapeutiche.^[8][11]

Un regime comune è la gemcitabina combinata con il cisplatino. Un’altra combinazione ben consolidata è MVAC, che sta per metotrexato, vinblastina, doxorubicina (chiamata anche Adriamicina) e cisplatino. Queste combinazioni hanno dimostrato la capacità di ridurre i tumori e prolungare la sopravvivenza, con una sopravvivenza globale mediana di circa 14 mesi nei pazienti che ricevono trattamento basato sul cisplatino.^[13]

Tuttavia, fino alla metà dei pazienti con malattia metastatica non sono candidati idonei per il cisplatino. Questo viene determinato utilizzando criteri specifici che valutano la funzione renale, la perdita dell’udito, i problemi cardiaci e la condizione fisica generale. Per le persone che non possono ricevere cisplatino, i medici possono utilizzare il carboplatino, un farmaco al platino correlato che è più delicato sui reni ma generalmente considerato meno efficace. Il carboplatino viene spesso associato alla gemcitabina come opzione alternativa.^[8][13]

La durata della chemioterapia varia a seconda di quanto bene funziona il trattamento e di quanto bene lo si tollera. Tipicamente, i pazienti ricevono diversi cicli di trattamento, con ogni ciclo della durata di alcune settimane. Il medico monitorerà la risposta attraverso test di imaging e analisi del sangue per decidere se continuare, modificare o interrompere il trattamento.^[8]

La chemioterapia causa effetti collaterali perché colpisce non solo le cellule tumorali ma anche le cellule sane in rapida divisione nel corpo. Gli effetti collaterali comuni includono nausea, vomito, diarrea, perdita di appetito, piaghe in bocca, perdita dei capelli, affaticamento e aumento del rischio di infezioni a causa della riduzione dei valori ematici. Il cisplatino in particolare può danneggiare i reni e i nervi, causando intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi, una condizione chiamata neuropatia periferica. Può anche influenzare l’udito. Alcuni pazienti devono interrompere il trattamento prematuramente a causa della tossicità, poiché questi effetti collaterali possono diventare gravi.^[2][8]

La terapia di mantenimento con un farmaco chiamato avelumab è emersa come una strategia importante per le persone il cui tumore ha risposto alla chemioterapia iniziale. L’avelumab è un tipo di immunoterapia che aiuta il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Gli studi clinici hanno dimostrato che continuare con avelumab dopo aver completato la chemioterapia può migliorare sia la sopravvivenza globale che il tempo prima che il tumore ricominci a crescere, rispetto all’interruzione di tutti i trattamenti dopo la chemioterapia. Questo approccio mantiene il tumore sotto controllo per periodi più lunghi.^[13]

Immunoterapia per la malattia avanzata

L’immunoterapia ha rivoluzionato il panorama del trattamento per il carcinoma a cellule transizionali metastatico. Questi farmaci funzionano in modo diverso dalla chemioterapia: invece di uccidere direttamente le cellule tumorali, aiutano il proprio sistema immunitario a combattere il tumore. Il sistema immunitario normalmente ha freni incorporati che gli impediscono di attaccare i tessuti del corpo. Le cellule tumorali possono sfruttare questi freni per nascondersi dall’attacco immunitario. I farmaci immunoterapici rilasciano questi freni, consentendo alle cellule immunitarie di riconoscere e distruggere le cellule tumorali.^[13]

La principale classe di immunoterapia utilizzata per questo tumore è chiamata inibitori dei checkpoint immunitari. Questi mirano a proteine sulle cellule immunitarie o sulle cellule tumorali che agiscono come interruttori di spegnimento per la risposta immunitaria. Il checkpoint più studiato è chiamato PD-1/PD-L1. Quando PD-L1 sulle cellule tumorali si lega a PD-1 sulle cellule immunitarie, segnala al sistema immunitario di fermarsi. Bloccare questa interazione riattiva l’attacco immunitario.^[13]

Diversi inibitori dei checkpoint sono approvati per l’uso nel carcinoma a cellule transizionali metastatico. Questi includono pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab, durvalumab e avelumab. Possono essere utilizzati come trattamento di prima linea per i pazienti che non sono candidati per la chemioterapia con cisplatino, o come trattamento di seconda linea dopo che la chemioterapia ha smesso di funzionare.^[8][13]

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia sono diversi da quelli della chemioterapia. Poiché questi farmaci attivano il sistema immunitario, possono causare l’attacco del sistema immunitario ai tessuti normali, portando a infiammazione in vari organi. Questo potrebbe colpire i polmoni, il fegato, l’intestino, le ghiandole che producono ormoni, la pelle o altri organi. I sintomi possono includere eruzioni cutanee, diarrea, affaticamento, tosse e cambiamenti nei livelli ormonali. Mentre molti pazienti tollerano l’immunoterapia meglio della chemioterapia, alcuni effetti collaterali possono essere gravi e richiedere attenzione medica immediata. Il team medico vi monitorerà attentamente e potrebbe prescrivere farmaci come corticosteroidi per calmare l’attività immunitaria eccessiva se necessario.^[8]

Trattamenti negli studi clinici

Gli studi clinici stanno testando nuove combinazioni e tipi completamente nuovi di farmaci che potrebbero offrire risultati migliori per le persone con carcinoma a cellule transizionali metastatico. Questi studi seguono un processo strutturato: gli studi di Fase I testano la sicurezza e determinano la dose giusta in piccoli gruppi di pazienti, gli studi di Fase II valutano se il trattamento funziona e continuano il monitoraggio della sicurezza in gruppi più grandi, e gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard attuali in popolazioni di pazienti ancora più grandi per vedere se rappresenta veramente un miglioramento.^[8]

Uno degli sviluppi più entusiasmanti proviene da recenti studi di Fase III che hanno cambiato il modo in cui i medici affrontano il trattamento di prima linea. Lo studio CheckMate 901 ha testato la combinazione di nivolumab (un farmaco immunoterapico) più la chemioterapia standard gemcitabina-cisplatino contro la sola chemioterapia. I risultati presentati nel 2023 hanno dimostrato che l’aggiunta di nivolumab alla chemioterapia ha prolungato significativamente la sopravvivenza globale mediana, ritardato la progressione del tumore e aumentato la percentuale di pazienti i cui tumori si sono ridotti o sono scomparsi. Questo approccio combinato sfrutta i diversi modi in cui la chemioterapia e l’immunoterapia attaccano il tumore: la chemioterapia uccide le cellule tumorali direttamente mentre l’immunoterapia attiva il sistema immunitario, e quando usate insieme potrebbero funzionare meglio di entrambe da sole.^[13]

I coniugati anticorpo-farmaco rappresentano un altro importante progresso negli studi clinici. Questi sono molecole sofisticate che combinano due componenti: un anticorpo che cerca e si lega a una proteina specifica sulle cellule tumorali, e un farmaco chemioterapico attaccato all’anticorpo. Pensatelo come un missile guidato: l’anticorpo guida l’arma direttamente alle cellule tumorali, somministrando una dose concentrata di chemioterapia proprio dove è necessaria, risparmiando i tessuti sani. Questo approccio mirato può essere più efficace e causare meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale che circola in tutto il corpo.^[13]

Il coniugato anticorpo-farmaco più avanzato in fase di sviluppo è l’enfortumab vedotin. Questo farmaco prende di mira una proteina chiamata Nectina-4, che è altamente espressa sulle cellule del carcinoma a cellule transizionali. Nello studio rivoluzionario EV-302/KEYNOTE-A39, la combinazione di enfortumab vedotin più pembrolizumab (un’immunoterapia) è stata confrontata con la chemioterapia standard come trattamento di prima linea. La combinazione ha mostrato risultati notevoli: i pazienti sono vissuti significativamente più a lungo, il loro tumore è stato controllato per periodi più lunghi e più pazienti hanno sperimentato la riduzione del tumore rispetto alla sola chemioterapia. Questi risultati sono stati così impressionanti che questa combinazione potrebbe diventare un nuovo standard di cura per molti pazienti con malattia metastatica.^[13]

Un altro coniugato anticorpo-farmaco in fase di studio è il sacituzumab govitecan, che prende di mira una proteina diversa chiamata Trop-2. Gli studi clinici iniziali hanno mostrato un’attività promettente nei pazienti il cui tumore è progredito dopo trattamenti precedenti.^[13]

Per i pazienti i cui tumori hanno alterazioni genetiche specifiche, la terapia mirata con inibitori FGFR offre un approccio terapeutico personalizzato. FGFR sta per recettore del fattore di crescita dei fibroblasti, una proteina sulla superficie cellulare che invia segnali di crescita nella cellula. In circa il 15-20 percento dei pazienti con carcinoma a cellule transizionali metastatico, i geni per FGFR sono alterati in modi che causano la crescita incontrollata delle cellule. Gli inibitori FGFR sono farmaci che bloccano specificamente questi segnali di crescita anomali.^[13]

L’inibitore FGFR più studiato è l’erdafitinib. Questo farmaco orale ha mostrato un beneficio significativo nei pazienti con alterazioni FGFR il cui tumore è progredito dopo la chemioterapia. In uno studio di Fase III chiamato THOR, erdafitinib ha dimostrato una sopravvivenza globale significativamente più lunga rispetto alla chemioterapia nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto immunoterapia. Il farmaco funziona bloccando la via FGFR, essenzialmente interrompendo un segnale che dice alle cellule tumorali di crescere e dividersi. Prima di ricevere un inibitore FGFR, il tumore deve essere testato per queste alterazioni genetiche, di solito attraverso un campione di biopsia inviato per test genetici specializzati.^[13]

Gli effetti collaterali comuni degli inibitori FGFR includono cambiamenti nei livelli di fosfato nel sangue, secchezza delle fauci, cambiamenti delle unghie, pelle secca, diarrea e problemi agli occhi. Il monitoraggio regolare da parte del team medico aiuta a gestire questi effetti. Alcuni effetti collaterali come i cambiamenti agli occhi richiedono la consultazione con uno specialista oculista.^[13]

Altri approcci innovativi esplorati negli studi clinici includono combinazioni di diversi farmaci immunoterapici, nuove terapie mirate contro altre vie molecolari coinvolte nella crescita del tumore e strategie per superare la resistenza quando i tumori smettono di rispondere al trattamento. Alcuni studi stanno studiando se somministrare chemioterapia o immunoterapia prima o dopo l’intervento chirurgico potrebbe migliorare i risultati nei pazienti con malattia localizzata ad alto rischio prima che diventi metastatica. La chemioterapia neoadiuvante, un trattamento somministrato prima dell’intervento chirurgico, offre il vantaggio di utilizzare regimi a base di cisplatino mentre i pazienti hanno ancora la massima funzione renale, prima che venga ridotta dalla rimozione del rene. Tuttavia, grandi studi randomizzati in questo contesto specifico non sono ancora stati pubblicati.^[8]

I ricercatori stanno anche lavorando per identificare i biomarcatori, caratteristiche misurabili del tumore o del sistema immunitario che predicono quali pazienti risponderanno meglio a quali trattamenti. Ad esempio, i tumori con alti livelli di espressione di PD-L1 potrebbero rispondere meglio all’immunoterapia, anche se questo non è un predittore perfetto. La ricerca in corso mira a perfezionare questi strumenti predittivi in modo che il trattamento possa essere adattato più precisamente a ogni singolo paziente.^[13]

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia a base di platino
  • Cisplatino combinato con gemcitabina come trattamento standard di prima linea
  • Combinazione MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina, cisplatino) per pazienti idonei
  • Carboplatino con gemcitabina per pazienti non idonei al cisplatino
  • Trattamento tipicamente somministrato in cicli della durata di diverse settimane
• Immunoterapia (Inibitori dei Checkpoint)
  • Pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab, durvalumab o avelumab che mirano alla via PD-1/PD-L1
  • Utilizzati come terapia di prima linea nei pazienti non idonei al cisplatino
  • Utilizzati come terapia di seconda linea dopo la progressione della chemioterapia
  • Avelumab come terapia di mantenimento dopo la risposta alla chemioterapia iniziale
• Coniugati Anticorpo-Farmaco
  • Enfortumab vedotin che prende di mira la proteina Nectina-4 sulle cellule tumorali
  • Spesso combinato con immunoterapia come pembrolizumab
  • Somministra chemioterapia direttamente alle cellule tumorali attraverso anticorpo mirato
  • Testato negli studi di Fase III con miglioramenti significativi nella sopravvivenza
• Terapia Mirata
  • Erdafitinib per tumori con alterazioni genetiche FGFR
  • Richiede test genetici del tessuto tumorale per identificare i pazienti idonei
  • Blocca segnali di crescita anomali nelle cellule tumorali con mutazioni FGFR
  • Dimostrato beneficio nella sopravvivenza nello studio di Fase III per pazienti precedentemente trattati
• Approcci Combinati
  • Nivolumab più chemioterapia gemcitabina-cisplatino come trattamento di prima linea
  • Enfortumab vedotin più pembrolizumab che mostrano risultati superiori alla chemioterapia
  • Combinazione dell’uccisione diretta delle cellule della chemioterapia con l’attivazione immunitaria dell’immunoterapia

Gestire il percorso con il tumore avanzato

Vivere con il carcinoma a cellule transizionali metastatico richiede un monitoraggio attento e cure di supporto insieme al trattamento attivo. Test di imaging regolari, analisi del sangue e valutazioni cliniche aiutano il team medico a monitorare quanto bene sta funzionando il trattamento e se sono necessari aggiustamenti. Poiché la malattia e i suoi trattamenti possono colpire più sistemi del corpo, potreste lavorare con un team di specialisti tra cui oncologi medici, urologi, radiologi, patologi e operatori di cure di supporto.^[8]

La gestione dei sintomi è una parte cruciale della cura. Il dolore, l’affaticamento, i sintomi urinari e gli effetti collaterali del trattamento possono tutti avere un impatto sulla qualità della vita. Gli specialisti in cure palliative si concentrano specificamente sull’alleviare i sintomi e migliorare il comfort, e questo tipo di supporto può essere fornito insieme al trattamento attivo del tumore. Non è la stessa cosa dell’hospice o delle cure di fine vita: è piuttosto un livello extra di supporto che aiuta a sentirsi il meglio possibile durante tutto il percorso di trattamento.^[8]

Poiché la funzione renale è spesso compromessa nei pazienti con tumori del tratto urinario superiore, specialmente dopo l’intervento chirurgico per rimuovere un rene o un uretere, la gestione della salute renale diventa importante. I medici monitoreranno regolarmente la funzione renale e potrebbero modificare di conseguenza i dosaggi dei farmaci. Rimanere ben idratati, evitare farmaci che possono danneggiare i reni e gestire la pressione sanguigna sono tutti aspetti importanti per proteggere la funzione renale rimanente.^[8]

Il supporto nutrizionale può aiutare a mantenere la forza durante il trattamento. La chemioterapia e il tumore stesso possono ridurre l’appetito e causare perdita di peso. Lavorare con un dietista specializzato nelle cure oncologiche può aiutare a mantenere un’adeguata nutrizione anche quando mangiare è difficile. Pasti piccoli e frequenti, integratori nutrizionali e strategie per gestire la nausea possono tutti fare la differenza.^[8]

Il supporto emotivo e psicologico è altrettanto importante. Una diagnosi di tumore metastatico colpisce non solo il corpo ma anche la salute mentale, le relazioni e la prospettiva sulla vita. Molti centri oncologici offrono consulenza, gruppi di supporto e altre risorse per aiutare ad affrontare la situazione. Connettersi con altri che hanno affrontato sfide simili può fornire conforto e consigli pratici. Alcuni pazienti trovano che mantenere le attività che amano e trascorrere del tempo di qualità con i propri cari li aiuti a navigare questo momento difficile.^[3]