L’angiosarcoma non metastatico è un tumore raro e aggressivo che richiede un trattamento rapido e completo per controllare la crescita tumorale e prevenire la progressione della malattia. L’obiettivo principale è la rimozione chirurgica del tumore con margini puliti, spesso combinata con radioterapia e chemioterapia per ridurre il rischio di recidiva. A causa della rarità di questa condizione, le decisioni terapeutiche vengono prese al meglio attraverso un approccio di gruppo che coinvolge oncologi, chirurghi e specialisti in radioterapia che lavorano insieme.

Obiettivi del Trattamento nell’Angiosarcoma Non Metastatico

Quando una persona riceve una diagnosi di angiosarcoma non metastatico, significa che il tumore non si è ancora diffuso ad organi distanti o sedi oltre il punto in cui è iniziato. Questa è un’informazione cruciale perché la malattia localizzata offre la migliore opportunità per la sopravvivenza a lungo termine. Gli obiettivi principali del trattamento sono rimuovere tutto il tumore visibile, impedire che la malattia ritorni nella stessa area e fermare la sua diffusione ad altre parti del corpo.^[1]

Poiché l’angiosarcoma è considerato per definizione ad alto grado, il che significa che si comporta in modo aggressivo e cresce rapidamente, i medici devono agire prontamente una volta confermata la diagnosi. L’approccio terapeutico dipende fortemente dalla localizzazione del tumore, dalle sue dimensioni e dalla possibilità di rimuoverlo completamente con la chirurgia preservando importanti funzioni corporee.^[5]

La pianificazione del trattamento avviene tipicamente in quello che i medici chiamano setting multidisciplinare, ovvero un contesto in cui un team di diversi specialisti esamina insieme il caso di ciascun paziente per progettare il miglior piano terapeutico possibile. Questo approccio di gruppo riconosce che l’angiosarcoma è complesso e richiede competenze da molteplici campi medici per ottenere risultati ottimali.^[1]

Per i pazienti con malattia non metastatica, l’attenzione è rivolta al trattamento curativo piuttosto che palliativo. Questo significa che i medici stanno cercando di eliminare completamente il tumore, non solo di gestire i sintomi. Esistono trattamenti standard approvati dalle società mediche per l’angiosarcoma, ma poiché è così raro, i ricercatori continuano a studiare nuove terapie attraverso studi clinici, alla ricerca di modi migliori per trattare questo tumore difficile.^[10]

Approcci Terapeutici Standard

Trattamento Chirurgico

La chirurgia è il pilastro del trattamento per l’angiosarcoma non metastatico. L’obiettivo principale è ottenere quello che i medici chiamano margine negativo, il che significa che il chirurgo rimuove non solo il tumore visibile ma anche un bordo di tessuto sano intorno ad esso. Questo tessuto circostante viene esaminato al microscopio per assicurarsi che non rimangano cellule tumorali ai bordi di ciò che è stato rimosso. I margini negativi migliorano significativamente le possibilità che il tumore non ritorni nella stessa posizione.^[1]

Quando l’angiosarcoma colpisce braccia o gambe, i chirurghi danno priorità alla chirurgia conservativa dell’arto quando possibile. Questo approccio mira a rimuovere il tumore preservando la funzione e l’aspetto dell’arto. Tuttavia, se il tumore si è infiltrato estensivamente nell’arto, i chirurghi potrebbero dover discutere l’amputazione parziale o completa per assicurarsi che tutto il tumore venga rimosso e per prevenire la diffusione ad altre aree.^[23]

Per l’angiosarcoma che colpisce la mammella, in particolare l’angiosarcoma radio-indotto che si sviluppa anni dopo il trattamento del cancro al seno, viene tipicamente raccomandata la rimozione completa del tessuto mammario attraverso la mastectomia. Questo perché questi tumori tendono a diffondersi attraverso il tessuto mammario in modi che rendono inadeguata la rimozione parziale.^[9]

La chirurgia per l’angiosarcoma della testa e del collo, specialmente i tumori del cuoio capelluto, presenta sfide uniche. Il cuoio capelluto ha un’ampia vascolarizzazione e una profondità tissutale limitata, rendendo difficile ottenere ampi margini senza causare problemi funzionali o estetici significativi. Alcuni pazienti possono richiedere una rimozione estesa della cute e una ricostruzione con innesti cutanei o lembi prelevati da altre aree del corpo.^[15]

Il tipo di chirurgia scelto dipende non solo dalla localizzazione del tumore ma anche dalle sue dimensioni, dall’eventuale crescita nelle strutture vicine e dalla salute generale del paziente e dalla sua capacità di tollerare un intervento chirurgico importante. Per alcuni pazienti con tumori molto grandi o localizzati in aree dove la rimozione completa causerebbe gravi disabilità, la sola chirurgia potrebbe non essere fattibile.^[11]

Radioterapia

La radioterapia utilizza fasci ad alta energia per distruggere le cellule tumorali o impedire loro di crescere. Nel trattamento dell’angiosarcoma non metastatico, la radioterapia può essere somministrata prima della chirurgia, dopo la chirurgia o talvolta come trattamento primario quando la chirurgia non è possibile.^[1]

Quando utilizzata prima della chirurgia, chiamata radioterapia neoadiuvante, l’obiettivo è ridurre il tumore per renderlo più facile da rimuovere completamente o per convertire un tumore inoperabile in uno che può essere rimosso chirurgicamente. Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network elencano la radioterapia preoperatoria come raccomandazione di categoria 1 per certi stadi di angiosarcoma, il che significa che esiste evidenza di alto livello che ne supporta l’uso.^[11]

Dopo la chirurgia, chiamata radioterapia adiuvante, la radioterapia colpisce l’area dove il tumore è stato rimosso per uccidere eventuali cellule tumorali microscopiche che potrebbero rimanere nonostante il raggiungimento di margini chirurgici negativi. Questo approccio riconosce che l’angiosarcoma ha un’alta tendenza a ritornare localmente anche dopo una rimozione apparentemente completa. Per i pazienti che hanno avuto margini positivi alla chirurgia (cioè cellule tumorali trovate ai bordi del tessuto rimosso), la radioterapia diventa ancora più critica.^[14]

Per l’angiosarcoma cutaneo della testa e del collo, la combinazione di radioterapia con chemioterapia settimanale a base di paclitaxel ha mostrato risposte durature. Questo approccio combinato sfrutta la capacità del paclitaxel di rendere le cellule tumorali più sensibili al danno da radiazioni. Il trattamento tipicamente prevede la somministrazione di radiazioni cinque giorni alla settimana insieme al paclitaxel una volta alla settimana per diverse settimane.^[1]

Tuttavia, la radioterapia deve essere utilizzata con cautela in certe situazioni. Per i pazienti il cui angiosarcoma si è sviluppato a causa di un precedente trattamento radiante (angiosarcoma radio-indotto), somministrare ulteriori radiazioni alla stessa area o a tessuti vulnerabili vicini comporta rischi di gravi effetti collaterali. Questi possono includere fratture delle costole, infiammazione del tessuto polmonare chiamata polmonite attinica, morte del tessuto molle e guarigione ritardata delle ferite. Studi hanno dimostrato che la radioterapia di routine in pazienti non selezionati con angiosarcoma mammario potrebbe non fornire benefici di sopravvivenza e potrebbe essere associata a esiti peggiori nei casi di angiosarcoma secondario.^[9][12]

Chemioterapia

La chemioterapia prevede farmaci che uccidono le cellule tumorali che si dividono rapidamente in tutto il corpo. Per l’angiosarcoma non metastatico, la chemioterapia può essere somministrata prima della chirurgia per ridurre i tumori, dopo la chirurgia per eliminare la malattia microscopica, o in combinazione con la radioterapia per potenziarne l’efficacia.^[10]

Gli agenti chemioterapici più comunemente utilizzati per l’angiosarcoma includono paclitaxel e doxorubicina. Il paclitaxel appartiene a una classe di farmaci chiamati taxani, che funzionano interferendo con la divisione cellulare tumorale. Questo farmaco è particolarmente ben tollerato e attivo nell’angiosarcoma, anche nei pazienti che hanno ricevuto trattamenti precedenti. Il paclitaxel viene tipicamente somministrato settimanalmente piuttosto che in dosi più elevate ogni poche settimane, il che aiuta a ridurre gli effetti collaterali mantenendo l’efficacia.^[11]

La doxorubicina è un antibiotico antraciclino che danneggia il DNA delle cellule tumorali ed è raccomandata per pazienti con malattia avanzata o ad alto rischio. Può essere somministrata da sola o in combinazione con altri farmaci. Alcuni regimi terapeutici associano la doxorubicina alla dacarbazina (chiamato regime AD), mentre altri combinano la doxorubicina con ifosfamide e mesna (chiamato regime AIM). Questi approcci combinati mirano ad attaccare il tumore attraverso meccanismi multipli simultaneamente.^[11]

I regimi a base di gemcitabina rappresentano un’altra opzione efficace. La gemcitabina può essere combinata con docetaxel, vinorelbina o dacarbazina. Queste combinazioni sono elencate tra i trattamenti preferiti dalle linee guida del National Comprehensive Cancer Network per l’angiosarcoma.^[11]

Per tumori localizzati molto grandi dove ottenere margini chirurgici negativi appare difficile, può essere considerata la chemioterapia neoadiuvante. L’obiettivo è ridurre il tumore prima della chirurgia, rendendo la rimozione completa più fattibile. Tuttavia, il tasso di risposta alla chemioterapia preoperatoria varia dal 40 al 50 percento con le combinazioni di farmaci più attive, e questi trattamenti comportano una tossicità significativa.^[11]

Gli effetti collaterali della chemioterapia variano a seconda dei farmaci utilizzati ma comunemente includono nausea, vomito, perdita di capelli, affaticamento, riduzione dei valori ematici che rendono i pazienti vulnerabili alle infezioni e potenziali danni a organi come il cuore (specialmente con la doxorubicina). I pazienti che ricevono chemioterapia richiedono un monitoraggio attento con esami del sangue regolari per controllare i valori delle cellule ematiche e la funzione degli organi.^[10]

Trattamento negli Studi Clinici

Terapie Mirate Contro la Crescita dei Vasi Sanguigni

Poiché l’angiosarcoma ha origine dalle cellule che rivestono i vasi sanguigni e questi tumori presentano un’aumentata formazione di vasi sanguigni, i ricercatori hanno studiato farmaci che prendono di mira il fattore di crescita dell’endotelio vascolare o VEGF. Questa proteina promuove lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni e le cellule dell’angiosarcoma spesso ne producono livelli elevati o presentano alterazioni genetiche che coinvolgono le vie correlate al VEGF.^[1]

Il pazopanib è una terapia mirata che blocca molteplici recettori coinvolti nella crescita dei vasi sanguigni, inclusi i recettori del VEGF. Alcuni pazienti con angiosarcoma che presentano amplificazioni genetiche dei geni del recettore del VEGF hanno mostrato risposte eccezionali al trattamento con pazopanib. In uno studio retrospettivo su sarcomi vascolari avanzati, 8 su 40 pazienti con angiosarcoma che avevano precedentemente ricevuto chemioterapia standard hanno risposto al pazopanib, con un tempo mediano prima della progressione della malattia di 3 mesi e una sopravvivenza globale mediana di circa 10 mesi. Questi risultati suggeriscono che i pazienti i cui tumori presentano alterazioni genetiche specifiche nei geni di segnalazione vascolare potrebbero beneficiare particolarmente di questo approccio.^[11]

Altri farmaci che colpiscono il VEGF in fase di studio includono sorafenib e bevacizumab. Sebbene questi farmaci abbiano mostrato promesse in casi individuali e piccoli studi, non sono ancora stati dimostrati efficaci in ampi studi clinici prospettici specificamente per l’angiosarcoma. Tuttavia, rimangono aree attive di indagine perché la base biologica per colpire la crescita dei vasi sanguigni in questa malattia è solida.^[1]

Approcci Combinati Innovativi

I ricercatori hanno esplorato strategie combinatorie innovative che associano farmaci in modi inaspettati. Un approccio particolarmente interessante prevede la combinazione di propranololo, un comune farmaco per la pressione sanguigna che blocca i recettori beta, con chemioterapia a basse dosi di vinblastina e metotrexato somministrata settimanalmente. Il propranololo è stato scelto perché la formazione di vasi sanguigni è parzialmente controllata da segnali correlati all’adrenalina che il propranololo blocca.^[11]

In un piccolo studio su sette pazienti con angiosarcoma avanzato, questa combinazione a base di propranololo ha prodotto risposte in tutti i pazienti, inclusa una risposta completa dove tutto il tumore rilevabile è scomparso e tre risposte parziali molto buone. Il tempo mediano prima del peggioramento della malattia è stato di 11 mesi e la sopravvivenza globale mediana ha raggiunto 16 mesi. Sulla base di questi risultati promettenti, il propranololo ha ricevuto lo status di farmaco orfano in Europa per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli nel 2017.^[11]

Un altro studio ha riportato che i pazienti con angiosarcoma metastatico che hanno ricevuto beta-bloccanti non selettivi (farmaci come il propranololo) hanno avuto un aumento della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto questi farmaci. Questo suggerisce che la terapia con beta-bloccanti potrebbe potenziare l’efficacia dei trattamenti oncologici standard.^[11]

Indagini sull’Immunoterapia

Recenti studi genetici hanno rivelato che alcuni angiosarcomi, in particolare quelli che colpiscono testa, collo, viso e cuoio capelluto, mostrano evidenza di un elevato carico mutazionale del tumore e una firma mutazionale coerente con il danno da luce ultravioletta. Questi risultati suggeriscono che l’esposizione al sole può contribuire a causare questi tumori.^[8]

Più importante per il trattamento, i tumori con alti carichi mutazionali spesso rispondono meglio agli inibitori dei checkpoint immunitari, farmaci che aiutano il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Questa scoperta ha portato i ricercatori a indagare se farmaci come pembrolizumab o nivolumab, che bloccano la proteina checkpoint PD-1, potrebbero beneficiare i pazienti con angiosarcoma, specialmente quelli con tumori del cuoio capelluto. Studi clinici sono in corso per testare questa ipotesi.^[8]

Targeting delle Mutazioni Genetiche

L’analisi genetica completa dei tumori dell’angiosarcoma attraverso il sequenziamento dell’intero esoma ha identificato mutazioni ricorrenti in diversi geni tra cui PIK3CA, TP53 e KDR. Interessante notare che le mutazioni attivanti di PIK3CA appaiono prevalentemente negli angiosarcomi mammari, mentre l’elevato carico mutazionale e la firma di danno ultravioletto caratterizzano gli angiosarcomi del cuoio capelluto.^[8]

Queste scoperte genetiche sono importanti perché potrebbero permettere ai medici di abbinare i pazienti con mutazioni specifiche a terapie mirate progettate per bloccare gli effetti di quelle mutazioni. Ad esempio, farmaci che inibiscono la via PIK3CA sono in fase di sperimentazione in vari tumori e potrebbero essere particolarmente efficaci negli angiosarcomi mammari che presentano mutazioni di PIK3CA. Questo rappresenta un movimento verso la medicina personalizzata, dove il trattamento viene scelto in base alle caratteristiche molecolari del singolo tumore piuttosto che applicare lo stesso trattamento a tutti i pazienti con angiosarcoma.^[8]

Partecipazione agli Studi Clinici

Data la rarità dell’angiosarcoma e l’efficacia limitata degli attuali trattamenti standard, la partecipazione agli studi clinici offre ai pazienti l’accesso a nuove terapie promettenti contribuendo alla ricerca che aiuterà i pazienti futuri. Gli studi per l’angiosarcoma vengono condotti presso centri oncologici specializzati negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni.^[4]

Gli studi clinici progrediscono attraverso fasi. Gli studi di fase I valutano principalmente la sicurezza di nuovi trattamenti e determinano il dosaggio appropriato. Gli studi di fase II valutano se il trattamento mostra evidenza di efficacia contro il tumore, misurando risultati come la riduzione del tumore o il tempo prima della progressione della malattia. Gli studi di fase III confrontano i nuovi trattamenti con gli approcci standard attuali per determinare se il nuovo trattamento è superiore.^[10]

L’idoneità agli studi clinici dipende da fattori che includono lo stadio della malattia del paziente, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale, la funzione degli organi e le caratteristiche specifiche del tumore. I pazienti interessati alla partecipazione agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni disponibili con il loro team oncologico. Molti database di studi clinici, inclusi quelli mantenuti dal National Cancer Institute e dai principali centri oncologici, permettono ai pazienti e ai medici di cercare studi attualmente in corso di arruolamento.^[4]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Chirurgia
  • L’ampia escissione chirurgica con margini negativi è il trattamento curativo primario
  • La chirurgia conservativa dell’arto viene eseguita quando possibile per i tumori delle estremità
  • La mastectomia è tipicamente richiesta per l’angiosarcoma mammario
  • L’amputazione può essere necessaria se il tumore si infiltra estensivamente in un arto
  • Può essere necessaria la ricostruzione con innesti cutanei o lembi tissutali dopo un’estesa resezione del cuoio capelluto
• Radioterapia
  • La radioterapia preoperatoria può ridurre i tumori per migliorare i risultati chirurgici
  • La radioterapia adiuvante colpisce la malattia microscopica dopo la chirurgia
  • La combinazione di radioterapia con paclitaxel settimanale mostra risposte durature per l’angiosarcoma cutaneo
  • Può essere utilizzata come trattamento primario quando la chirurgia non è fattibile
  • Richiede cautela nell’angiosarcoma radio-indotto a causa della precedente esposizione alle radiazioni
• Chemioterapia
  • Il paclitaxel somministrato settimanalmente è altamente attivo e ben tollerato
  • Regimi a base di doxorubicina inclusi AD (doxorubicina, dacarbazina) e AIM (doxorubicina, ifosfamide, mesna)
  • Combinazioni di gemcitabina con docetaxel, vinorelbina o dacarbazina
  • La chemioterapia neoadiuvante può ridurre tumori grandi prima della chirurgia
  • Può essere combinata con la radioterapia per potenziarne l’efficacia
• Terapia Mirata
  • Il pazopanib blocca i recettori del VEGF e mostra attività nei pazienti con alterazioni dei geni di segnalazione vascolare
  • Sorafenib e bevacizumab colpiscono le vie di crescita dei vasi sanguigni
  • Inibitori della via PIK3CA per tumori con mutazioni di PIK3CA
  • Selezione del trattamento basata su mutazioni genetiche specifiche nel tumore
• Combinazioni Innovative
  • Propranololo combinato con vinblastina e metotrexato metronomici
  • Beta-bloccanti per potenziare l’efficacia dei trattamenti standard
  • Chemioradioterapia preoperatoria per malattia localizzata ad alto rischio
• Immunoterapia
  • Inibitori dei checkpoint immunitari in fase di studio per tumori con elevato carico mutazionale
  • Particolarmente promettente per angiosarcomi del cuoio capelluto con firma di danno ultravioletto
  • Anticorpi bloccanti PD-1 come pembrolizumab e nivolumab in fase di studio