Studi di fase IV e sorveglianza post-marketing spiegati

Cos'è uno studio clinico di fase IV?

Uno studio clinico di fase IV è uno studio su un medicinale condotto dopo che questo ha già ricevuto l'approvazione regolatoria ed è disponibile per i pazienti; viene anche chiamato studio di sorveglianza post-marketing. Il suo scopo è seguire la sicurezza e l'efficacia del medicinale in un gruppo di pazienti molto più ampio e variegato rispetto a quello studiato prima dell'approvazione^[1]. Non ogni studio di fase IV è uno studio di sorveglianza post-marketing, ma ogni studio di sorveglianza post-marketing è una forma di attività di fase IV, e questa distinzione è importante perché spiega perché alcune ricerche post-approvazione sono strutturate attorno a obblighi formali di sicurezza, mentre altre sono strutturate attorno a domande più ampie su come un medicinale si comporta una volta uscito dal mondo strettamente controllato dello studio pre-approvazione^[2].

Gli studi di fase IV possono coinvolgere diverse migliaia di partecipanti che già presentano la patologia per cui il medicinale è stato approvato. Questi partecipanti vengono monitorati nelle condizioni ordinarie in cui il trattamento viene effettivamente utilizzato, anziché in un contesto di ricerca controllato^[1]. Poiché gli studi di fase I–III possono realisticamente coinvolgere solo poche migliaia di persone prima dell'approvazione, gran parte di ciò che si viene a sapere sul vero profilo di sicurezza di un medicinale viene appreso solo dopo che questo raggiunge il mercato più ampio, quando viene prescritto a persone la cui età, etnia, comorbidità e terapie concomitanti possono avere poco in comune con la popolazione relativamente ristretta arruolata negli studi di registrazione originali^[2]. Questo divario tra il contesto controllato pre-approvazione e la realtà ben più complessa della prescrizione quotidiana è ciò che l'attività di fase IV è progettata per colmare. È uno dei motivi per cui sia le autorità regolatorie sia i produttori considerano questa fase come una continuazione del processo di valutazione, e non come un ripensamento successivo, e perché il dossier regolatorio di un medicinale va inteso come qualcosa che continua a essere scritto ben oltre l'emissione della lettera di approvazione iniziale^[3].

Perché il monitoraggio della sicurezza continua dopo l'approvazione di un medicinale?

Gli studi pre-approvazione esaminano una popolazione limitata e relativamente omogenea in condizioni controllate. Di conseguenza, non sono in grado di rilevare in modo affidabile effetti collaterali rari, effetti che compaiono solo dopo un uso prolungato, o differenze tra sottogruppi di pazienti come anziani, donne in gravidanza o persone con più patologie croniche, ampiamente esclusi dal programma di sperimentazione precedente. Il monitoraggio di fase IV è progettato per colmare queste lacune osservando gruppi di pazienti molto più ampi in condizioni quotidiane, che è l'unico modo realistico per individuare eventi avversi che si verificano, ad esempio, in una persona su diecimila o centomila trattate^[4].

La sorveglianza degli effetti collaterali segnalati dopo che un medicinale arriva sul mercato prosegue per tutto il tempo in cui il prodotto resta disponibile. Per questo motivo questa fase dello sviluppo del farmaco viene talvolta descritta come priva di una vera fine, in contrasto con le date di inizio e fine chiaramente definite che caratterizzano le fasi da I a III. L'uso quotidiano può anche rivelare schemi di prescrizione e trattamento. Tali schemi possono in seguito portare a una valutazione ulteriore di un nuovo uso del medicinale, oppure generare un segnale di sicurezza che induce un'autorità regolatoria a modificare le informazioni sul prodotto o a limitarne l'uso, a volte anni o addirittura decenni dopo il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio originale^[2]. In questo senso, la sorveglianza post-marketing funziona come un ciclo di retroazione tra pratica clinica e vigilanza regolatoria, che continua ad aggiornare ciò che si conosce su un medicinale molto dopo la decisione di approvazione originale, e che dipende tanto dall'osservazione clinica di qualcosa di insolito quanto da qualsiasi disegno di studio formale^[4].

In cosa differisce la fase IV dalle fasi I, II e III?

Gli studi di fase I testano un nuovo medicinale su un numero ridotto di persone, di solito con dosi basse, per individuare una dose sicura e identificare i potenziali effetti collaterali; questa fase è generalmente la prima in cui il composto viene somministrato all'essere umano. La fase II somministra il medicinale a gruppi più ampi, a volte confrontandolo con un altro trattamento, per verificare se sia sufficientemente efficace da giustificare test su popolazioni molto più numerose, fungendo di fatto da filtro che determina se l'enorme costo di un programma di fase III sia giustificato. Gli studi di fase III esaminano una popolazione ancora più ampia, a volte migliaia di persone. Se il medicinale migliora rispetto alla terapia standard e risulta sicuro, è probabile che venga approvato dalle autorità regolatorie, che basano la propria decisione sul bilancio tra beneficio e rischio osservato fino a quel momento^[3].

La fase IV studia poi il medicinale dopo l'approvazione, in contesti reali e diversificati, anziché nelle popolazioni strettamente controllate e definite in modo ristretto utilizzate nelle fasi I–III, e questo cambiamento di contesto è in realtà la caratteristica distintiva che la separa da tutto ciò che l'ha preceduta. Questo cambiamento è importante perché i pazienti nella pratica clinica di routine spesso differiscono notevolmente dai partecipanti agli studi: possono essere più anziani, avere più patologie coesistenti, assumere più medicinali contemporaneamente o appartenere a gruppi che gli studi precedenti hanno escluso o sottorappresentato, tutti fattori che possono modificare il modo in cui un medicinale si comporta una volta utilizzato su larga scala^[5]. La tabella seguente riassume le principali differenze descritte in queste fonti.

Fase	Momento	Obiettivo principale	Popolazione tipica
Fase I	Pre-approvazione, prima somministrazione nell'uomo	Sicurezza, dosaggio, tollerabilità	Gruppi piccoli (20–100)[5]
Fase II	Pre-approvazione	Efficacia preliminare ed effetti collaterali a breve termine	Gruppi di pazienti ridotti (100–300)[5]
Fase III	Pre-approvazione	Confermare l'efficacia, monitorare la sicurezza in popolazioni ampie	Gruppi ampi, a volte migliaia[3]
Fase IV	Post-approvazione	Sicurezza a lungo termine, efficacia nel mondo reale	Popolazioni reali e diversificate, migliaia di persone[5]

Quali tipi di studi di fase IV esistono?

Gli studi di fase IV vengono spesso condotti come studi osservazionali, il che significa che i ricercatori non controllano attivamente il trattamento ricevuto dai partecipanti, ma osservano invece come i pazienti assumono il medicinale secondo la pratica medica corrente, il che permette ai dati raccolti di riflettere abitudini prescrittive reali anziché uno schema guidato da protocollo. Altri studi di fase IV sono sperimentazioni cliniche randomizzate, in cui i partecipanti vengono assegnati in modo casuale a un gruppo che riceve il medicinale in studio e a un gruppo di controllo, preservando parte della struttura comparativa che caratterizzava le fasi precedenti della sperimentazione. Questi due disegni rispondono a domande in parte diverse: gli studi osservazionali tendono a mostrare come un medicinale si comporta nella complessità reale della pratica clinica di routine, mentre gli studi randomizzati di fase IV mantengono parte del rigore comparativo delle fasi precedenti pur essendo condotti su una popolazione che ha già avuto accesso al trattamento approvato, ed è per questo che la scelta tra i due dipende spesso esattamente da ciò che le autorità regolatorie o i produttori devono ancora sapere^[3].

Nell'ambito del quadro regolatorio europeo, una categoria distinta è quella dello studio non interventistico, definito dall'articolo 2, paragrafo 2, punto 4, del Regolamento (UE) n. 536/2014 come uno studio clinico che non è una sperimentazione clinica, una definizione che dipende dal fatto che l'assegnazione del paziente a una determinata strategia terapeutica sia decisa in anticipo da un protocollo di sperimentazione oppure rientri nella normale pratica clinica. Uno studio non interventistico è progettato per raccogliere informazioni sull'uso di un medicinale già autorizzato, e non si limita a questioni di sicurezza o efficacia: può riguardare anche aspetti farmacoeconomici, l'assistenza ricevuta dai pazienti durante il trattamento, oppure la soddisfazione del paziente e la qualità della vita, ampliando così la portata di ciò che la ricerca post-marketing cerca effettivamente di conoscere. Poiché non è una sperimentazione clinica, uno studio non interventistico non è soggetto alla stessa procedura di approvazione di una sperimentazione interventistica, sebbene resti soggetto a obblighi di notifica nei confronti delle autorità competenti, il che mantiene le autorità regolatorie informate senza imporre l'intero onere amministrativo di una domanda formale di sperimentazione. Questa distinzione è rilevante nella pratica perché determina quale percorso amministrativo il promotore deve seguire, e spiega perché alcune ricerche post-marketing raggiungono il pubblico con un ritardo procedurale molto minore rispetto a uno studio formalmente interventistico, pur contribuendo entrambe, in ultima analisi, allo stesso insieme di evidenze post-approvazione^[6].

• Studi osservazionali di fase IV – i ricercatori osservano come il medicinale viene utilizzato nella pratica clinica ordinaria senza dirigere il trattamento^[3];
• Studi randomizzati di fase IV – i partecipanti vengono assegnati a un gruppo di trattamento e a un gruppo di controllo, con un disegno simile a quello delle fasi precedenti, ma condotto dopo l'approvazione^[3];
• Studi di sicurezza post-autorizzazione non interventistici – una categoria con un proprio percorso di notifica alle autorità competenti, focalizzata specificamente sulla sicurezza di un prodotto già autorizzato^[6].

Cos'è la farmacovigilanza e come vengono segnalati gli eventi avversi?

La farmacovigilanza si basa in larga misura sulla segnalazione spontanea, in cui operatori sanitari e pazienti segnalano i sospetti effetti collaterali (reazioni avverse ai medicinali) osservati durante il trattamento ordinario, senza che alcun protocollo di studio specifico li induca a farlo^[7]. Queste segnalazioni alimentano i sistemi di farmacovigilanza che operano per tutto il tempo in cui un medicinale resta in commercio. La sorveglianza continua della sicurezza attraverso la segnalazione spontanea è ciò che, in ultima analisi, caratterizza il vero profilo di sicurezza di un medicinale, poiché accumula evidenze su una scala di esposizione che nessuna singola sperimentazione pre-approvazione potrebbe mai eguagliare^[2].

I programmi di segnalazione spontanea sono utili, ma presentano limiti riconosciuti: la sotto-segnalazione e i bias vengono descritti come sfide rilevanti, e sono necessari strumenti più efficaci per individuare i segnali di sicurezza, per rendere questi programmi più efficaci, soprattutto man mano che il volume delle segnalazioni cresce e il compito di distinguere i segnali reali dal rumore di fondo diventa più difficile. Una maggiore consapevolezza tra gli operatori sanitari su come e perché segnalare viene individuata come uno dei modi principali per rafforzare il sistema, dato che molte sospette reazioni non vengono semplicemente mai inviate. Senza un coinvolgimento attivo di prescrittori, farmacisti e pazienti, anche una banca dati di segnalazione ben progettata riuscirà a catturare solo una frazione degli eventi avversi realmente presenti nella popolazione. Per questo motivo migliorare la cultura della segnalazione viene considerato altrettanto importante quanto migliorare l'infrastruttura tecnica sottostante, e questo spiega perché la formazione e l'educazione vengano così spesso menzionate insieme agli appelli per algoritmi di rilevamento migliori^[7].

Nell'Unione Europea, le segnalazioni di sospette reazioni avverse confluiscono in EudraVigilance, il sistema dell'UE utilizzato per raccogliere queste informazioni; negli Stati Uniti, segnalazioni analoghe vengono raccolte tramite FAERS e MedWatch, e a livello internazionale il Programma dell'OMS per il monitoraggio internazionale dei farmaci raccoglie le segnalazioni provenienti da più Paesi in una banca dati condivisa chiamata VigiBase, permettendo di verificare i segnali individuati in un Paese rispetto agli schemi osservati altrove nel mondo. Come paziente, ciò che conta praticamente è sapere dove finisce, alla fine, una segnalazione presentata da voi o dal vostro medico – in un unico sistema condiviso utilizzato per individuare schemi tra molti pazienti, non solo nella propria cartella clinica – ed è proprio questo che rende individuabili, in primo luogo, le reazioni rare o tardive^[4].

Perché la sorveglianza post-marketing è importante? Esempi storici

L'importanza della sorveglianza post-marketing è illustrata da casi in cui un medicinale è apparso accettabilmente sicuro al momento dell'approvazione, ma è stato successivamente ritirato dopo che problemi di sicurezza sono emersi durante il monitoraggio di fase IV, a dimostrazione del fatto che l'approvazione va intesa come un giudizio provvisorio e non come un verdetto definitivo sulla sicurezza di un medicinale. Rofecoxib (commercializzato come Vioxx) e troglitazone (commercializzato come Rezulin) sono citati come esempi in cui la sorveglianza post-approvazione ha individuato, rispettivamente, effetti collaterali di natura cardiovascolare ed epatica che hanno portato al loro ritiro dal mercato, in entrambi i casi dopo che i medicinali erano già stati prescritti a un numero molto elevato di pazienti^[4].

Questi casi vengono utilizzati per illustrare un principio più generale: indipendentemente dal numero di pazienti studiati prima che un medicinale raggiunga il mercato, il suo vero profilo di sicurezza diventa pienamente chiaro solo attraverso una sorveglianza continua, una volta che centinaia di migliaia di pazienti vi sono stati esposti, una scala che i programmi pre-approvazione non sono strutturalmente in grado di raggiungere. La lezione tratta da episodi come questi non è che i test pre-approvazione abbiano fallito, ma piuttosto che alcuni rischi sono statisticamente invisibili finché un medicinale non è stato utilizzato da una popolazione sufficientemente ampia, e per un tempo sufficientemente lungo, da rivelare schemi che uno studio anche di diverse migliaia di partecipanti semplicemente non può mettere in luce, ed è esattamente questo il divario che la sorveglianza di fase IV esiste per colmare^[2].

Cosa comporta per un paziente partecipare a uno studio di fase IV?

In uno studio osservazionale di fase IV, continuate ad assumere il medicinale così come vi è stato prescritto dal vostro medico, e i ricercatori registrano informazioni su come rispondete, senza modificare o dirigere il vostro trattamento, quindi dal vostro punto di vista la vita quotidiana appare molto simile a un normale follow-up. In uno studio randomizzato di fase IV, potreste invece essere assegnati per caso al medicinale oggetto di studio oppure a un gruppo di confronto, in modo simile agli studi di fase precedente, ma ciò avviene dopo che il medicinale è già stato approvato per l'uso generale, quindi la domanda di fondo riguarda solitamente l'efficacia comparativa o gli esiti a lungo termine piuttosto che la sicurezza di base^[3].

Poiché gli studi di fase IV coinvolgono migliaia di partecipanti che già presentano la patologia trattata dal medicinale, monitorati nelle consuete condizioni di cura, la partecipazione si inserisce tipicamente nel percorso di trattamento e nelle visite di follow-up già in essere, anziché richiedere un protocollo di ricerca separato, il che riduce l'onere pratico rispetto a partecipare a uno studio di fase precedente. Sapere che il medicinale assunto viene monitorato in modo continuo per la sicurezza viene descritto come una fonte di fiducia per i pazienti nelle proprie scelte terapeutiche, poiché significa che la base di evidenze a sostegno di una prescrizione continua a crescere anziché fermarsi al momento dell'approvazione. Per molti pazienti, questo significa anche che la partecipazione comporta un impatto relativamente contenuto rispetto alla ricerca di fase precedente, dato che il medicinale stesso è già stato approvato e lo studio è costruito in larga misura attorno all'osservazione piuttosto che a un intervento sperimentale, rendendola una modalità relativamente poco gravosa di contribuire alla conoscenza medica^[1].

Quando è opportuno parlare con il proprio medico o farmacista di un effetto collaterale?

Se notate un sintomo nuovo o in peggioramento dopo aver iniziato un medicinale a lungo termine, informate il vostro medico o farmacista, poiché le segnalazioni spontanee da parte di pazienti e operatori sanitari sono uno dei principali strumenti per individuare effetti collaterali rari o tardivi dopo che un medicinale raggiunge il mercato, e un sintomo che vi sembra di scarsa rilevanza potrebbe essere esattamente il tipo di indizio che i sistemi di farmacovigilanza sono progettati per cogliere. Questo vale indipendentemente dal fatto che siate formalmente arruolati in uno studio di fase IV, perché i sistemi di farmacovigilanza raccolgono segnalazioni provenienti sia dalla pratica clinica ordinaria sia da studi post-marketing strutturati, quindi il fatto di non partecipare a uno studio formale non significa che la vostra esperienza rimanga non registrata^[7].

Se state partecipando a uno studio di fase IV, chiedete al team dello studio quali sintomi vi si chiede specificamente di segnalare e con quale frequenza vi verrà chiesto di riferirli, poiché gli studi osservazionali sono costruiti attorno alla registrazione di come rispondete al trattamento nelle condizioni quotidiane, e sapere cosa aspettarsi rende più facile notare e riferire qualsiasi cosa di insolito^[3]. Una sospetta reazione avversa segnalata può in ultima analisi confluire in EudraVigilance nell'UE, in FAERS o MedWatch negli Stati Uniti, oppure in VigiBase a livello internazionale, a seconda di dove ha origine la segnalazione, il che significa che la vostra segnalazione individuale può finire per contribuire a valutazioni di sicurezza condotte ben oltre i confini del vostro Paese. Anche una singola segnalazione può fare la differenza: poiché le banche dati di farmacovigilanza si costruiscono aggregando osservazioni individuali provenienti da molti pazienti e clinici in diversi Paesi, una segnalazione che, presa isolatamente, sembra di scarso rilievo può diventare parte dell'evidenza che alla fine conferma o esclude un vero segnale di sicurezza, esattamente come è accaduto nei casi storici di medicinali ritirati dopo l'approvazione^[4].

Sintesi

Gli studi di fase IV e la sorveglianza post-marketing estendono il monitoraggio della sicurezza ben oltre il momento dell'approvazione di un medicinale, coprendo gruppi di pazienti molto più ampi e variegati rispetto a quanto potessero includere gli studi clinici precedenti, e facendolo nelle condizioni ordinarie della pratica medica quotidiana anziché in un ambiente di ricerca controllato^[1]. Che si tratti di uno studio osservazionale, di uno studio randomizzato di fase IV o di uno studio di sicurezza non interventistico, questa fase di monitoraggio è concepita per individuare effetti rari, tardivi o specifici di determinati sottogruppi che diventano visibili solo una volta che un medicinale è ampiamente utilizzato, a volte anni dopo la decisione di approvazione originale^[2].

Per un paziente o un caregiver, il messaggio pratico è semplice: segnalate sintomi nuovi o insoliti a un medico o a un farmacista, chiedete quale monitoraggio sia previsto se partecipate a uno studio di fase IV, e ricordate che questa segnalazione fa parte di un sistema, gestito tramite banche dati di farmacovigilanza come EudraVigilance, che prosegue per tutto il tempo in cui il medicinale resta in commercio, perfezionando silenziosamente ciò che si conosce sui suoi rischi e benefici ben oltre il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio iniziale^[4].

1. [1] Understanding Phase IV Clinical Trials: Therapeutic Use and Post-Marketing Surveillance (consultato il 2 giugno 2026) – https://studi-clinici.it/patient-resources/phase-iv-of-clinical-trials/
2. [2] Suvarna V. Phase IV of Drug Development. Perspect Clin Res. 2010;1(2):57-60. PMID: 21829783. Available from: – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3148611/
3. [3] What is a phase 4 clinical trial? And why is it important? (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.roche.com/stories/phase-4-clinical-trials
4. [4] Verma DDSK. A comprehensive review of phase IV trials and post-marketing surveillance. Int J Pharmacol Clin Res. 2025;7(2):207-214. doi:10.33545/26647613.2025.v7.i2c.111. Available from: – https://www.pharmacologyjournal.in/archives/2025/vol7issue2/PartC/7-2-34-152.pdf
5. [5] Phase IV Clinical Trials: Post-Marketing Studies Clearly Defined (consultato il 2 giugno 2026) – https://ccrps.org/clinical-research-blog/phase-iv-clinical-trials-post-marketing-studies-clearly-defined
6. [6] Non-Interventional Studies - Paul-Ehrlich-Institut (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.pei.de/EN/regulation/clinical-trials/nis/nis-node.html
7. [7] Alomar M, Tawfiq AM, Hassan N, Palaian S. Post marketing surveillance of suspected adverse drug reactions through spontaneous reporting: current status, challenges and the future. Ther Adv Drug Saf. 2020;11:2042098620938595. doi:10.1177/2042098620938595. Available from: – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7418468/