Studi di fase 1: dosaggio e monitoraggio parametri

Cos'è una sperimentazione di fase 1 e cosa si intende scoprire?

Una sperimentazione di fase 1 è di solito il primo studio di un nuovo medicinale nell'essere umano. I suoi obiettivi principali sono scoprire quale quantità di farmaco può essere somministrata in sicurezza, quali effetti collaterali si verificano e cosa succede al farmaco nell'organismo; poiché nulla di tutto ciò è ancora noto con certezza nell'uomo, ogni fase del dosaggio e del monitoraggio è progettata seguendo la prudenza come principio guida. Questi studi coinvolgono in genere un numero ridotto di partecipanti, spesso circa 20-50 persone, e questa dimensione deliberatamente limitata è di per sé una misura di sicurezza, poiché mantiene al minimo possibile il numero di persone esposte a una sostanza non ancora conosciuta, generando comunque dati sufficienti per prendere decisioni fondate sulla dose successiva^[1].

Le sperimentazioni di fase 1 sono spesso strutturate come studi di escalation della dose: i primi partecipanti ricevono una dose molto piccola. Se non emergono problemi di sicurezza, il gruppo successivo riceve una dose leggermente più alta. Questo continua, gruppo dopo gruppo, finché i ricercatori individuano la dose da portare avanti, con ogni passo che dipende interamente dal risultato di quello precedente piuttosto che da un calendario fisso deciso in anticipo. I partecipanti vengono reclutati lentamente, per cui, anche se il numero totale di persone è piccolo, una sperimentazione di fase 1 può richiedere molto tempo per essere completata; questo ritmo lento non è segno di inefficienza, ma conseguenza diretta dell'attesa che i dati di sicurezza di ogni gruppo vengano esaminati per intero prima che chiunque nel gruppo successivo venga esposto a una nuova dose^[1].

Nella ricerca oncologica, le sperimentazioni di fase 1 sono spesso aperte a persone con malattia avanzata che hanno già ricevuto tutti gli altri trattamenti disponibili. Lo studio può includere persone con diversi tipi di tumore piuttosto che uno solo, poiché l'obiettivo iniziale è capire come l'organismo gestisce il farmaco e quali dosi sono tollerabili, domande che non richiedono sempre che i partecipanti condividano la stessa diagnosi. Alcune persone che partecipano possono trarne beneficio diretto, ma il valore principale dello studio è di solito informare le future opzioni di trattamento per altri pazienti, un punto importante per chiunque stia valutando se aderire a uno studio di questo tipo^[1].

Quante persone partecipano, e come si confronta con le altre fasi?

Il numero di partecipanti e gli obiettivi di ciascuna fase sono diversi, il che influisce sull'organizzazione del monitoraggio, poiché uno studio progettato per stabilire una dose sicura in poche persone richiede naturalmente un calendario di controlli molto più intensivo per ciascun partecipante rispetto a uno studio successivo che confronta gli esiti tra centinaia o migliaia di partecipanti^[1].

Fase	Numero tipico di partecipanti	Obiettivo principale	Solitamente randomizzata?
Fase 0	Circa 10-20 persone	Testare una dose molto bassa per verificare che non sia dannosa, prima dell'inizio dei test terapeutici	No
Fase 1	Circa 20-50 persone	Individuare la dose migliore, identificare gli effetti collaterali, osservare cosa succede al farmaco nell'organismo	No
Fase 2	Decine di persone, talvolta oltre 100	Confermare la dose, approfondire gli effetti collaterali, valutare quanto bene funzioni il trattamento	A volte
Fase 3	Centinaia o migliaia	Confrontare il nuovo trattamento con la terapia standard o con placebo	Solitamente
Fase 4	Da media a grande dimensione, variabile	Benefici ed effetti collaterali a lungo termine dopo l'autorizzazione	No

Dati adattati dalla panoramica sulle fasi delle sperimentazioni di Cancer Research UK^[1].

Come viene scelta la dose iniziale?

Le linee guida regolatorie richiedono che la dose iniziale in una sperimentazione condotta per la prima volta sull'essere umano sia stabilita utilizzando sia dati di farmacologia della sicurezza non clinica sia dati di tossicologia, con considerazioni distinte in base al fatto che i partecipanti siano volontari sani o pazienti, riflettendo il fatto che una dose giudicata tollerabile in una persona sana può comportare rischi o benefici diversi in una persona già malata. Questa dose iniziale è deliberatamente prudente e ben inferiore alla dose che si prevede produca un effetto terapeutico, in modo che qualsiasi reazione inattesa avvenga al livello di esposizione più basso possibile. Questo margine prudenziale è intenzionale: serve a lasciare un ampio margine di sicurezza tra la dose effettivamente testata per prima e la dose che, sulla base dei dati animali, si prevede possa causare danno, e l'ampiezza di questo margine è essa stessa oggetto di un attento giudizio scientifico piuttosto che di un semplice calcolo aritmetico^[2].

Un esempio da un protocollo di studio reale: una sperimentazione condotta per la prima volta sull'essere umano su un farmaco orale per la distonia ha fissato la dose iniziale a 1 mg, in un disegno in cui 48 partecipanti sono stati suddivisi in 6 gruppi di dose da 8 persone ciascuno, a dimostrazione di come anche un numero totale modesto di partecipanti possa essere distribuito su diversi livelli di dose distinti. All'interno di ogni gruppo, 6 partecipanti hanno ricevuto il farmaco in studio e 2 hanno ricevuto placebo, e l'intero studio era in doppio cieco, il che significa che né i partecipanti né il personale clinico sapevano chi avesse ricevuto quale trattamento il giorno della somministrazione, un disegno scelto proprio perché impedisce che le aspettative influenzino il modo in cui i sintomi vengono riferiti o interpretati^[3].

Cos'è l'escalation della dose, e come funziona la decisione di aumentarla?

L'escalation della dose è il processo di somministrazione di dosi progressivamente più alte a piccoli gruppi successivi di partecipanti, passando alla dose successiva, più elevata, solo dopo che la dose precedente è stata esaminata e giudicata sicura, cosicché la dose effettivamente somministrata in qualsiasi momento della sperimentazione rifletta tutto ciò che si è appreso da ogni gruppo precedente^[1]. Gli aumenti di dose non sono automatici. Nell'esempio della sperimentazione sulla distonia, la dose di ciascun gruppo successivo veniva decisa in una riunione dedicata all'escalation della dose, dopo aver esaminato i dati di sicurezza raccolti dal gruppo precedente. Le dosi potevano essere ridotte invece che aumentate se ciò veniva considerato necessario, il che dimostra che il processo è progettato per muoversi in entrambe le direzioni in base a quanto emerge realmente dai dati che si accumulano^[3].

In un altro studio condotto per la prima volta sull'essere umano su un anticorpo bispecifico per un tumore del sangue, la prima parte dello studio era specificamente dedicata all'escalation della dose, per stabilire una dose e uno schema efficaci prima di passare a una seconda parte in cui più partecipanti ricevevano quella dose, una struttura in due parti che separa la domanda "quale dose è sicura e attiva" dalla domanda "quanto bene funziona quella dose in un gruppo più ampio"^[4]. Uno studio che combinava un farmaco con ultrasuoni focalizzati per un tumore cerebrale ha testato combinazioni definite di dose del farmaco (10 mg/kg e 20 mg/kg) e dose di energia (200J, 400J e 800J) durante la sua fase di escalation della dose, per determinare la combinazione da portare avanti, a dimostrazione che in alcuni studi non è una singola variabile ma una coppia di variabili interagenti a dover essere aumentata ed esaminata insieme^[5].

Studi a dose singola crescente e studi a dosi multiple crescenti

Alcuni studi di fase 1 testano una singola dose per partecipante, con gruppi diversi che ricevono dosi singole diverse; questo disegno è chiamato studio a dose singola crescente, ed è spesso scelto come primo passo prima di tentare qualsiasi somministrazione ripetuta^[3]. Uno studio sull'asma su un anticorpo iniettabile ha utilizzato esattamente questo disegno, con partecipanti suddivisi in 5 gruppi, ciascuno dei quali riceveva una diversa dose sottocutanea singola o placebo, permettendo ai ricercatori di costruire un quadro della relazione dose-risposta un passo alla volta^[6]. Le linee guida regolatorie affrontano anche il passaggio distinto dalla somministrazione a dose singola a quella a dosi multiple (ripetute), poiché la somministrazione ripetuta può rivelare effetti di accumulo o ritardati che una dose singola non mostrerebbe, e questo passaggio è trattato come un proprio punto decisionale che richiede un nuovo esame della sicurezza piuttosto che una semplice continuazione del calendario a dose singola^[2].

Cos'è il dosaggio sentinella, e perché i primi partecipanti vengono trattati diversamente?

Il dosaggio sentinella significa che, all'interno di un gruppo di dose, uno o due partecipanti vengono trattati per primi e osservati per un periodo definito prima che i restanti partecipanti di quel gruppo ricevano il farmaco in studio, creando di fatto un controllo di sicurezza più piccolo all'interno di ogni gruppo di dose, piuttosto che basarsi solo su confronti tra gruppi interi. Nella sperimentazione sulla distonia, ciascun gruppo di 8 persone è stato suddiviso in coorti di 2, 3 e 3 partecipanti, trattate in giorni diversi, con almeno 48 ore tra una coorte e l'altra per consentire di confermare che i dosaggi fossero sicuri e ben tollerati prima che la coorte successiva procedesse, uno scaglionamento che nella pratica rallenta notevolmente il reclutamento in cambio di un ulteriore livello di protezione^[3].

Nello studio sull'anticorpo per l'asma, un partecipante trattato con placebo e un partecipante trattato con il farmaco attivo in ciascun gruppo venivano trattati prima del resto del gruppo, e i restanti partecipanti potevano essere trattati solo dopo che non erano stati individuati problemi di sicurezza a 72 ore, dimostrando come la durata della finestra di osservazione prima di procedere possa a sua volta variare considerevolmente tra sperimentazioni diverse e farmaci diversi. Questo approccio scaglionato significa che, se si verifica una reazione inattesa, essa coinvolge il minor numero possibile di persone prima che la somministrazione venga sospesa, il che è esattamente lo scopo di inserire coorti sentinella nel disegno dello studio fin dall'inizio^[6].

Quali parametri vitali e controlli fisici vengono monitorati durante una sperimentazione di fase 1?

I partecipanti a una sperimentazione di fase 1 possono aspettarsi che vengano registrate osservazioni regolari, tra cui pressione arteriosa e polso, insieme a un'attenta registrazione di eventuali effetti collaterali e del momento in cui si verificano, poiché il momento esatto di un sintomo rispetto alla somministrazione è spesso importante per i ricercatori quanto il sintomo stesso. I partecipanti trascorrono spesso più tempo in ospedale durante una sperimentazione di fase 1 rispetto alle fasi successive, a causa di questo calendario di monitoraggio intensivo, che rispecchia quanto ancora resti da scoprire sul farmaco in questa fase iniziale rispetto alle fasi successive della sperimentazione^[1].

Nello studio sull'anticorpo per l'asma, le valutazioni includevano anamnesi, monitoraggio cardiaco, monitoraggio degli eventi avversi, parametri vitali, esame fisico, esami del sangue e delle urine, e un questionario specifico per l'asma, per un periodo di ricovero di 4 giorni seguito da visite di follow-up fino a 40 settimane dopo la somministrazione, una combinazione che mostra come il monitoraggio della sicurezza in questi studi si estenda ben oltre i giorni immediatamente vicini alla somministrazione^[6]. Nello studio sull'anticorpo bispecifico per il tumore del sangue, le valutazioni di sicurezza includevano specificamente esame fisico, parametri vitali, esami di laboratorio clinici, una scala dello stato funzionale (che misura quanto bene un partecipante possa svolgere le attività quotidiane), elettrocardiogrammi cardiaci e monitoraggio degli eventi avversi, un insieme ampio di controlli che rispecchia il fatto che un farmaco che agisce sul sistema immunitario può interessare contemporaneamente molti diversi organi^[4].

Lo studio combinato sul tumore cerebrale elencava allo stesso modo frequenza e gravità degli eventi avversi, tossicità dose-limitanti, esami di laboratorio, parametri vitali, valutazione elettrocardiografica ed esami neurologici e fisici come valutazioni di sicurezza centrali, con l'aggiunta dell'esame neurologico che rispecchia la specifica preoccupazione legata al trattamento di un tumore localizzato nel cervello^[5].

Quali esami di laboratorio vengono effettuati, e perché così spesso?

I partecipanti possono aspettarsi frequenti esami del sangue in una sperimentazione di fase 1, perché i ricercatori devono seguire come l'organismo assorbe, elabora ed elimina il farmaco nel tempo, informazioni che non possono essere raccolte in alcun altro modo se non prelevando campioni ripetuti a intervalli attentamente scelti dopo la somministrazione^[1]. Questo monitoraggio dei livelli del farmaco nel sangue e nelle urine nel tempo, noto come profilo farmacocinetico, è uno degli scopi principali di uno studio di fase 1, e i dati risultanti confluiscono direttamente nelle decisioni su se e come proseguire l'escalation della dose^[3].

Nella sperimentazione sulla distonia, i partecipanti risiedevano nell'unità di studio per 6 giorni dopo la somministrazione, prima di una visita di follow-up dopo 7-14 giorni, un calendario costruito attorno alla raccolta di questi campioni sequenziali di sangue e urine, e la durata di questo ricovero illustra come gran parte dell'onere di una sperimentazione di fase 1 per i partecipanti derivi non dalla dose in sé, ma dalla densità stessa del monitoraggio che la circonda^[3]. Nello studio sull'asma, gli esami del sangue monitoravano anche i livelli di eosinofili (un tipo di globulo bianco legato all'infiammazione delle vie aeree) e altri marcatori rilevanti per la malattia, oltre agli esami di sicurezza standard, fornendo ai ricercatori un primo segnale di attività biologica insieme al quadro di sicurezza di base^[6].

Esami di imaging e campioni di tessuto insieme agli esami del sangue

Alcuni studi di fase precoce estendono il monitoraggio di laboratorio oltre il sangue e le urine. In particolare negli studi di fase 0, i partecipanti possono sottoporsi a scansioni supplementari e fornire ulteriori campioni di sangue o tessuto (biopsie) affinché i ricercatori possano determinare se il farmaco raggiunge l'obiettivo previsto nell'organismo, una domanda distinta da quella su quale dose sia sicura, e spesso posta prima di essa^[1]. Nello studio combinato sul tumore cerebrale, le risonanze magnetiche erano programmate in cicli di trattamento definiti per valutare la risposta del tumore, insieme ai controlli standard di laboratorio e dei parametri vitali, in modo che i cambiamenti nel tumore stesso potessero essere seguiti in parallelo al profilo di sicurezza del farmaco^[5].

Chi esamina i dati di sicurezza tra un gruppo di dose e l'altro?

Prima di qualsiasi aumento della dose, i dati di sicurezza del gruppo di dose attuale vengono esaminati in una riunione dedicata. Questo esame determina se il gruppo successivo può passare a una dose più alta, restare alla stessa dose, o passare a una dose più bassa, ed è questo esame, e non un calendario prestabilito, a controllare in definitiva il ritmo di avanzamento della sperimentazione^[3]. Questo esame passo per passo è il motivo per cui le sperimentazioni di fase 1, nonostante coinvolgano relativamente pochi partecipanti, possono richiedere molti mesi o più per essere completate, poiché nessun gruppo può iniziare finché i risultati del gruppo precedente non siano stati valutati per intero^[1].

Le linee guida regolatorie stabiliscono che i promotori e gli sperimentatori devono disporre di strategie per individuare e ridurre il rischio durante tutta una sperimentazione condotta per la prima volta sull'essere umano, riguardanti sia il disegno generale del protocollo sia i criteri specifici utilizzati per decidere l'escalation della dose, in modo che le regole per il passaggio tra le dosi siano stabilite e concordate prima dell'inizio dello studio, piuttosto che improvvisate durante il suo svolgimento^[2].

Cosa dovresti segnalare immediatamente se stai partecipando?

I protocolli di sperimentazione richiedono che qualsiasi effetto collaterale sperimentato da un partecipante venga registrato con attenzione, insieme al momento esatto in cui si è verificato, in modo che possa essere ricollegato alla dose somministrata ed esaminato prima del passo successivo della sperimentazione, motivo per cui una segnalazione tempestiva e accurata da parte dei partecipanti stessi è un aspetto così centrale nel mantenere la sicurezza di questi studi^[1]. Se stai partecipando a una sperimentazione di fase 1, dovresti comunicare al team di studio qualsiasi nuovo sintomo, per quanto minore possa sembrare, non appena si manifesta, piuttosto che aspettare la tua prossima visita programmata, perché un sintomo che a te sembra irrilevante potrebbe essere esattamente il segnale che i ricercatori devono cogliere prima di decidere sulla dose successiva^[6].

• Qualsiasi nuovo sintomo fisico (ad esempio vertigini, eruzioni cutanee, nausea, palpitazioni) – anche se sembra minore o non collegato al farmaco in studio^[1];
• Cambiamenti notati tra le visite programmate, se vieni rimandato a casa tra una valutazione e l'altra invece di restare in regime di ricovero^[3];
• Qualsiasi altro medicinale che inizi a prendere, poiché i medicinali concomitanti vengono registrati ed esaminati come parte del monitoraggio della sicurezza dello studio^[7];
• Visite di follow-up mancate o ritardate, poiché il periodo di osservazione successivo alla somministrazione (che può estendersi a molte settimane) fa parte di come viene valutata la sicurezza a lungo termine^[6].

Come vengono progettati i protocolli di fase precoce per evitare modifiche dirompenti una volta iniziata la sperimentazione?

Poiché le sperimentazioni di fase precoce evolvono con l'accumularsi dei dati di sicurezza, ricercatori e autorità regolatorie hanno lavorato per progettare protocolli "integrati" fin dall'inizio, con l'obiettivo di ridurre il numero di modifiche sostanziali necessarie una volta già in corso la somministrazione, poiché emendamenti formali frequenti possono rallentare uno studio e aggiungere carico amministrativo esattamente nel momento in cui la rapidità nell'esame della sicurezza conta di più. Questo tipo di pianificazione anticipata, che comprende anche il modo in cui i diversi gruppi di partecipanti vengono definiti in anticipo, ha lo scopo di rendere prevedibili per tutti i soggetti coinvolti le decisioni sull'escalation della dose, inclusi i partecipanti, che beneficiano di sapere in termini generali come si prevede che lo studio proceda ancora prima che venga raggiunto il proprio gruppo di dose^[8].

Quando dovresti contattare il team di studio o il tuo medico?

Contatta immediatamente il team di studio se noti qualsiasi sintomo nuovo o in peggioramento dopo la somministrazione, piuttosto che aspettare la tua prossima visita programmata, poiché il monitoraggio della sicurezza dello studio dipende da una segnalazione tempestiva, e un ritardo anche di un giorno o due può rendere molto più difficile collegare con chiarezza un sintomo alla dose che lo ha causato^[1]. Se non sei sicuro che un sintomo sia collegato al farmaco in studio o a qualcosa di completamente diverso, è comunque opportuno segnalarlo al team di studio, che potrà quindi decidere se sia necessaria un'ulteriore valutazione o l'esame da parte del tuo medico, piuttosto che cercare di fare tu stesso questa valutazione^[6].

Dovresti anche chiedere in anticipo al team di studio quale sia il piano nel caso in cui tu debba rivolgerti a un pronto soccorso o consultare un altro medico durante la sperimentazione, in modo che il farmaco in studio e i suoi effetti conosciuti possano essere comunicati a qualsiasi altro clinico che ti sta curando, poiché un medico di emergenza non a conoscenza del protocollo dello studio potrebbe altrimenti non avere modo di sapere quale sostanza ti sia stata somministrata di recente^[4].

Riepilogo

Una sperimentazione di fase 1 si basa su una sequenza semplice: iniziare con una dose molto bassa e attentamente calcolata, trattare per primo un piccolo numero di partecipanti sotto stretta osservazione, esaminare i dati di sicurezza, e solo dopo decidere se passare a una dose più alta; ogni altra caratteristica del disegno dello studio, dal dosaggio sentinella alla frequenza degli esami del sangue, esiste per sostenere questo ciclo fondamentale^[2]. Parametri vitali, esami del sangue e delle urine, e in molte sperimentazioni anche tracciati cardiaci e imaging, vengono ripetuti secondo un calendario fisso, in modo che qualsiasi segnale di allarme venga colto precocemente e ricollegato alla dose esatta che lo ha causato, il che è ciò che permette di prendere la decisione sulla dose successiva sulla base di solide evidenze e non di semplici ipotesi^[4].

Se stai considerando di partecipare a una sperimentazione di fase 1, chiedi direttamente al team di studio informazioni sulla dose iniziale, su come verranno decisi gli aumenti di dose, su quali disposizioni relative al dosaggio sentinella si applicano al tuo gruppo, e su quali sintomi devi segnalare immediatamente, poiché comprendere questi dettagli in anticipo può rendere l'intensità del calendario di monitoraggio molto meno scoraggiante^[3]. Queste informazioni dovrebbero far parte del processo di consenso informato prima che tu accetti di partecipare, in modo da affrontare lo studio con un quadro realistico di ciò che ti verrà chiesto e del perché^[1].

Questo articolo ha solo scopo informativo generale e non sostituisce un consiglio medico individuale. Se stai considerando di partecipare a una sperimentazione clinica o presenti sintomi durante il suo svolgimento, parla con il team di studio o con il medico che ti sta seguendo.

1. [1] Cancer Research UK | Phases of clinical trials (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/find-a-clinical-trial/what-clinical-trials-are/phases-of-clinical-trials
2. [2] European Medicines Agency. Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products, Rev. 1. EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1. 20 July 2017. (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-strategies-identify-and-mitigate-risks-first-human-and-early-clinical-trials-investigational-medicinal-products-revision-1_en.pdf
3. [3] Health Research Authority. A Phase I, Single Ascending Dose Study of HTL0014242 in Healthy Adults (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-research/application-summaries/research-summaries/a-phase-i-single-ascending-dose-study-of-htl0014242-in-healthy-adults/
4. [4] Health Research Authority. 88549968MPN1001 (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-research/application-summaries/research-summaries/88549968mpn1001/
5. [5] Cleveland Clinic. Study Explores Optimal Dosage of Novel Combination Therapy for Recurrent Glioblastoma (consultato il 2 giugno 2026) – https://consultqd.clevelandclinic.org/study-explores-optimal-dosage-of-novel-combination-therapy-for-recurrent-glioblastoma
6. [6] Health Research Authority. GSK3511294 – first doses in humans (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.hra.nhs.uk/planning-and-improving-research/application-summaries/research-summaries/gsk3511294-first-doses-in-humans/
7. [7] University Hospital Southampton NHS Foundation Trust. ACCORD-2: A Multicentre, Seamless, Phase 2 Adaptive Randomisation Platform Study – Master Protocol. 22 April 2020. (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.uhs.nhs.uk/Media/Southampton-Clinical-Research/COVID-19/ACCORD/ACCORD-2-master-protocol.pdf
8. [8] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12883952/