Storia delle sperimentazioni cliniche: da Lind agli RCT moderni

Qual è considerato il primo esperimento clinico documentato?

Il primo esperimento documentato che assomiglia a una sperimentazione clinica compare nel Libro di Daniele, nella Bibbia. Descrive eventi avvenuti durante il regno del re Nabucodonosor di Babilonia, che governò per quasi 60 anni fino al 562 a.C.^[1]. Questo esperimento non fu condotto da un medico, ma dal re stesso, un condottiero militare piuttosto che un guaritore^[2].

Nabucodonosor ordinò al suo popolo di nutrirsi solo di carne e bere solo vino, convinto che questa dieta li avrebbe mantenuti in buone condizioni fisiche^[2]. Alcuni giovani di sangue reale si opposero e preferirono una dieta a base di verdure. Il re permise a questi dissidenti di seguire invece una dieta di legumi e acqua, ma solo per 10 giorni, al termine dei quali la loro salute sarebbe stata valutata^[1].

Trascorsi i 10 giorni, coloro che si erano nutriti di legumi apparivano meglio nutriti rispetto a chi aveva seguito la dieta di carne imposta, così il re permise loro di continuare con la propria dieta. Non si trattava di uno studio randomizzato, in cieco o controllato con placebo secondo alcuna definizione moderna. Ciononostante, potrebbe essere stata una delle prime volte nella storia dell'umanità in cui un test medico, per quanto rudimentale, ha guidato una decisione di sanità pubblica^[1].

Come funzionò l'esperimento di James Lind sullo scorbuto del 1747?

Il medico britannico James Lind è generalmente considerato la prima persona ad aver condotto un esperimento medico a bracci paralleli, e molti storici lo definiscono il padre della sperimentazione clinica. Nel 1747, a bordo della nave della marina britannica Salisbury, Lind selezionò 12 marinai affetti da scorbuto che presentavano tutti sintomi simili, descritti con le sue stesse parole come "gengive putride, macchie e spossatezza, con debolezza delle ginocchia"^[1].

Lind divise i 12 marinai in sei coppie, li isolò dal resto dell'equipaggio e diede a tutti loro le stesse razioni di base. Ogni coppia ricevette un trattamento aggiuntivo diverso: sidro, alcune gocce di un acido debole (elisir di vetriolo), aceto, acqua di mare, un composto di noce moscata e acqua d'orzo, oppure arance e limoni. Lind pubblicò i suoi risultati nel 1753 in un articolo intitolato A Treatise on the Scurvy^[1].

Il disegno di Lind conteneva la maggior parte degli elementi che gli storici riconoscono in uno studio controllato: partecipanti confrontabili, isolamento dai fattori confondenti, condizioni iniziali identiche e diversi bracci di trattamento paralleli^[2]. È uno dei primi esempi documentati di ciò che una sperimentazione moderna definisce esperimento a bracci paralleli, in cui i partecipanti sono suddivisi in almeno due gruppi che differiscono solo per il trattamento ricevuto^[1]. Tuttavia l'esperimento mancava ancora di randomizzazione e cecità. Queste caratteristiche sarebbero state formalizzate solo quasi due secoli più tardi^[2].

Perché i medici si affidavano all'alternanza prima di passare all'assegnazione casuale?

Molto prima che l'assegnazione casuale diventasse lo standard, i ricercatori clinici usavano comunemente l'alternanza: i pazienti successivi venivano assegnati a ciascun braccio della sperimentazione secondo un ordine alternato rigoroso e prevedibile. Questa pratica era diventata il metodo di assegnazione di fatto man mano che il concetto di sperimentazione clinica equa iniziava a svilupparsi nel corso del XIX secolo. L'alternanza viene descritta come apparentemente semplice e diretta, il che può contribuire a spiegare la sua ampia diffusione in questo periodo^[3].

Il problema dell'alternanza è che il suo schema prevedibile e sistematico la rende vulnerabile ai bias. Un clinico che sa quale trattamento riceverà il prossimo paziente può, consapevolmente o inconsapevolmente, influenzare chi viene arruolato successivamente. Lo statistico Austin Bradford Hill, della London School of Hygiene and Tropical Medicine, indagò questa vulnerabilità nei primi anni '30. Egli identificò il bias di assegnazione come un rischio concreto per l'affidabilità della sperimentazione^[3].

Si ritiene oggi che la motivazione di Hill nel passare all'assegnazione casuale fosse pragmatica piuttosto che teorica: contrastare il rischio che i clinici potessero, deliberatamente o meno, condizionare quali pazienti finissero in quale braccio di trattamento. Hill riconobbe che una sequenza casuale imprevedibile era necessaria ma non sufficiente da sola. La sequenza doveva anche essere occultata alle persone che arruolavano i pazienti, altrimenti lo stesso bias avrebbe potuto ripresentarsi. Questa intuizione in due parti, randomizzare e poi occultare, è ciò che distingue l'approccio di Hill dai tentativi precedenti, solo superficialmente simili, di assegnazione basata sul caso, ed è il motivo per cui il suo nome è associato alla nascita della sperimentazione moderna e non semplicemente a un'ulteriore variazione di un'idea antica^[3].

Cosa rese diversa la sperimentazione sulla streptomicina del 1946–1948 da tutto ciò che l'aveva preceduta?

La sperimentazione del Medical Research Council (MRC) britannico sulla streptomicina per la tubercolosi polmonare, condotta nel 1946 e pubblicata nel 1948, è generalmente considerata lo studio che segnò la nascita della moderna sperimentazione clinica randomizzata controllata (RCT)^[3]. Viene descritta come uno studio fondamentale, meticoloso nel disegno e nell'attuazione, con criteri di arruolamento e raccolta dati sistematici, a differenza dell'approccio più estemporaneo di altre ricerche coeve^[2].

Il metodo di assegnazione casuale dei pazienti ai bracci di trattamento e di controllo, utilizzato nello studio, fu ideato da Austin Bradford Hill, con l'obiettivo esplicito di ottenere un confronto equo tra i gruppi, privo di assegnazione distorta. Sebbene l'uso sporadico dell'assegnazione casuale esistesse già prima di questo studio, la sperimentazione MRC sulla streptomicina è quella generalmente riconosciuta come il segnale dell'arrivo della sperimentazione clinica moderna e del declino dell'alternanza come pratica standard. Parte di ciò che rese lo studio così influente fu tanto la necessità quanto il disegno: la streptomicina era scarsa e costosa nella Gran Bretagna del dopoguerra, il che diede ai ricercatori una forte ragione pratica per dimostrare, con rigore, se i benefici del farmaco giustificassero il suo costo e la sua disponibilità limitata^[3].

Una precedente sperimentazione dell'MRC, che testava la patulina per il raffreddore comune nel 1943, è registrata come il primo studio controllato in doppio cieco, gettando parte delle basi metodologiche su cui la sperimentazione sulla streptomicina si sarebbe poi costruita. Man mano che la disciplina degli studi controllati cresceva in sofisticazione nei decenni successivi, la sperimentazione sulla streptomicina continuò a essere citata come lo studio che definì il modello per la ricerca clinica rigorosa^[2].

Cos'è una sperimentazione clinica randomizzata controllata, e perché la randomizzazione è importante?

Una sperimentazione clinica randomizzata controllata (RCT) confronta due o più gruppi di persone: uno o più gruppi sperimentali che ricevono un nuovo trattamento, e un gruppo di controllo che riceve la terapia standard attuale, nessun trattamento, oppure un placebo. La decisione su quale trattamento riceverà ciascun partecipante viene presa in modo casuale, basata sul caso piuttosto che su una scelta del medico o del partecipante, un processo chiamato randomizzazione^[4].

La randomizzazione mira a rendere i due (o più) gruppi di una sperimentazione il più possibile simili tra loro, a eccezione del trattamento che ricevono. Questo è importante perché consente ai ricercatori di attribuire qualsiasi differenza negli esiti tra i gruppi al trattamento stesso, e non a qualche altra differenza sottostante tra i pazienti di ciascun gruppo^[4].

Se a un medico fosse consentito scegliere quale trattamento somministrare a un determinato paziente, potrebbe, consapevolmente o meno, assegnare il nuovo trattamento ai pazienti più gravi o più giovani. Ciò renderebbe inaffidabili i risultati della sperimentazione, esagerando o mascherando l'effetto reale del trattamento. Per questo motivo, le sperimentazioni cliniche randomizzate controllate sono descritte come il modo più affidabile per confrontare i trattamenti^[4]. Alla luce della precedente storia dell'alternanza, questo requisito di disegno non è una preferenza statistica astratta, ma una risposta diretta e pratica a un problema che i ricercatori avevano già individuato decenni prima che diventasse pratica corrente^[3].

Quali sono le fasi di una moderna sperimentazione clinica?

I nuovi farmaci e trattamenti devono solitamente attraversare una serie di fasi di sperimentazione clinica per stabilire se sono sicuri ed efficaci prima di un uso più ampio^[4]. Una sperimentazione clinica è di per sé un processo sistematico volto a stabilire la sicurezza e l'efficacia di un farmaco o dispositivo nel trattamento, nella prevenzione o nella diagnosi di una malattia o condizione medica^[5].

Fase	Scopo principale	Chi vi partecipa tipicamente	Dimensioni approssimative
Fase I	Testare la sicurezza di un nuovo trattamento e individuare eventuali reazioni avverse, come nausea o aumento della pressione sanguigna[4]	Spesso volontari sani[4]	Un numero ridotto di persone[4]
Fase II	Verificare se il nuovo trattamento è sicuro e ha un qualche effetto sulla condizione a cui è destinato[4]	Persone che di norma presentano la condizione a cui il trattamento è destinato[4]	Solitamente meno di 100 persone[4]
Fase III	Valutare quanto bene funziona il nuovo trattamento, di norma confrontandolo con la migliore terapia standard disponibile o con un placebo[4]	Pazienti randomizzati al nuovo trattamento o al trattamento di confronto[4]	Centinaia o talvolta migliaia di persone[4]
Fase IV	Raccogliere informazioni sugli effetti del farmaco in diverse popolazioni ed eventuali reazioni avverse legate all'uso a lungo termine, dopo l'approvazione regolatoria[4]	Pazienti che utilizzano il farmaco una volta immesso sul mercato[4]	Variabile, sorveglianza post-marketing[4]

Esiste anche una Fase 0, talvolta chiamata fase di micro-dosaggio, in cui vengono esaminate per un breve periodo di tempo concentrazioni molto basse di un farmaco, pari a circa 1/100 della dose prevista. L'obiettivo è studiare la farmacocinetica, ossia il modo in cui l'organismo assorbe, distribuisce ed elimina il farmaco, prima che questo passi alla Fase I tra individui sani. La Fase 0 e la Fase II sono descritte come fasi esplorative della sperimentazione, la Fase I come fase non terapeutica, la Fase III come fase terapeutica confermativa, e la Fase IV come fase di sorveglianza post-approvazione o post-marketing. Ogni fase si basa sui dati raccolti in quella precedente, per cui un trattamento può progredire solo se la fase precedente ha prodotto segnali accettabili di sicurezza ed efficacia^[5].

Perché i nuovi trattamenti devono comunque attraversare le sperimentazioni cliniche?

Per quanto promettente possa apparire un nuovo farmaco o trattamento durante i test di laboratorio, deve attraversare le sperimentazioni cliniche prima che i suoi benefici e rischi possano essere davvero conosciuti. Le sperimentazioni cliniche sono descritte come il modo più affidabile per testare i trattamenti, perché un nuovo trattamento non è sempre migliore e talvolta può essere addirittura peggiore di uno già esistente^[4].

Una sperimentazione clinica è uno studio di ricerca che coinvolge pazienti e confronta un tipo di trattamento nuovo o diverso con la migliore terapia attualmente disponibile, se esiste. Alcune sperimentazioni esaminano modalità di prevenzione delle malattie, per esempio testando nuovi vaccini, piuttosto che trattare una condizione già esistente^[4].

La ricerca clinica, in senso più ampio, è un termine talvolta usato in alternativa per descrivere la ricerca medica. Coinvolge persone e viene generalmente condotta per valutare l'efficacia di un farmaco terapeutico, di una procedura medica o chirurgica, o di un dispositivo nell'ambito del trattamento e della gestione del paziente. Anche qualsiasi ricerca che valuti aspetti di una malattia, come sintomi, fattori di rischio e meccanismi sottostanti, può essere definita ricerca clinica, anche quando non testa un trattamento specifico^[5].

Come viene verificata la sicurezza di una sperimentazione clinica prima che possa iniziare?

Viene dedicata molta attenzione a garantire che una sperimentazione clinica sia il più sicura possibile prima che qualsiasi paziente venga arruolato. Presso l'MRC Clinical Trials Unit dell'UCL, per esempio, ogni sperimentazione viene sottoposta a revisione scientifica prima di poter iniziare. Il piano della sperimentazione, noto come protocollo, viene inviato a scienziati indipendenti per un parere^[4].

In quanto paziente o caregiver, questa revisione indipendente è una delle cose su cui potete informarvi prima di accettare di partecipare: chi ha esaminato il protocollo, e se la revisione è stata indipendente dal gruppo che conduce la sperimentazione^[4].

Cosa significa questa storia se state valutando di partecipare a una sperimentazione?

Comprendere questa storia aiuta a spiegare due aspetti che potreste sentirvi dire quando venite invitati a partecipare a una sperimentazione: perché potreste essere assegnati in modo casuale a un gruppo, e perché potreste non sapere in anticipo quale trattamento riceverete^[4]. Questo tipo di occultamento serve a prevenire il bias di assegnazione che l'assegnazione casuale, correttamente occultata, è progettata per evitare^[3].

Se vi viene chiesto di partecipare a una sperimentazione, potete aspettarvi che vi venga comunicato in quale fase si trova, poiché questo vi indica ciò che lo studio intende scoprire: la sicurezza in un piccolo gruppo (Fase I), un primo segnale di effetto (Fase II), un confronto diretto con la terapia standard attuale (Fase III), oppure il monitoraggio dopo l'approvazione (Fase IV)^[4]. Conoscere la fase vi aiuta a capire quanto sia già noto sulla sicurezza e l'efficacia del trattamento prima di decidere se partecipare^[5].

Se avete domande sui vostri diritti, sul disegno della sperimentazione o sulla revisione indipendente del suo protocollo in qualsiasi momento, prima, durante o dopo la partecipazione, sollevatele direttamente con il gruppo di ricerca che conduce la sperimentazione, senza aspettare. La pratica della revisione scientifica indipendente descritta sopra esiste proprio affinché queste domande abbiano risposte documentate e verificabili^[4].

Riepilogo

Il percorso dall'esperimento dietetico di dieci giorni di Nabucodonosor a una moderna sperimentazione clinica randomizzata controllata copre circa 2.500 anni, ma la domanda di fondo è rimasta notevolmente coerente: come si possono confrontare due gruppi in modo abbastanza equo da poter fidarsi del risultato^[1]. L'esperimento sullo scorbuto di James Lind del 1747, con i suoi gruppi appaiati e le condizioni isolate, e la sperimentazione MRC sulla streptomicina del 1946–1948, con la sua assegnazione casuale occultata ideata da Austin Bradford Hill, segnano i due punti di svolta più chiari di questa storia^[3].

Ciò che è cambiato tra queste tappe non è stata l'idea di base di confrontare i trattamenti, ma la crescente consapevolezza che l'assegnazione stessa deve essere protetta dai bias, sia che provengano da un clinico ben intenzionato sia da uno schema alternato prevedibile^[3]. Questo stesso principio, applicato e perfezionato nel corso dei decenni, è il motivo per cui un paziente invitato oggi a partecipare a una sperimentazione può essere assegnato in modo casuale a un gruppo, per cui tale assegnazione può essere occultata, e per cui una revisione indipendente del protocollo avviene prima che chiunque venga arruolato^[4]. La struttura in fasi delle sperimentazioni moderne, dal micro-dosaggio alla sorveglianza post-marketing, non è altro che questo stesso principio esteso nel tempo, che scompone un unico grande interrogativo su un nuovo trattamento in una sequenza di domande più piccole e più facili da rispondere^[5].

Questo articolo ha finalità puramente informative e non sostituisce un consulto medico personalizzato. Se state valutando di partecipare a una sperimentazione clinica, discutete il protocollo specifico, la sua fase e i vostri diritti come partecipante con il gruppo di ricerca o con il medico curante.

1. [1] Collier R. Legumes, lemons and streptomycin: A short history of the clinical trial. CMAJ. 2009;180(1):23-24. doi:10.1503/cmaj.081879. Available at: (consultato il 2 giugno 2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2612069/
2. [2] Bhatt A. Evolution of Clinical Research: A History Before and Beyond James Lind. Perspect Clin Res. 2010;1(1):6-10. PMID: 21829774. Available at: (consultato il 2 giugno 2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3149409/
3. [3] Matthews RAJ. The problematic history of randomised controlled trials Part 1: presumption and confusion on the road to randomisation. J R Soc Med. 2026 Feb 13. doi:10.1177/01410768261419044. Available at: (consultato il 2 giugno 2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12913044/
4. [4] About clinical trials (consultato il 2 giugno 2026) – https://refine.mrcctu.ucl.ac.uk/about/about-clinical-trials/
5. [5] Kandi V, Vadakedath S. Clinical Trials and Clinical Research: A Comprehensive Review. Cureus. 2023;15(2):e35077. doi:10.7759/cureus.35077. Available at: (consultato il 2 giugno 2026) – https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10023071/