Sperimentazioni cliniche di fase 1: test di sicurezza sui volontari

Cos'è una sperimentazione clinica di fase 1?

Una sperimentazione di fase 1 è tipicamente il primo studio di un medicinale sull'uomo, spesso chiamato studio "first-in-human". Prima del suo inizio, il medicinale è già stato ampiamente testato in studi di laboratorio e sugli animali, noti come test non clinici o preclinici^[1].

Gli studi di fase 1 cercano di rispondere a domande specifiche: il medicinale è sicuro nell'uomo, e a quali livelli è tollerato; cosa fa l'organismo al medicinale (farmacocinetica, PK); cosa fa il medicinale all'organismo (farmacodinamica, PD); e quali interazioni si verificano con cibo, bevande o altri medicinali^[1]. La fase 1 non è progettata per dimostrare che un medicinale funzioni – questa domanda viene affrontata nelle fasi successive^[2].

Perché si usano volontari sani invece di pazienti?

Le sperimentazioni di fase 1 vengono generalmente condotte su volontari sani perché gli obiettivi dello studio sono in genere non terapeutici – i partecipanti non devono aspettarsi un beneficio medico dalla partecipazione. Una minoranza di studi di fase 1 viene condotta invece su pazienti, perché alcuni medicinali sperimentali – come i trattamenti antitumorali – sono troppo tossici per essere somministrati a persone senza la malattia^[1].

Questa distinzione è rilevante dal punto di vista etico. In uno studio su volontari sani non esiste un possibile beneficio clinico da bilanciare con il rischio, quindi il concetto di equipoise terapeutico usato per giustificare il rischio negli studi su pazienti non si applica. Questo è uno dei motivi per cui i partecipanti sani agli studi di fase 1 vengono spesso retribuiti per il tempo e il disagio, mentre un compenso non viene tipicamente offerto ai pazienti che partecipano a studi di fasi successive su un trattamento specifico per una malattia^[2].

Uno studio di fase 1 tipico arruola circa 20-80 persone senza patologie di base, e i ricercatori trascorrono diversi mesi a osservare come il loro organismo reagisce al medicinale^[3].

Come viene decisa la prima dose somministrata a una persona?

Prima che qualsiasi dose venga somministrata a un volontario sano, i dati non clinici – inclusi farmacologia animale, tossicologia e farmacocinetica – vengono utilizzati per definire una dose di partenza ritenuta sicura, seguendo le raccomandazioni dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) sulle strategie per identificare e mitigare i rischi negli studi first-in-human. Questa linea guida EMA, adottata dal Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) il 20 luglio 2017 e in vigore dal 1° febbraio 2018, stabilisce considerazioni distinte per la selezione della dose di partenza nei volontari sani e nei pazienti^[4].

I fattori chiave considerati nella pianificazione del profilo di rischio di uno studio first-in-human includono la popolazione dello studio, il centro sperimentale, la prima dose, la via e la velocità di somministrazione, e il numero di partecipanti per gruppo di dose (coorte). Altri fattori includono la sequenza e l'intervallo tra la somministrazione ai partecipanti della stessa coorte, gli incrementi di aumento della dose, i criteri per passare alla coorte di dose successiva, le regole di interruzione e la dose massima tollerata (MTD)^[1].

Anche dopo test non clinici estesi, gli effetti collaterali che un medicinale può causare in una persona non possono essere pienamente noti prima che la prima dose venga somministrata a un essere umano. Questa incertezza è il motivo per cui gli studi di fase 1 possono comportare un rischio significativo, e per cui il rischio potenziale viene stimato a partire da modelli animali, da precedenti esposizioni umane a medicinali con meccanismo d'azione correlato, e dalla natura biologica del bersaglio^[1].

Cosa significano dose singola ascendente (SAD) e dosi multiple ascendenti (MAD)?

Molti protocolli di fase 1 combinano diverse parti, comunemente una fase a dose singola ascendente (SAD) seguita da una fase a dosi multiple ascendenti (MAD), talvolta insieme a una valutazione dell'interazione con il cibo^[5].

• Dose singola ascendente (SAD) – ogni partecipante riceve una sola dose, sia essa il medicinale sperimentale o il placebo, e i gruppi successivi (coorti) ricevono dosi progressivamente più elevate solo dopo che i dati di sicurezza della coorte precedente sono stati esaminati^[5];
• Dosi multiple ascendenti (MAD) – i partecipanti ricevono dosi ripetute nell'arco di diversi giorni, permettendo ai ricercatori di osservare come il medicinale si comporta con l'esposizione ripetuta anziché con una singola somministrazione^[6];
• Randomizzazione e cecità – all'interno di ciascun gruppo di dose, i partecipanti vengono in genere assegnati casualmente a ricevere il medicinale attivo o un placebo, e né i partecipanti né il personale di studio direttamente coinvolto sanno chi ha ricevuto cosa, un disegno noto come doppio cieco^[6].

Un esempio documentato in un protocollo sottoposto a revisione paritaria illustra la scala coinvolta: uno studio first-in-human con aumento progressivo della dose ha suddiviso i partecipanti in tre gruppi di dose sequenziali di otto persone ciascuno (24 in totale), con un comitato interno di revisione della sicurezza che valutava i dati emergenti su sicurezza e concentrazione ematica prima di consentire il passaggio al gruppo di dose successivo, più elevato^[6].

Come procede in pratica l'aumento della dose tra le coorti?

Uno studio di fase 1 francese documentato, condotto con un medicinale chimico somministrato per via orale a volontari sani di età compresa tra 18 e 55 anni, mostra come le coorti a dose ascendente vengano tipicamente scaglionate nel tempo. In quello studio erano previste otto dosi ascendenti, ciascuna testata su una coorte di otto volontari, per un totale di 64 soggetti nella parte a dose singola ascendente^[5].

Coorte	Dose	Tempistica rispetto alla coorte precedente
Coorte 1	0,25 mg	Prima somministrazione dello studio
Coorte 2	1,25 mg	31 giorni dopo la coorte 1
Coorte 3	2,5 mg	8 giorni dopo la coorte 2
Coorte 4	5 mg	7 giorni dopo la coorte 3
Coorte 5	10 mg	8 giorni dopo la coorte 4
Coorte 6	20 mg	13 giorni dopo la coorte 5

All'interno della prima coorte, due volontari hanno ricevuto la prima dose, e solo dopo 24 ore di osservazione i restanti sei volontari della stessa coorte l'hanno ricevuta – un approccio scaglionato utilizzato per individuare una reazione inattesa prima di esporre altre persone^[5].

Dove si svolgono le sperimentazioni di fase 1, e quale monitoraggio ci si può aspettare?

Gli studi di fase 1 vengono spesso condotti in cliniche dedicate con ricovero, dove i partecipanti sono osservati da personale esperto presente a tempo pieno. Gli studi first-in-human sono preferibilmente condotti in un unico centro sperimentale dotato di tutte le possibili misure di sicurezza in caso di reazione avversa grave inattesa, incluso l'accesso immediato ad attrezzature di emergenza, personale e, se necessario, strutture di terapia intensiva^[1].

In Germania, ad esempio, ogni sperimentazione clinica per vaccini o medicinali biologici deve ricevere un parere favorevole dal comitato etico competente e una valutazione e approvazione positiva dal Paul-Ehrlich-Institut prima di poter iniziare. In tutta l'Unione europea, le misure di garanzia della qualità allineate alla Buona pratica clinica (Good Clinical Practice, GCP) mirano a garantire sia la conduzione etica della sperimentazione sia l'affidabilità dei suoi risultati^[7].

Cosa è accaduto durante lo studio BIA 10-2474 del 2016, e perché se ne parla ancora oggi?

Un grave incidente ben documentato si è verificato durante uno studio di fase 1 del medicinale BIA 10-2474, promosso dai laboratori BIAL e condotto da BIOTRIAL a Rennes, in Francia, registrato con il numero EudraCT 2015-001799-24. Lo studio era in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, e combinava dosi singole e multiple ascendenti con una valutazione dell'interazione con il cibo in volontari sani. Era stato autorizzato dall'agenzia nazionale francese dei medicinali (ANSM) il 26 giugno 2015, dopo che erano state richieste modifiche al protocollo durante la revisione^[5].

Il centro sperimentale, BIOTRIAL, era stato precedentemente sottoposto a ispezioni da parte dell'ANSM, tra cui una nell'ottobre 2014 per valutare la conformità alla Buona pratica clinica e una nel dicembre 2014 per valutare la conformità alla Buona pratica di laboratorio per lavori preclinici relativi ad altri prodotti^[5]. Questo incidente è uno dei casi di riferimento alla base della linea guida aggiornata dell'EMA sull'identificazione e mitigazione dei rischi negli studi first-in-human e nelle sperimentazioni cliniche precoci, rivista e adottata nel 2017^[4].

Quali diritti e tutele ha un partecipante a uno studio di fase 1?

Prima di aderire a uno studio, un potenziale partecipante deve ricevere un documento di consenso informato che descrive lo studio, e deve firmarlo prima che inizi qualsiasi procedura dello studio. Qualsiasi compenso offerto ai volontari sani deve essere conforme alla normativa locale, non deve mai essere collegato al livello di rischio coinvolto, e l'importo deve essere esaminato da un comitato etico e indicato nel documento di consenso informato firmato dal partecipante^[1].

Tutte le sperimentazioni cliniche condotte nell'Unione europea o nello Spazio economico europeo i cui dati sono destinati a supportare un'autorizzazione all'immissione in commercio devono rispettare la normativa europea sulle sperimentazioni cliniche, e devono attenersi alla Buona pratica clinica e ai principi della Dichiarazione di Helsinki^[7]. Un esempio di protocollo di studio lo afferma esplicitamente: lo studio viene condotto in conformità con principi etici coerenti con la Dichiarazione di Helsinki, la linea guida ICH per la Buona pratica clinica E6(R2), e i requisiti normativi applicabili a livello europeo e locale^[6].

Le informazioni sulle sperimentazioni cliniche registrate nell'UE, incluso il loro stato e disegno, sono pubblicate in banche dati accessibili al pubblico – il database EudraCT, che copre principalmente studi passati, e il Clinical Trials Information System (CTIS)^[7]. Un partecipante o potenziale partecipante può utilizzare questi registri per verificare lo stato di approvazione di uno studio e il suo numero di registrazione, come il numero EudraCT o NCT riportato nel protocollo di studio^[6].

Cosa dovreste segnalare durante lo studio, e chi lo esamina?

Se notate un nuovo sintomo, un fastidio o un cambiamento nel modo in cui vi sentite dopo aver ricevuto una dose, informate immediatamente il personale dello studio – questo è il meccanismo con cui reazioni inattese vengono individuate prima che altri partecipanti vengano esposti a una dose più elevata^[5]. Nell'esempio di disegno di studio descritto in precedenza, un comitato interno di revisione della sicurezza monitora i dati emergenti su sicurezza e concentrazione plasmatica per ciascun gruppo di dose e deve fornire una raccomandazione favorevole prima che lo studio possa passare alla dose successiva, più elevata^[6].

Poiché gli studi di fase 1 richiedono di solito un'osservazione intensiva, i partecipanti possono aspettarsi frequenti prelievi di sangue, controlli dei parametri vitali e domande strutturate sui sintomi per tutta la durata della permanenza presso il centro sperimentale, in particolare nelle ore immediatamente successive a ogni dose^[1].

Quando dovreste chiedere un parere medico o etico indipendente prima di partecipare?

Poiché gli studi di fase 1 sono generalmente non terapeutici per i volontari sani, non esiste un beneficio medico atteso da bilanciare con il rischio di partecipare. È quindi ragionevole chiedere direttamente al team di studio cosa si sa e cosa non si sa sulla sicurezza del medicinale prima di prestare il consenso^[2]. Chiedete nello specifico quali dati non clinici (sugli animali) esistono, su cosa si basa la dose di partenza, quali regole di interruzione si applicano, e quali misure di emergenza sono disponibili presso il centro sperimentale^[4]. Se siete un paziente e non un volontario sano invitato a partecipare a uno studio di fase 1 – ad esempio per un trattamento oncologico – chiedete cosa succede se il trattamento vi aiuta ma lo studio termina, poiché l'accesso allo stesso medicinale prima dell'autorizzazione all'immissione in commercio non è garantito^[2].

Riepilogo

Gli studi di fase 1 esistono per rispondere a una domanda circoscritta ma essenziale – questo nuovo medicinale è sufficientemente sicuro nelle persone, e a quale dose – prima che qualsiasi affermazione sull'efficacia venga testata nelle fasi successive. Il processo si basa su un aumento graduale della dose per fasi, un monitoraggio stretto, un comitato etico indipendente e un'autorità nazionale competente, e un processo documentato di consenso informato dal quale un volontario può ritirarsi in qualsiasi momento.

Comprendere la struttura dei disegni a dose singola e a dosi multiple ascendenti, sapere a cosa servono una regola di interruzione e un comitato di revisione della sicurezza, e sapere dove verificare la registrazione di uno studio può aiutare un potenziale partecipante o chi se ne prende cura a porre domande migliori prima di aderire.

1. [1] Phase I Trials - EUPATI Toolbox (consultato il 2 giugno 2026) – https://toolbox.eupati.eu/resources/phase-i-trials/
2. [2] Hanauer SB. The Ethics of Phase I Trials of Biologic Agents. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2008;5(10):533 – https://www.medscape.com/viewarticle/582224
3. [3] Seladi-Schulman J. Clinical Trial Phases: What Happens in Phase 0, I, II, III, and IV. Healthline. Updated 22 June 2019 – https://www.healthline.com/health/clinical-trial-phases
4. [4] Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products, EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1 (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-strategies-identify-and-mitigate-risks-first-human-and-early-clinical-trials-investigational-medicinal-products-revision-1_en.pdf
5. [5] Chronology of the evaluation and performance of the clinical trial sponsored by BIAL laboratories and conducted by BIOTRIAL in Rennes (consultato il 2 giugno 2026) – https://archive.ansm.sante.fr/content/download/85117/1074133/version/2/file/Chrono+point+dinfo+27.01.16_EN_1.pdf
6. [6] https://bmjopen.bmj.com/content/13/2/e064866
7. [7] Clinical Trials - Paul-Ehrlich-Institut (consultato il 2 giugno 2026) – https://www.pei.de/EN/regulation/clinical-trials/clinical-trials-content.html