PRT3789 nelle sperimentazioni cliniche per tumori solidi avanzati o metastatici con mutazione SMARCA4

Che cos'è PRT3789?

In queste sperimentazioni cliniche, PRT3789 è descritto come un degradatore di SMARCA2 (chiamato anche “degradatore di proteine mirato a SMARCA2”), il che significa che è progettato per ridurre la proteina SMARCA2 nell’organismo. Gli studi si concentrano sui tumori che presentano alterazioni di SMARCA4, come la perdita di SMARCA4 dovuta a specifiche mutazioni dannose o a una delezione, poiché questi tumori possono dipendere da vie correlate che coinvolgono SMARCA2. 12

Chi è coinvolto negli studi su PRT3789?

Gli studi includono persone con tumore solido avanzato o tumore solido metastatico e una mutazione del gene SMARCA4. “Avanzato” indica generalmente che il cancro è in uno stadio avanzato, mentre “metastatico” significa che si è diffuso ad altre parti del corpo. 12

I tumori specifici elencati negli studi includono i carcinomi polmonari non a piccole cellule (NSCLC) e il cancro esofageo (nello studio di combinazione di fase 2). Queste sperimentazioni non sono limitate a un unico tipo di tumore, purché il tumore sia solido e presenti la mutazione SMARCA4 descritta. 12

Come viene somministrato PRT3789 (via e programmazioni)

PRT3789 è somministrato mediante infusione endovenosa, il che significa che il farmaco viene introdotto direttamente in una vena. Questo metodo consente al team di studio di controllare la somministrazione del farmaco e di raccogliere campioni di sangue a tempi prestabiliti per i test farmacocinetici. 1

Nello studio PRT3789 più pembrolizumab, PRT3789 viene somministrato una volta alla settimana per 3 settimane, mentre il pembrolizumab è somministrato a 200 mg per infusione endovenosa in 30 minuti ogni 3 settimane. Questo descrive la programmazione della combinazione nello studio. 2

Studio di fase 1: PRT3789 da solo e con docetaxel (NCT05639751)

Si tratta di uno studio di fase 1, aperto, multicentrico, di prima somministrazione in uomo, con escalation di dose, di PRT3789 somministrato da solo e anche in combinazione con docetaxel. Gli studi di fase 1 si concentrano principalmente sulla valutazione della sicurezza e sulla determinazione della dose appropriata da utilizzare negli studi successivi. 1

Lo studio include partecipanti con tumori solidi avanzati o metastatici che presentano perdita di SMARCA4 a causa di una mutazione tronca e/o delezione. “Mutazione tronca” è una alterazione genica che può rendere la proteina troppo corta per funzionare correttamente, mentre “delezione” indica l’assenza di materiale genetico. 1

La sperimentazione valuta dosi crescenti di PRT3789 fino a quando lo studio determina la dose massima tollerata o seleziona una dose raccomandata per la fase 2. La decisione si basa sui risultati di sicurezza (incluse le tossicità dose‑limitanti) insieme alle informazioni PK e PD dei livelli di dose precedenti. 1

Lo studio prevede di arruolare circa 186 partecipanti attraverso l’escalation di dose in monoterapia, il backfill e i gruppi di combinazione. “Cohort” sono sottogruppi di partecipanti trattati in modo specifico (ad esempio, una determinata dose o combinazione). 1

Studio di fase 2: PRT3789 con pembrolizumab/KEYTRUDA® (NCT06682806)

Si tratta di uno studio di fase 2, aperto, multicentrico, che testa PRT3789 in combinazione con pembrolizumab in persone con tumori solidi avanzati, recidivanti o metastatici con mutazione SMARCA4. Le sperimentazioni di fase 2 continuano a valutare la sicurezza e a esaminare più approfonditamente l’efficacia del trattamento. 2

Lo studio descrive PRT3789 come il primo degradatore di proteine mirato a SMARCA2 della sua classe e il pembrolizumab come un potente anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che si lega al recettore PD‑1. “Anticorpo monoclonale” è un tipo di farmaco basato sul sistema immunitario progettato per legarsi a un bersaglio specifico nell’organismo. 2

Questo studio è suddiviso in due parti: la Parte 1 è una fase di sicurezza preliminare per stabilire la dose di PRT3789 da usare con pembrolizumab, e la Parte 2 è lo studio principale. Gli endpoint primari dello studio principale includono il tasso di risposta obiettiva e la durata della risposta basati sulla valutazione dell’investigatore secondo RECIST v1.1. 2

Lo studio prevede di arruolare circa 46‑60 pazienti tra la Parte 1 e la Parte 2, a seconda della dose selezionata/approvata nella fase di sicurezza preliminare. 2

Quali risultati misurano questi studi?

In tutti gli studi, un focus principale è l’identificazione delle tossicità dose‑limitanti e la valutazione della sicurezza mediante la segnalazione degli eventi avversi e la classificazione CTCAE. Nello studio di fase 1, le tossicità dose‑limitanti sono valutate durante un periodo di osservazione di 21 giorni. 12

Per cercare segnali precoci di beneficio del trattamento, le sperimentazioni misurano il tasso di risposta obiettiva usando RECIST v1.1, dove le risposte includono risposta completa e risposta parziale. Queste sono categorie basate su imaging che descrivono se i tumori scompaiono o si riducono di una quantità definita. 12

Gli studi monitorano anche la durata dei benefici mediante risultati come la durata della risposta e la sopravvivenza libera da progressione. Lo studio di fase 1 include la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di beneficio clinico (inclusa la malattia stabile duratura per 24 settimane o più), mentre lo studio di fase 2 include la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. 12

• Beneficio clinico può includere la riduzione del tumore (CR/PR) o una malattia stabile che dura almeno 24 settimane, il che significa che il cancro non cresce in modo significativo per quel periodo. 12
• Sopravvivenza libera da progressione è il tempo dall’inizio del trattamento nello studio fino a quando il cancro è documentato come peggiorato (progressione) o il paziente muore, secondo le regole dello studio. 12
• Sopravvivenza globale (inclusa nello studio di fase 2) è il tempo dalla prima dose fino al decesso per qualsiasi causa. 2

Monitoraggio della sicurezza e classificazione degli effetti collaterali

Entrambi gli studi valutano la sicurezza registrando gli eventi avversi e classificandoli con il NCI CTCAE. Il CTCAE è un metodo standardizzato per classificare e graduare gli effetti collaterali, in modo che i risultati possano essere confrontati tra pazienti e studi. 12

La sicurezza è inoltre valutata in base al fatto se gli effetti collaterali provocano interruzione della dose, modifica della dose o interruzione del trattamento. Nello studio di fase 1, ciò fa parte della valutazione di sicurezza e tollerabilità durante tutta la durata dello studio; nello studio di fase 2, la modifica della dose a causa di eventi avversi è un risultato specifico. 12

Lo studio di combinazione di fase 2 elenca inoltre i “principali parametri di laboratorio clinico” che vengono monitorati per variazioni e cambiamenti di grado CTCAE, inclusi ALT, AST, bilirubina, creatinina, emoglobina, conta piastrinica, conta neutrofili, conta linfociti e conta leucociti. Questi esami di laboratorio aiutano il team a rilevare segni di stress d’organo (come alterazioni epatiche o renali) e cambiamenti nelle cellule del sangue/immune. 2

PK e PD: come gli investigatori studiano i livelli del farmaco e i suoi effetti

Entrambi gli studi misurano la farmacocinetica (PK), che descrive i livelli del farmaco nel sangue nel tempo. I risultati PK riportati includono la concentrazione plasmatica massima osservata e l’area sotto la curva, e nello studio di fase 2 includono anche il tempo di concentrazione massima e l’emivita usando metodi non compartimentali standard. 12

Lo studio di fase 1 valuta anche la farmacodinamica (PD) e l’engagement del bersaglio valutando la proteina SMARCA2 nei PBMC (cellule immunitarie prelevate dal sangue) e nel tessuto tumorale. Questo ha lo scopo di dimostrare se PRT3789 sta influenzando il suo bersaglio previsto nell’organismo. 1