In breve
ME-401, noto anche come zandelisib, è un medicinale sperimentale che blocca una proteina chiamata PI3Kδ, coinvolta nella crescita di alcuni tumori del sangue. È in studio nel linfoma follicolare e in altri linfomi non-Hodgkin indolenti. Una sperimentazione di fase 2 completata nel Sistema Informativo delle Sperimentazioni Cliniche dell'UE ha testato ME-401 come trattamento di prima linea per il linfoma follicolare in 60 partecipanti.
Punti chiave
- ME-401 (zandelisib) è un inibitore selettivo della PI3Kδ in fase di studio per i tumori del sangue a cellule B.
- Una sperimentazione di fase 2 ha studiato ME-401 in combinazione con rituximab-bendamustina in 60 partecipanti con linfoma follicolare non trattato.
- La sperimentazione di fase 2 è completata e ha misurato la sopravvivenza libera da eventi a 24 mesi (EFS24).
- Uno studio di fase 1 di incremento della dose in 9 pazienti giapponesi con linfoma non-Hodgkin indolente recidivato/refrattario ha riportato un tasso di risposta obiettiva del 100%.
- Nello studio di fase 1, l'effetto indesiderato grave più comune è stato la riduzione della conta dei neutrofili, osservata nel 55,6% dei pazienti.
- ME-401 viene somministrato in capsule per bocca; la dose raccomandata per la fase 2 nei pazienti giapponesi era di 60 mg al giorno.
Che cos'è ME-401?
ME-401, noto anche con la denominazione comune internazionale zandelisib, è un medicinale sperimentale in fase di sviluppo per il trattamento di alcuni tumori che originano dal tessuto che produce il sangue, come il linfoma non-Hodgkin (LNH) e la leucemia linfatica cronica (LLC). Appartiene a una classe di farmaci chiamati inibitori della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K), mirati specificamente all'isoforma delta dell'enzima. ME-401 non ha ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio nei documenti qui esaminati, il che significa che rimane una terapia sperimentale in fase di studio clinico.
Il Sistema Informativo delle Sperimentazioni Cliniche dell'UE colloca ME-401 nell'area terapeutica delle malattie emiche e linfatiche, che comprende i disturbi del sangue e del sistema linfatico. La sostanza è fornita da MEI Pharma, Inc., sponsor degli studi di sviluppo iniziale.
Come agisce ME-401?
ME-401 è un inibitore selettivo dell'enzima fosfatidilinositolo 3-chinasi δ (PI3Kδ). La PI3Kδ è una proteina di segnalazione presente principalmente nei globuli bianchi chiamati cellule B. Nei tumori maligni a cellule B, come il linfoma follicolare e la leucemia linfatica cronica, una segnalazione eccessiva della PI3Kδ contribuisce alla sopravvivenza e alla crescita delle cellule tumorali. Bloccando questo enzima, ME-401 mira a interrompere i segnali che mantengono in vita queste cellule B maligne, il che può portare alla loro morte e a una riduzione del carico tumorale.
Per quali condizioni è in studio ME-401?
- Linfoma follicolare — una forma a crescita lenta (indolente) di linfoma non-Hodgkin che colpisce le cellule B. La sperimentazione di fase 2 completata ha testato ME-401 come parte del trattamento di prima linea per questa condizione.
- Linfoma non-Hodgkin indolente — un gruppo più ampio di linfomi a cellule B a crescita lenta. Uno studio di fase 1 ha valutato ME-401 in pazienti giapponesi con linfoma non-Hodgkin indolente recidivato o refrattario.
- Leucemia linfatica cronica (LLC) — un tumore del sangue e del midollo osseo. La sintesi della ricerca iniziale dello sponsor indica la LLC come una delle condizioni per cui il medicinale è in fase di sviluppo.
Come viene somministrato ME-401?
ME-401 viene somministrato in capsule per bocca. Nella sperimentazione di fase 2 sul linfoma follicolare, i partecipanti hanno ricevuto ME-401 in capsule micronizzate da 60 mg per via orale. Nello studio di fase 1 di incremento della dose in pazienti giapponesi, ME-401 è stato somministrato con uno schema giornaliero continuo a dosi di 45 mg o 60 mg fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Anche un primo studio su volontari sani ha utilizzato capsule orali, ed è stata somministrata una formulazione endovenosa di ME-401 radiomarcato per tracciare come l'organismo assorbe, elabora ed elimina il farmaco.
Cosa mostrano le sperimentazioni cliniche?
Una sperimentazione clinica di ME-401 è registrata nel Sistema Informativo delle Sperimentazioni Cliniche dell'UE. Si tratta di uno studio interventistico di fase 2 che ha arruolato 60 partecipanti con linfoma follicolare ed è ora completato. La sperimentazione, nota come NLG-FL5 o FLAME, ha valutato se l'aggiunta di ME-401 al trattamento standard di prima linea potesse migliorare gli esiti. I partecipanti hanno ricevuto ME-401 in combinazione con rituximab e bendamustina, mentre un braccio di confronto ha ricevuto rituximab da solo per la malattia a basso rischio; i pazienti ad alto rischio sono stati randomizzati 1:1 per ricevere ME-401 in aggiunta a rituximab-bendamustina.
La misura primaria in questa sperimentazione era la sopravvivenza libera da eventi a 24 mesi (EFS24) — la percentuale di pazienti vivi e liberi da eventi di malattia come progressione, recidiva o necessità di un nuovo trattamento entro due anni dall'inizio della sperimentazione.
Separatamente, uno studio di fase 1 di incremento della dose condotto in Giappone ha valutato ME-401 in nove pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente recidivato o refrattario. In quello studio, il tasso di risposta obiettiva valutato dallo sperimentatore, basato sui criteri di Lugano modificati, è stato del 100%, incluse due risposte complete (22,2%) in pazienti con linfoma follicolare che avevano ricevuto 60 mg al giorno. La durata mediana della risposta è stata di 7,9 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione di 11,1 mesi e il tempo mediano alla risposta di 1,9 mesi. Non sono state osservate tossicità dose-limitanti e la dose massima tollerata non è stata raggiunta. La dose raccomandata per la fase 2 nei pazienti giapponesi è stata stabilita in 60 mg al giorno.
Quali effetti indesiderati sono noti?
Nello studio di fase 1 su ME-401 in pazienti giapponesi, gli eventi avversi emergenti dal trattamento gravi (di grado 3 o superiore) più comuni sono stati la riduzione della conta dei neutrofili, verificatasi nel 55,6% dei pazienti (5 su 9), e la diarrea, verificatasi nel 33,3% (3 su 9). Le tossicità immuno-correlate hanno portato all'interruzione di ME-401 in quattro pazienti; queste includevano disturbo epatobiliare, aumento dell'aspartato e dell'alanina aminotransferasi (enzimi epatici), diarrea o colite, polmonite organizzata, stomatite (infiammazione della bocca) ed eruzione cutanea. Gli autori dello studio hanno descritto il profilo di sicurezza di ME-401 alla dose di 60 mg al giorno come gestibile. Non sono stati pubblicati dati di sicurezza della sperimentazione di fase 2 sul linfoma follicolare nelle fonti qui esaminate.