In breve
Lenadogene nolparvovec (Lumevoq) è una terapia genica sperimentale studiata per la neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON), una rara malattia ereditaria dell'occhio che causa perdita della vista. Viene somministrata tramite iniezione nell'occhio e ha come bersaglio una specifica mutazione genetica, m.11778G>A, responsabile di circa il 70% dei casi di LHON.
Punti chiave
- Lenadogene nolparvovec è una terapia genica che introduce una copia funzionante del gene ND4 nelle cellule dell'occhio.
- È in studio per la neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON), una rara condizione ereditaria che causa perdita della vista.
- Lo studio attualmente registrato è di Fase 2, con diversi dosaggi e un arruolamento previsto di 14 partecipanti.
- Lo stato dello studio è Autorizzato, ovvero ha ricevuto l'approvazione regolatoria per iniziare.
- La terapia viene somministrata come soluzione iniettabile direttamente nell'occhio (uso intravitreale).
- I dati di sicurezza aggregati di 189 pazienti mostrano che l'infiammazione intraoculare è l'effetto indesiderato più comune, per lo più lieve.
Che cos'è lenadogene nolparvovec?
Lenadogene nolparvovec è una terapia genica sperimentale, nota anche con il nome commerciale Lumevoq. È classificata come sostanza strutturalmente diversificata ed è sviluppata da GenSight Biologics. La sostanza non risulta avere un'autorizzazione all'immissione in commercio nei registri dei prodotti, il che significa che non è ancora approvata come medicinale per uso di routine. Ha ricevuto la designazione di medicinale orfano, uno status attribuito ai trattamenti per malattie rare, per la neuropatia ottica ereditaria di Leber.
L'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha esaminato una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio di Lumevoq per il trattamento della perdita della vista nella LHON. L'azienda ha ritirato la domanda il 20 aprile 2023, pertanto il medicinale resta sperimentale in Europa.
Come funziona lenadogene nolparvovec?
I pazienti con neuropatia ottica ereditaria di Leber presentano mutazioni genetiche che colpiscono i componenti delle cellule nervose degli occhi deputati alla produzione di energia. Queste mutazioni impediscono alle cellule di produrre un enzima chiamato NADH deidrogenasi 4 (ND4). Lenadogene nolparvovec è costituito da un virus modificato che trasporta il gene di questo enzima. Quando viene iniettato nell'occhio, si prevede che il virus introduca il gene nelle cellule, consentendo loro di produrre l'enzima ND4. Il virus utilizzato, un virus adeno-associato, non causa malattie nell'uomo.
La LHON è una malattia mitocondriale che colpisce il nervo ottico, causando una perdita bilaterale irreversibile della visione centrale, tipicamente durante la terza decade di vita. Circa il 90% dei casi di LHON coinvolge mutazioni in tre subunità di un complesso chiave per la produzione di energia nelle cellule. La mutazione più comune, presente in circa il 70% dei casi, è la variazione m.11778G>A nel gene che codifica la subunità ND4. La terapia è progettata per correggere in modo permanente questa mutazione del DNA mitocondriale tramite iniezione intravitreale, utilizzando una strategia chiamata espressione allotopica.
Per quali condizioni è studiato lenadogene nolparvovec?
- Neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) — una rara malattia mitocondriale ereditaria che danneggia il nervo ottico e causa perdita della visione centrale, tipicamente in giovani adulti.
Come viene somministrato lenadogene nolparvovec?
Lenadogene nolparvovec è formulato come soluzione iniettabile e viene somministrato tramite iniezione intravitreale, ovvero viene iniettato direttamente nel fluido vitreo all'interno dell'occhio. La domanda presentata all'EMA lo descriveva come sospensione per iniezione in entrambi gli occhi, destinata a pazienti a partire dai 15 anni di età portatori della mutazione m.11778G>A.
Cosa mostrano gli studi clinici?
Attualmente nel Sistema Informativo Europeo sulle Sperimentazioni Cliniche è registrato uno studio clinico. Lo studio REVISE è uno studio di Fase 2, con diversi dosaggi, randomizzato, in aperto, che valuta l'effetto dell'iniezione intravitreale bilaterale di lenadogene nolparvovec a due livelli di dose in pazienti con LHON causata da mutazioni nel gene mitocondriale ND4.
Lo studio è autorizzato, ovvero ha ricevuto l'approvazione regolatoria per procedere, e prevede di arruolare 14 partecipanti. La misura di esito primaria è la variazione della migliore acuità visiva corretta (BCVA), una misura standard di quanto bene una persona riesce a vedere con lenti correttive, dal basale a 1,5 anni dopo il trattamento negli occhi dello studio.
Oltre a questo singolo studio registrato, i dati di sicurezza aggregati di cinque studi clinici che hanno coinvolto 189 pazienti forniscono informazioni più ampie. La maggior parte dei pazienti (95,2%) ha ricevuto una dose di 9 × 10¹⁰ genomi virali e l'87,8% ha avuto un follow-up di almeno 2 anni.
In termini di efficacia, un articolo di opinione rileva che lenadogene nolparvovec non ha raggiunto il suo endpoint primario in uno studio chiave, pur correggendo in modo permanente la mutazione m.11778G>A che causa la LHON. Un'analisi separata ha confrontato lenadogene nolparvovec con idebenone, l'unico trattamento attualmente approvato per la LHON nell'Unione Europea, utilizzando confronti indiretti aggiustati per abbinamento.
Quali effetti indesiderati sono noti?
I dati di sicurezza aggregati di 189 pazienti provenienti da cinque studi clinici forniscono informazioni sugli effetti indesiderati. La maggior parte dei pazienti (75,1%) ha manifestato almeno un evento avverso sistemico, ma gli eventi avversi sistemici correlati al trattamento si sono verificati solo in 3 pazienti e nessuno è stato grave.
L'infiammazione intraoculare è stata segnalata nel 75,6% degli occhi trattati con lenadogene nolparvovec. Quasi tutti i casi si sono verificati nella camera anteriore (58,8%) o nel vitreo (40,3%) dell'occhio. L'infiammazione è stata lieve nel 90,3% dei casi e moderata nell'8,8%, e nella maggior parte dei casi si è risolta con il solo uso di colliri corticosteroidi topici. Gli aumenti della pressione intraoculare sono stati tutti di intensità da lieve a moderata. Nessun evento avverso ha portato all'interruzione dello studio e la diffusione del vettore virale al di fuori dell'occhio e la risposta immunitaria sistemica sono state limitate.