La sindrome di Alport è una rara malattia genetica dei reni che colpisce gradualmente la capacità di funzionamento dei reni e, in molti casi, influisce anche sull’udito e sulla vista. Il trattamento si concentra sul rallentare la progressione del danno renale e sulla gestione dei sintomi per aiutare i pazienti a mantenere i loro reni naturali il più a lungo possibile, migliorare la qualità della vita e ritardare la necessità di dialisi o trapianto.

Affrontare una rara condizione genetica dei reni

La sindrome di Alport presenta sfide uniche perché colpisce ogni persona in modo diverso, a seconda del tipo di mutazione genetica coinvolta e dei fattori di salute individuali. La condizione deriva da difetti nel collagene di tipo IV, una proteina strutturale essenziale per le membrane filtranti dei reni, nonché per le strutture nelle orecchie e negli occhi. Quando queste membrane non funzionano correttamente, sangue e proteine possono fuoriuscire nelle urine e la funzione renale diminuisce gradualmente nel tempo.^[1]

L’obiettivo principale del trattamento della sindrome di Alport è preservare la funzione renale il più a lungo possibile, affrontando al contempo i problemi associati come la pressione alta, la perdita dell’udito e i cambiamenti della vista. A differenza di alcune malattie in cui i trattamenti possono invertire i danni, gli approcci attuali alla sindrome di Alport si concentrano sul rallentare la progressione e prevenire le complicazioni. Questo significa che la diagnosi precoce e il trattamento tempestivo sono particolarmente importanti per migliorare i risultati a lungo termine.^[2]

Le strategie di trattamento variano in base allo stadio della malattia renale, all’età della persona, alla presenza di sintomi come proteine nelle urine (chiamata proteinuria), e alla presenza di pressione alta o altri problemi di salute. Le società mediche hanno sviluppato linee guida cliniche per aiutare i medici a fornire la migliore assistenza, anche se queste raccomandazioni continuano a evolversi man mano che i ricercatori apprendono di più sulla malattia. Allo stesso tempo, gli scienziati stanno attivamente studiando nuove terapie attraverso studi clinici, cercando trattamenti più efficaci e potenzialmente anche una cura.^[7]

Approcci terapeutici standard

La pietra angolare del trattamento standard per la sindrome di Alport prevede farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), un sistema ormonale che regola la pressione sanguigna e l’equilibrio dei fluidi nel corpo. Questi farmaci includono due classi principali: gli ACE-inibitori (inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina) e gli ARB (bloccanti del recettore dell’angiotensina). Gli ACE-inibitori comuni utilizzati per la sindrome di Alport includono lisinopril e ramipril, mentre losartan è un ARB frequentemente prescritto.^[7]

Ciò che rende questi farmaci preziosi è che spesso vengono prescritti anche quando un paziente non ha la pressione alta. Il loro beneficio deriva dalla riduzione della quantità di proteine che fuoriescono nelle urine, il che a sua volta rallenta il processo di cicatrizzazione nei reni. Diminuendo la pressione intraglomerulare — la pressione all’interno delle minuscole unità filtranti dei reni — questi farmaci riducono lo stress sulle strutture renali. Inoltre, inibendo l’angiotensina II, una sostanza che promuove la cicatrizzazione e il danno nel tessuto renale, gli ACE-inibitori e gli ARB possono aiutare a rallentare il deterioramento progressivo della funzione renale.^[11]

Un importante studio multicentrico, randomizzato e controllato con placebo ha esaminato l’uso di ramipril nei bambini con sindrome di Alport. Lo studio ha scoperto che ramipril diminuiva il rischio di progressione della malattia di quasi la metà rispetto al placebo. È importante notare che non sono emerse preoccupazioni significative sulla sicurezza durante lo studio, con tassi di eventi avversi simili tra il gruppo trattato e quello con placebo. Questi risultati supportano la pratica di iniziare il blocco del RAAS precocemente nell’infanzia o nell’adolescenza quando appropriato.^[11]

La durata della terapia con ACE-inibitori o ARB è tipicamente per tutta la vita, poiché questi farmaci devono essere assunti continuamente per mantenere i loro effetti protettivi sui reni. È necessario un monitoraggio regolare attraverso esami del sangue e delle urine per controllare la funzione renale, misurare i livelli di proteine nelle urine e osservare eventuali effetti collaterali. I pazienti di solito vedono un nefrologo — un medico specializzato nelle malattie renali — per esami di routine in modo che complicazioni come la pressione alta possano essere identificate precocemente e trattate tempestivamente.^[7]

Alcuni pazienti possono sviluppare quello che è noto come “sfondamento dell’aldosterone”, dove i livelli di aldosterone del corpo aumentano nuovamente nonostante il trattamento con ACE-inibitori o ARB. In questi casi, i medici possono considerare l’aggiunta di bloccanti del recettore mineralcorticoide, un’altra classe di farmaci che può aiutare a controllare la pressione sanguigna e ridurre le proteine nelle urine.^[10]

Oltre ai farmaci per la pressione sanguigna, un piccolo studio di ricerca ha esplorato i benefici della terapia combinata utilizzando più farmaci insieme. Questo approccio includeva un ACE-inibitore, un ARB, un calcio-antagonista non-diidropiridinico (come diltiazem) e una statina (come fluvastatina). Nei nove adulti con sindrome di Alport che hanno partecipato allo studio, questa combinazione ha ridotto in modo sicuro le proteine nelle urine, controllato la pressione sanguigna e i livelli di colesterolo, e sembrava arrestare la progressione della malattia in coloro che non avevano ancora un danno renale significativo. Tuttavia, questo è stato uno studio piccolo e di breve durata, e sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questi risultati.^[11]

Gli effetti collaterali degli ACE-inibitori e degli ARB sono generalmente lievi ma possono includere vertigini, affaticamento, tosse secca (più comune con gli ACE-inibitori) o cambiamenti nei test di funzionalità renale. I pazienti non devono mai interrompere l’assunzione di questi farmaci improvvisamente senza consultare il proprio medico, poiché ciò potrebbe permettere al danno renale di progredire più rapidamente. Le donne in età fertile dovrebbero discutere i piani di gravidanza con il loro team sanitario, poiché questi farmaci non sono sicuri da assumere durante la gravidanza e devono essere organizzate alternative.^[11]

Ulteriori misure di cura standard

Oltre ai farmaci specifici di protezione renale, la cura standard per la sindrome di Alport include la gestione delle complicazioni man mano che la malattia renale avanza. Questo potrebbe comportare il trattamento dell’anemia con farmaci come l’eritropoietina, che stimola la produzione di globuli rossi, o l’uso di chelanti del fosfato per controllare gli squilibri minerali che si verificano quando i reni non filtrano correttamente. Se la malattia renale progredisce verso la malattia renale in fase terminale (ESKD), i pazienti avranno bisogno di terapia sostitutiva renale, che può assumere la forma di dialisi o trapianto di rene.^[11]

Alcuni rapporti suggeriscono che trattare tempestivamente le infezioni batteriche, utilizzare analoghi della vitamina D come paricalcitolo per i pazienti con livelli elevati di ormone paratiroideo e prescrivere statine per coloro con livelli anormali di colesterolo potrebbe anche aiutare a rallentare la progressione della malattia e ridurre il rischio di problemi cardiovascolari. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno i benefici di questi trattamenti aggiuntivi specificamente nella sindrome di Alport.^[11]

La perdita dell’udito, che colpisce molte persone con sindrome di Alport, si sviluppa tipicamente in modo progressivo man mano che la malattia renale avanza. La perdita dell’udito è neurosensoriale, il che significa che deriva da danni alle strutture dell’orecchio interno. Sebbene raramente progredisca verso la sordità completa, i pazienti possono beneficiare di apparecchi acustici per mantenere una buona comunicazione e qualità della vita. Le valutazioni regolari dell’udito sono una parte importante dell’assistenza completa.^[5]

Le anomalie oculari nella sindrome di Alport possono includere lenticono anteriore (lente a forma di cono), macchie retiniche e altri cambiamenti. Sebbene questi raramente minaccino la vista, esami oculistici regolari consentono ai medici di monitorare eventuali problemi. Nei casi in cui la forma della lente causa problemi di vista significativi, può essere raccomandata la chirurgia di sostituzione della lente simile alla chirurgia della cataratta.^[5]

Terapie promettenti negli studi clinici

Sebbene non esista ancora un trattamento specificamente approvato dalle agenzie regolatorie per la sindrome di Alport, i ricercatori stanno attivamente studiando diversi approcci innovativi negli studi clinici. Questi studi testano se nuovi farmaci o strategie di trattamento possono essere più efficaci dell’attuale cura standard nel rallentare la progressione della malattia renale o nell’affrontare il difetto genetico sottostante.^[10]

Inibitori SGLT2

Una nuova classe di farmaci chiamati inibitori SGLT2 (inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2) sta mostrando promesse per la malattia renale cronica in generale e sta cominciando ad essere studiata nella sindrome di Alport. Questi farmaci, che includono medicinali come dapagliflozin (nome commerciale Farxiga), sono stati originariamente sviluppati per il diabete ma hanno dimostrato effetti di protezione renale anche nelle persone senza diabete. Funzionano bloccando il riassorbimento di glucosio e sodio nei tubuli renali, il che riduce il carico di lavoro sui reni e può rallentare la progressione della malattia.^[7]

Lo studio DAPA-CKD, un ampio studio che ha esaminato dapagliflozin in pazienti con malattia renale cronica, ha suggerito effetti benefici sui risultati renali. Sulla base di questi risultati promettenti, ai pazienti adulti con sindrome di Alport vengono sempre più prescritti inibitori SGLT2 in aggiunta agli ACE-inibitori o ARB, anche se questo uso è ancora in fase di studio specificamente nella sindrome di Alport. Una serie di casi pubblicata ha riportato benefici nei pazienti con sindrome di Alport trattati con inibitori SGLT2, e studi su animali hanno dimostrato che l’aggiunta di un inibitore SGLT2 al ramipril ha migliorato i risultati renali. La combinazione di ramipril, un inibitore SGLT2 e l’antagonista del recettore mineralcorticoide finerenone ha fornito miglioramenti ancora più sostanziali nei modelli animali.^[10]

Terapia genica e approcci molecolari

Poiché la sindrome di Alport deriva da mutazioni genetiche nei geni COL4A3, COL4A4 o COL4A5, i ricercatori stanno esplorando se la terapia genica — introducendo copie sane del gene difettoso — o l’editing genetico — correggendo direttamente la mutazione — potrebbero fornire una cura. Mentre questi approcci non sono ancora disponibili come trattamenti, rappresentano aree attive di ricerca. L’obiettivo sarebbe ripristinare la capacità del corpo di produrre normali proteine del collagene di tipo IV, potenzialmente arrestando o invertendo il danno renale.^[7]

Altri approcci molecolari in fase di studio includono terapie anti-microRNA, che funzionano bloccando specifiche piccole molecole di RNA che contribuiscono alla cicatrizzazione e al danno renale. Questi trattamenti sperimentali mirano a interrompere il processo della malattia a livello molecolare, fornendo potenzialmente benefici oltre ciò che i farmaci attuali possono ottenere.^[11]

Altri farmaci sperimentali

Diversi altri tipi di farmaci sono in fase di esplorazione in ambito di ricerca per la sindrome di Alport. Gli antagonisti del recettore dell’endotelina di tipo A sono farmaci che bloccano l’endotelina, una sostanza che può causare il restringimento dei vasi sanguigni e promuovere la cicatrizzazione nei reni. Bloccando i recettori dell’endotelina, questi farmaci potrebbero ridurre il danno renale e rallentare la progressione della malattia.^[11]

Il bardoxolone metil è un altro farmaco sperimentale in fase di studio. Questo composto attiva un percorso cellulare che aiuta a proteggere le cellule dallo stress ossidativo e dall’infiammazione. In modelli animali e alcuni studi iniziali sull’uomo in altre malattie renali, il bardoxolone metil ha mostrato potenziale per preservare la funzione renale, sebbene i suoi effetti specifici nella sindrome di Alport siano ancora in fase di valutazione.^[11]

I ricercatori stanno anche esaminando versioni modificate di aminoglicosidi — antibiotici che nella loro forma originale possono danneggiare i reni — per vedere se versioni alterate potrebbero effettivamente aiutare a trattare la sindrome di Alport permettendo alle cellule di “leggere attraverso” certi tipi di mutazioni genetiche. Farmaci che modificano i lipidi oltre alle statine standard e l’idrossiclorochina, un farmaco usato per le condizioni autoimmuni, sono anch’essi in fase di studio per potenziali benefici nella sindrome di Alport.^[11]

Alcuni studi hanno esaminato la ciclosporina, un farmaco immunosoppressore, per la sindrome di Alport. Alcuni rapporti hanno suggerito che potrebbe ridurre le proteine nelle urine e stabilizzare la funzione renale, ma questi studi erano piccoli e non controllati. Inoltre, esistono preoccupazioni che la ciclosporina possa accelerare la cicatrizzazione nei reni a causa dei suoi stessi effetti tossici sul tessuto renale, quindi il suo uso rimane controverso e non fa parte delle raccomandazioni di trattamento standard.^[11]

Comprendere le fasi degli studi clinici

Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti per la sindrome di Alport tipicamente progrediscono attraverso diverse fasi. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza, determinando il dosaggio appropriato e cercando effetti collaterali in un piccolo numero di partecipanti. Gli studi di Fase II esaminano se il trattamento sembra efficace continuando a monitorare la sicurezza, di solito in un gruppo più ampio di pazienti. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con la cura standard o con il placebo in studi ampi e randomizzati per stabilire definitivamente l’efficacia e la sicurezza. Solo dopo aver completato queste fasi e ottenuto l’approvazione da agenzie regolatorie come la FDA un trattamento può diventare parte della pratica medica standard.^[10]

Gli studi clinici per la sindrome di Alport si svolgono in varie località nel mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni. L’idoneità a partecipare dipende da fattori come età, stadio della malattia, tipo genetico di sindrome di Alport, livello di funzione renale e altre condizioni di salute. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro nefrologo e possono anche cercare elenchi di studi attraverso organizzazioni di pazienti come l’Alport Syndrome Foundation o registri di studi clinici.^[7]

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci che bloccano il RAAS (ACE-inibitori e ARB)
  • Lisinopril, ramipril e losartan sono comunemente prescritti per ridurre le proteine nelle urine e rallentare il danno renale
  • Questi farmaci funzionano diminuendo la pressione nelle unità filtranti del rene e bloccando le sostanze che promuovono la cicatrizzazione
  • Spesso prescritti anche quando la pressione sanguigna è normale, poiché proteggono la funzione renale
  • È tipicamente necessario un trattamento per tutta la vita, con monitoraggio regolare attraverso esami del sangue e delle urine
  • Uno studio importante ha dimostrato che ramipril ha ridotto il rischio di progressione della malattia di quasi la metà nei bambini con sindrome di Alport
• Inibitori SGLT2 (inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2)
  • Farmaci come dapagliflozin (Farxiga) sono sempre più utilizzati in aggiunta agli ACE-inibitori o ARB negli adulti
  • Originariamente sviluppati per il diabete ma mostrano effetti di protezione renale nella malattia renale cronica
  • Funzionano riducendo il riassorbimento di glucosio e sodio, il che diminuisce il carico di lavoro renale
  • Gli studi su animali hanno mostrato risultati migliorati quando combinati con ramipril e antagonisti del recettore mineralcorticoide
• Bloccanti del recettore mineralcorticoide
  • Possono essere aggiunti per i pazienti che sviluppano “sfondamento dell’aldosterone” nonostante il trattamento con ACE-inibitore o ARB
  • Aiutano a controllare la pressione sanguigna e ridurre la fuoriuscita di proteine nelle urine
  • Finerenone è un farmaco di questa classe in fase di studio in combinazione con altri trattamenti
• Approcci di terapia combinata
  • Alcune ricerche hanno esplorato l’uso di ACE-inibitori, ARB, calcio-antagonisti come diltiazem e statine come fluvastatina insieme
  • Piccoli studi hanno suggerito che questa combinazione riduce le proteine nelle urine, controlla la pressione sanguigna e il colesterolo, e arresta la progressione nella malattia precoce
  • Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questi risultati e stabilire questo come pratica standard
• Trattamento delle complicazioni
  • Eritropoietina per l’anemia che si sviluppa man mano che la funzione renale diminuisce
  • Chelanti del fosfato per controllare gli squilibri minerali quando i reni non riescono a filtrare correttamente
  • Trattamento tempestivo delle infezioni batteriche per aiutare a rallentare la progressione della malattia
  • Paricalcitolo per gli adulti con livelli elevati di ormone paratiroideo
  • Statine per anomalie del colesterolo e protezione cardiovascolare
• Terapia sostitutiva renale
  • La dialisi o il trapianto di rene diventa necessario quando la malattia renale progredisce allo stadio terminale
  • Sia l’emodialisi che la dialisi peritoneale sono opzioni a seconda delle circostanze del paziente
  • Il trapianto di rene offre la possibilità di ripristinare la normale funzione renale
• Gestione dei problemi di udito e vista
  • Apparecchi acustici per la perdita progressiva dell’udito neurosensoriale che colpisce molti pazienti
  • Valutazioni regolari dell’udito per monitorare i cambiamenti nel tempo
  • Esami oculistici regolari per rilevare e monitorare le anomalie oculari
  • Chirurgia di sostituzione della lente quando lenti a forma di cono causano problemi di vista significativi
• Terapie sperimentali negli studi clinici
  • Approcci di terapia genica e editing genetico per correggere il difetto genetico sottostante
  • Terapie anti-microRNA per bloccare le molecole che contribuiscono alla cicatrizzazione renale
  • Antagonisti del recettore dell’endotelina di tipo A per ridurre la costrizione dei vasi sanguigni e la cicatrizzazione renale
  • Bardoxolone metil per proteggere le cellule dallo stress ossidativo e dall’infiammazione
  • Analoghi di aminoglicosidi modificati progettati per aiutare le cellule a leggere attraverso certe mutazioni genetiche
  • Idrossiclorochina e altri farmaci che modificano i lipidi oltre alle statine standard