La sindrome di Alport è una condizione genetica che colpisce principalmente i reni, ma può anche influenzare l’udito e la vista. Causata da mutazioni nei geni che producono una proteina vitale nel corpo, questo disturbo ereditario richiede monitoraggio e cure per tutta la vita, anche se il trattamento precoce può aiutare a rallentarne la progressione.
Comprendere la Sindrome di Alport
La sindrome di Alport è una rara malattia renale ereditaria che colpisce circa 1 neonato su 50.000. Questa condizione prende il nome dal medico britannico Dr. A. Cecil Alport, che la descrisse per la prima volta nel 1927 quando osservò tre generazioni di una famiglia che soffrivano di malattia renale progressiva e perdita dell’udito. Notò che il sangue nelle urine era il sintomo più comune e che i maschi erano colpiti in modo più grave rispetto alle femmine.[1][4]
La malattia si verifica quando il corpo non riesce a produrre il normale collagene di tipo IV, che è una proteina strutturale che funziona come un’impalcatura in varie parti del corpo. Questa proteina è particolarmente importante nei reni, nelle orecchie e negli occhi. Possiamo immaginare il collagene di tipo IV come tre catene separate che devono intrecciarsi insieme come una corda per funzionare correttamente. Queste catene sono chiamate alfa 3, alfa 4 e alfa 5. Quando una di queste catene è mancante o difettosa, la corda non può formarsi correttamente, portando ai sintomi della sindrome di Alport.[1]
Le stime di prevalenza suggeriscono che ci sono meno di 200.000 persone negli Stati Uniti che vivono con la sindrome di Alport, il che la rende ufficialmente classificata come una malattia rara. Tuttavia, gli esperti ritengono che la condizione sia spesso sottodiagnosticata, il che significa che molte persone potrebbero averla senza saperlo. In uno studio che ha esaminato la malattia renale cronica di causa sconosciuta, le mutazioni del gene del collagene di tipo IV rappresentavano la maggioranza dei casi di malattia renale ereditaria, suggerendo che la sindrome di Alport potrebbe essere più comune di quanto si pensasse in precedenza.[2][10]
Cosa Causa la Sindrome di Alport
La sindrome di Alport è causata da mutazioni genetiche nei geni responsabili della produzione del collagene di tipo IV. Nello specifico, le mutazioni si verificano in tre geni: COL4A3, COL4A4 e COL4A5. Questi geni forniscono le istruzioni per produrre i componenti del collagene di tipo IV che sono essenziali per il corretto funzionamento dei reni, dell’udito e della vista.[4]
Nei reni, il collagene di tipo IV è una parte fondamentale della membrana basale glomerulare (MBG), che è una struttura critica che filtra il sangue. La MBG fa parte di un sistema a tre strati che rimuove le tossine e i rifiuti dal sangue per produrre l’urina, mantenendo al contempo sostanze importanti come le cellule del sangue e le proteine nel flusso sanguigno. Quando la MBG non funziona correttamente a causa del collagene anomalo, sangue e proteine fuoriescono nell’urina e la capacità filtrante dei reni peggiora gradualmente nel tempo.[1]
Poiché il collagene di tipo IV è presente anche nell’orecchio interno e negli occhi, le mutazioni in questi geni possono influenzare anche l’udito e la vista. L’organo del Corti nell’orecchio interno, che trasforma le onde sonore in impulsi nervosi per il cervello, si basa sulla normale struttura del collagene. Quando questa struttura è anomala, può portare a una perdita progressiva dell’udito. Allo stesso modo, le anomalie del collagene nell’occhio possono causare cambiamenti nella forma del cristallino e nel colore della retina, sebbene questi cambiamenti raramente minaccino la vista.[4]
Come Viene Ereditata la Sindrome di Alport
La sindrome di Alport può essere ereditata secondo tre diversi modelli, ciascuno dei quali colpisce gli individui in modo diverso. Comprendere il modello di ereditarietà è importante perché influenza la gravità della malattia e aiuta le famiglie a capire il rischio di trasmettere la condizione ai propri figli.[1]
La sindrome di Alport legata all’X (XLAS) è la forma più comune, rappresentando circa il 60-80 percento di tutti i casi. Questo tipo è causato da mutazioni nel gene COL4A5, che si trova sul cromosoma X. I maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y, mentre le femmine hanno due cromosomi X. Poiché i maschi hanno solo un cromosoma X, se ereditano il cromosoma X anomalo, di solito sviluppano sintomi più gravi. Le femmine che ereditano un cromosoma X anomalo di solito hanno sintomi più lievi perché l’altro cromosoma X può compensare parzialmente quello difettoso.[1][4]
Il modello di ereditarietà per la XLAS segue regole specifiche. I maschi non possono trasmettere la condizione ai loro figli maschi perché passano il loro cromosoma Y ai figli maschi. Tuttavia, tutte le loro figlie erediteranno la sindrome di Alport perché i maschi passano il loro cromosoma X a tutte le figlie femmine. Le femmine con XLAS hanno una probabilità del 50 percento di trasmettere la condizione a ciascuno dei loro figli, indipendentemente dal sesso del bambino.[1]
La sindrome di Alport autosomica recessiva (ARAS) rappresenta circa il 15 percento dei casi ed è causata da mutazioni nei geni COL4A3 o COL4A4 situati sul cromosoma 2. In questo modello, entrambi i genitori devono essere portatori di una mutazione nello stesso gene affinché il loro bambino sviluppi la condizione. I genitori che sono portatori in genere non mostrano sintomi, motivo per cui spesso non sanno di essere portatori della mutazione. Quando entrambi i genitori sono portatori, c’è una probabilità del 25 percento con ogni gravidanza che il loro bambino erediti entrambi i geni mutati e sviluppi la sindrome di Alport. Alcuni portatori possono sviluppare una condizione più lieve chiamata nefropatia da membrana basale sottile, che causa principalmente sangue nelle urine.[1][4]
La sindrome di Alport autosomica dominante (ADAS) si verifica in circa il 20-30 percento dei casi. In questa forma, solo una copia mutata del gene COL4A3 o COL4A4 è sufficiente per causare la malattia. Le persone con questa forma hanno una probabilità del 50 percento di trasmettere la condizione a ciascuno dei loro figli. La ricerca suggerisce che l’ereditarietà autosomica dominante potrebbe effettivamente essere la forma più comune, sebbene la comprensione di questo modello sia ancora in evoluzione.[4][14]
Fattori di Rischio
Il principale fattore di rischio per lo sviluppo della sindrome di Alport è avere una storia familiare della condizione. Se qualcuno nella tua famiglia è stato diagnosticato con la sindrome di Alport, malattia renale progressiva, perdita dell’udito inspiegabile che inizia nell’infanzia o nella giovane età adulta, o una combinazione di questi sintomi, gli altri membri della famiglia dovrebbero essere valutati.[12]
I maschi con sindrome di Alport legata all’X affrontano rischi più elevati di sviluppare sintomi gravi rispetto alle femmine con la stessa condizione. Circa l’80 percento dei maschi con XLAS sviluppa perdita dell’udito entro l’adolescenza e sono più propensi a progredire verso la malattia renale allo stadio terminale (ESKD), che è un’insufficienza renale completa che richiede dialisi o trapianto.[6]
Il decorso naturale e le prospettive per le persone con sindrome di Alport variano considerevolmente e sono determinati sia da fattori genetici che da influenze ambientali. Mentre avere una particolare mutazione genetica stabilisce le basi per la malattia, i fattori dello stile di vita e i tempi degli interventi terapeutici possono influenzare significativamente la progressione della malattia. Alcune varianti genetiche causano una malattia più lieve che progredisce lentamente, mentre altre portano a un rapido declino della funzione renale.[10]
Sintomi della Sindrome di Alport
I sintomi della sindrome di Alport variano ampiamente tra gli individui e dipendono da quali geni sono colpiti, dal modello di ereditarietà e dall’età della persona. Le descrizioni che seguono si riferiscono alla sindrome di Alport “classica”, che tipicamente causa una malattia significativa che inizia nella tarda infanzia o nella giovane età adulta. Alcuni individui con mutazioni più lievi o stato di portatore sviluppano la malattia più tardi nella vita o mostrano solo alcune caratteristiche della malattia classica.[5]
Sintomi Correlati ai Reni
Il sangue nelle urine, chiamato ematuria, è il sintomo distintivo della sindrome di Alport ed è presente dalla prima infanzia in quasi tutti gli individui colpiti. Di solito questo sangue può essere rilevato solo con un microscopio o una striscia reattiva per le urine, non ad occhio nudo. A volte i bambini piccoli con sindrome di Alport hanno urina marrone, rosa o rossa (sangue visibile nelle urine) per diversi giorni quando hanno un’infezione. Questo sangue visibile si ferma quando il bambino si riprende dall’infezione e, sebbene sia allarmante da vedere, non è dannoso.[2][4]
Man mano che la malattia progredisce, compaiono ulteriori segni di malattia renale. Le proteine iniziano ad apparire nelle urine, una condizione chiamata proteinuria. Questo accade perché i filtri renali danneggiati consentono alle molecole proteiche che dovrebbero rimanere nel sangue di fuoriuscire nell’urina. La comparsa di proteine nelle urine è ora considerata un segnale importante per iniziare il trattamento.[5]
La pressione alta, chiamata anche ipertensione, si sviluppa comunemente man mano che la funzione renale diminuisce. La pressione sanguigna aumenta perché i reni danneggiati non possono regolare correttamente l’equilibrio di liquidi e sali nel corpo. Nel tempo, la capacità dei reni di filtrare i prodotti di scarto dal sangue diminuisce gradualmente, riflessa negli esami del sangue che mostrano livelli crescenti di prodotti di scarto come la creatinina. Questa progressiva perdita della funzione renale può alla fine portare alla malattia renale allo stadio terminale, dove i reni non possono più sostenere la vita senza dialisi o trapianto di rene.[4][5]
Man mano che la funzione renale diminuisce, le persone possono sperimentare sintomi aggiuntivi tra cui gonfiore (in particolare nelle gambe e nei piedi), sintomi simil-influenzali, affaticamento, diminuzione dell’appetito e cambiamenti nei modelli di minzione. Questi sintomi riflettono l’incapacità dei reni di rimuovere efficacemente i liquidi in eccesso e i rifiuti dal corpo.[1]
Perdita dell’Udito
Molte persone con sindrome di Alport sviluppano una perdita progressiva dell’udito, sebbene alcuni pazienti non siano affatto colpiti. L’udito è normale alla nascita nelle persone con sindrome di Alport. La perdita dell’udito si sviluppa tipicamente nella tarda infanzia o nella prima adolescenza, spesso quando la funzione renale è ancora normale ma è presente una quantità sostanziale di proteine nelle urine. In alcuni pazienti, la perdita dell’udito viene notata solo dopo che la funzione renale è stata persa.[4][5]
La perdita dell’udito nella sindrome di Alport è di tipo neurosensoriale, il che significa che è causata da anomalie nell’orecchio interno piuttosto che nell’orecchio esterno o medio. Inizialmente, le persone hanno difficoltà a sentire i suoni ad alta frequenza, ma con il passare del tempo, la perdita dell’udito diventa più grave e colpisce anche le frequenze più basse. La perdita dell’udito nella sindrome di Alport di solito non è completa e una buona comunicazione è quasi sempre possibile con l’uso di apparecchi acustici.[5]
Alterazioni Oculari
Varie anomalie oculari sono spesso osservate nelle persone con sindrome di Alport, sebbene queste raramente minaccino la vista o causino cecità. Gli individui colpiti possono avere lenti deformate negli occhi, una condizione chiamata lenticono anteriore, in cui il cristallino sviluppa una forma a cono. Questo può essere trattato con un intervento chirurgico di sostituzione del cristallino, simile all’intervento di cataratta, se influisce sulla vista.[4][5]
Una colorazione anomala della retina, che è il tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell’occhio, è un’altra scoperta comune. I medici possono osservare macchie bianche o giallastre nella macula (parte centrale della retina) e nella periferia intermedia durante gli esami oculistici. Altri cambiamenti oculari possono includere erosione corneale, cataratta e cheratocono, ma queste condizioni portano raramente a una significativa perdita della vista.[4][5]
Altre Caratteristiche
Una piccola percentuale di persone con sindrome di Alport legata all’X sperimenta leiomiomi, che sono tumori benigni (non cancerosi) del muscolo liscio che si possono trovare nell’esofago, nei polmoni, nell’utero e in altri organi riproduttivi femminili. Quando la sindrome di Alport si presenta insieme alla leiomiomatosi diffusa, la combinazione è comunemente indicata con l’acronimo ASDL.[2]
Prevenzione e Screening
Poiché la sindrome di Alport è una condizione genetica, non c’è modo di impedirne l’insorgenza in qualcuno che eredita i geni mutati. Tuttavia, le famiglie con una storia di sindrome di Alport possono adottare misure per identificare precocemente i membri colpiti e iniziare tempestivamente il trattamento, il che può rallentare significativamente la progressione della malattia.[12]
Se hai una storia familiare di sindrome di Alport, è importante assicurarsi che tutti i membri della famiglia, in particolare i maschi nelle famiglie con ereditarietà legata all’X, siano stati testati. La diagnosi precoce consente un intervento più tempestivo con farmaci che possono proteggere la funzione renale. Gli studi dimostrano che iniziare il trattamento precocemente, anche prima che i sintomi diventino gravi, può ritardare l’insorgenza dell’insufficienza renale di molti anni.[7][12]
Il monitoraggio regolare è essenziale per le persone diagnosticate con sindrome di Alport, anche se si sentono bene. Questo include controlli periodici con uno specialista dei reni (nefrologo) per monitorare la funzione renale attraverso esami del sangue e delle urine, misurazioni della pressione sanguigna e valutazioni della salute generale. Anche valutazioni regolari dell’udito e degli occhi sono importanti per rilevare e affrontare i problemi precocemente.[7]
I test genetici e la consulenza genetica sono preziosi per le famiglie colpite dalla sindrome di Alport. Comprendere la mutazione genetica specifica e il modello di ereditarietà aiuta le famiglie a prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare e aiuta a identificare altri membri della famiglia che potrebbero essere a rischio. Alcune famiglie scelgono di utilizzare test genetici durante la gravidanza o considerano opzioni riproduttive per evitare di trasmettere la condizione ai figli.[2][7]
Mantenere uno stile di vita sano è particolarmente importante per le persone con malattia renale. I consigli generali su un’alimentazione sana e uno stile di vita sano sono particolarmente rilevanti per i pazienti con malattia renale perché affrontano un rischio aumentato di malattie cardiache, possibilmente a causa della pressione alta e di altri fattori. Sebbene restrizioni dietetiche specifiche non siano tipicamente necessarie all’inizio della malattia, le persone con sindrome di Alport dovrebbero limitare l’assunzione di sale perché i reni danneggiati faticano a eliminare il sale in eccesso, il che può aumentare la pressione sanguigna. Un apporto proteico molto elevato, in particolare gli integratori proteici usati per il bodybuilding, dovrebbe essere evitato in quanto può mettere sotto stress i reni. L’esercizio fisico moderato regolare è generalmente benefico e sicuro per le persone con sindrome di Alport.[16][18]
Come Viene Colpito il Corpo: Comprendere il Processo della Malattia
Per capire cosa non va nella sindrome di Alport, è utile sapere come funzionano i reni sani. I tuoi reni contengono milioni di minuscole unità filtranti chiamate glomeruli. Ogni glomerulo contiene vasi sanguigni specializzati che filtrano il sangue attraverso un sistema di membrane a tre strati. Lo strato intermedio di questo sistema è la membrana basale glomerulare, che è costituita in gran parte da collagene di tipo IV.[1]
Questa membrana basale funziona come un setaccio sofisticato. Permette all’acqua e ai prodotti di scarto di passare nell’urina mantenendo sostanze essenziali come le cellule del sangue e la maggior parte delle proteine nel flusso sanguigno. Quando il collagene di tipo IV è normale, la membrana basale mantiene la sua struttura e funzione corrette per tutta la vita.[1]
Nella sindrome di Alport, le mutazioni nei geni COL4A3, COL4A4 o COL4A5 portano alla produzione di collagene di tipo IV anomalo. Questo collagene difettoso non può formare la struttura corretta nella membrana basale glomerulare. Nel tempo, la membrana basale anomala diventa sempre più danneggiata e cicatrizzata.[4]
Man mano che la membrana basale si deteriora, diventa permeabile. I globuli rossi iniziano a passare nell’urina, causando ematuria. Successivamente, quando il danno peggiora, anche le molecole proteiche iniziano a fuoriuscire, causando proteinuria. I vasi sanguigni filtranti nei glomeruli si cicatrizzano gradualmente e smettono completamente di funzionare. Man mano che sempre più glomeruli vengono distrutti, i reni perdono la loro capacità di filtrare efficacemente i prodotti di scarto dal sangue.[4]
Il processo di cicatrizzazione nei reni, chiamato glomerulosclerosi, è progressivo e irreversibile. Man mano che la funzione renale diminuisce, i prodotti di scarto si accumulano nel sangue, l’equilibrio dei liquidi viene interrotto e la pressione sanguigna aumenta. Alla fine, se la malattia progredisce senza trattamento, i reni non possono più sostenere la vita e la persona sviluppa una malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi o trapianto.[4]
Nell’orecchio interno, il collagene di tipo IV anomalo colpisce l’organo del Corti e altre strutture responsabili dell’udito. Il collagene difettoso compromette la normale funzione di queste delicate strutture, colpendo in particolare la capacità di sentire inizialmente i suoni ad alta frequenza. Nel tempo, vengono colpite più frequenze man mano che il danno progredisce, portando a un’alterazione uditiva più significativa.[4]
Negli occhi, il collagene anomalo colpisce la forma e la struttura del cristallino e può causare cambiamenti nella colorazione della retina. Sebbene questi cambiamenti siano visibili durante gli esami oculistici, in genere non interferiscono in modo significativo con la vista, a differenza degli effetti gravi sui reni e sulle orecchie.[4]
