La malattia di Gaucher tipo I è una condizione ereditaria rara in cui sostanze grasse si accumulano negli organi e nelle ossa del corpo, causando dolore, affaticamento e ingrossamento degli organi. Sebbene non possa essere curata, i trattamenti moderni permettono a molte persone con questa condizione di vivere una vita piena e attiva.

Epidemiologia

La malattia di Gaucher tipo I è la forma più comune di malattia di Gaucher nei paesi occidentali, rappresentando circa il 90-95% di tutti i casi in queste regioni. ^[1][2] La condizione è rara nella popolazione generale, colpendo approssimativamente 1 persona su 50.000-100.000 in tutto il mondo. ^[7] Negli Stati Uniti, si stima che circa 6.000 individui abbiano la malattia di Gaucher, di cui circa il 95% presenta il tipo I. ^[2]

Sebbene la malattia di Gaucher tipo I possa colpire chiunque, mostra una prevalenza particolarmente elevata tra le persone di origine ebraica ashkenazita. In questa popolazione, la malattia si verifica in circa 1 persona su 450-600, rendendola il disturbo genetico ebraico più comune. ^[1][5] Circa 1 persona su 17 all’interno della comunità ebraica ashkenazita è portatrice del gene alterato. ^[5]

La condizione colpisce ugualmente maschi e femmine, senza differenze di rischio basate sul sesso. ^[5] Sebbene la malattia possa manifestarsi a qualsiasi età, dalla prima infanzia all’età adulta avanzata, circa la metà dei pazienti riceve la diagnosi prima dei 20 anni. ^[3][4] Tuttavia, alcuni individui possono avere sintomi così lievi da non essere mai diagnosticati, mentre altri sperimentano manifestazioni gravi fin dalla prima età della vita.

Cause

La malattia di Gaucher tipo I è una condizione ereditaria causata da alterazioni, chiamate mutazioni, in un gene specifico noto come gene GBA o GBA1. Questo gene è responsabile di fornire le istruzioni per produrre un enzima chiamato glucocerebrosidasi, a volte abbreviato in GCase. ^[2][5] Gli enzimi sono proteine speciali nel corpo che aiutano a scomporre altre sostanze. In questo caso, la glucocerebrosidasi normalmente scompone una sostanza grassa chiamata glucocerebroside, nota anche come glucosilceramide. ^[1]

Quando qualcuno ha la malattia di Gaucher tipo I, il suo corpo non produce abbastanza di questo enzima, oppure l’enzima non funziona correttamente. La maggior parte delle persone con malattia di Gaucher mantiene solo il 5-25% dell’attività enzimatica normale. ^[13] Senza un enzima funzionante sufficiente, il glucocerebroside inizia ad accumularsi all’interno delle cellule, in particolare in certi globuli bianchi chiamati macrofagi. Quando queste cellule si riempiono di sostanze grasse, vengono chiamate cellule di Gaucher. ^[5]

Le cellule di Gaucher si raccolgono principalmente negli organi ricchi di cellule del sistema dei fagociti mononucleati, che fa parte del sistema immunitario. Questi organi includono la milza, il fegato e il midollo osseo. ^[5] Nel tempo, l’accumulo di queste cellule anomale sostituisce le cellule normali e causa l’ingrossamento degli organi e il loro malfunzionamento. Questo accumulo interferisce anche con la produzione di cellule del sangue sane e indebolisce le ossa, portando ai vari sintomi sperimentati dalle persone con questa condizione. ^[2]

Ad oggi sono state identificate oltre 450 diverse mutazioni nel gene GBA1. ^[5] Il tipo specifico di mutazione che una persona ha può fornire alcune informazioni su come la malattia progredirà, anche se questo non è sempre prevedibile. Ad esempio, i pazienti che hanno una mutazione specifica chiamata N370S in entrambe le copie del loro gene non svilupperanno malattia neurologica, il che significa che il loro cervello e sistema nervoso non saranno colpiti. ^[3]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare la malattia di Gaucher tipo I è avere entrambi i genitori che portano una mutazione nel gene GBA1. La malattia di Gaucher si eredita con quella che viene chiamata modalità autosomica recessiva. ^[7] Questo significa che per sviluppare la malattia, una persona deve ereditare due copie del gene alterato, una da ciascun genitore.

Se entrambi i genitori sono portatori del gene alterato, il che significa che ciascuno ha una copia normale e una mutata, c’è una probabilità del 25% ad ogni gravidanza che il loro bambino abbia la malattia di Gaucher. C’è una probabilità del 50% che il bambino sia portatore come i genitori, e una probabilità del 25% che il bambino abbia due copie normali del gene. ^[8] I portatori hanno un gene mutato ma non sviluppano la malattia perché hanno una copia funzionante del gene che produce abbastanza enzima per prevenire i sintomi.

Le persone di origine ebraica ashkenazita hanno un rischio significativamente più elevato di essere portatori o di avere la malattia di Gaucher tipo I rispetto ad altre popolazioni. ^[1][4] Questo rischio elevato è dovuto alla maggiore frequenza di specifiche mutazioni genetiche che sono state trasmesse attraverso le generazioni all’interno di questa popolazione.

Avere un genitore con la malattia di Gaucher aumenta la probabilità che i figli siano portatori. Se un genitore ha la malattia di Gaucher e l’altro è portatore, c’è una probabilità del 50% ad ogni gravidanza che un figlio abbia la malattia. ^[8] I test genetici possono identificare se qualcuno è portatore anche in assenza di sintomi.

Sintomi

I sintomi della malattia di Gaucher tipo I possono variare drammaticamente da persona a persona. Alcuni individui sperimentano sintomi lievi che potrebbero non essere nemmeno evidenti, mentre altri affrontano problemi di salute gravi che influiscono significativamente sulla loro vita quotidiana. ^[1][3] I sintomi possono comparire a qualsiasi età, anche se coloro che vengono diagnosticati durante l’infanzia spesso sperimentano una progressione più aggressiva della malattia. ^[5]

Uno dei segni più comuni è l’ingrossamento della milza e del fegato, una condizione nota come epato-splenomegalia. La milza è colpita in circa il 90% dei casi e il fegato in circa l’80%. ^[3] Quando le cellule di Gaucher si accumulano in questi organi, crescono di dimensioni e possono causare gonfiore, distensione e dolore addominale. Questo ingrossamento può rendere difficile consumare un pasto completo perché gli organi ingrossati premono contro lo stomaco. ^[1][8] In alcuni casi, la milza può ingrossarsi talmente da subire emorragie interne o morte dei tessuti, chiamata infarto splenico. ^[3]

I problemi legati al sangue sono anch’essi frequenti nella malattia di Gaucher tipo I. L’accumulo di cellule di Gaucher nel midollo osseo e nella milza interferisce con la capacità del corpo di produrre e mantenere cellule del sangue sane. ^[1] Molti pazienti sviluppano anemia, che è una riduzione del numero di globuli rossi. I globuli rossi trasportano ossigeno in tutto il corpo, quindi averne troppo pochi causa affaticamento, debolezza e difficoltà respiratorie. ^[2]

Anche la riduzione del numero di piastrine, chiamata trombocitopenia, è comune. Le piastrine sono cellule del sangue che aiutano la coagulazione quando ci si ferisce. Senza piastrine sufficienti, le persone con malattia di Gaucher possono avere lividi facilmente e sperimentare problemi di sanguinamento. ^[1][2] Questo può manifestarsi come epistassi frequenti, sanguinamento delle gengive o sanguinamento prolungato dopo lavoro dentale, chirurgia o lesioni. Le donne possono sperimentare mestruazioni abbondanti o sanguinamento significativo dopo il parto. Nei casi gravi, può verificarsi un sanguinamento serio nel tratto gastrointestinale, nel sistema urinario o persino nel cervello. ^[1]

I problemi ossei sono presenti in circa l’80% delle persone con malattia di Gaucher tipo I e possono essere tra gli aspetti più dolorosi della condizione. ^[3] I pazienti spesso sperimentano dolore osseo che può essere grave e debilitante. Le ossa possono anche diventare deboli a causa di una condizione chiamata osteopenia, che è una perdita di densità minerale ossea. Questo indebolimento aumenta il rischio di fratture anche senza lesioni significative. ^[3][4] Alcune persone sperimentano crisi ossee, che sono episodi di dolore osseo intenso causato da un ridotto flusso sanguigno alle ossa. Altri possono sviluppare deformità ossee o necrosi asettica, in cui il tessuto osseo muore a causa della mancanza di afflusso di sangue. ^[1][3]

Anche il dolore articolare e l’artrite sono possibili, rendendo il movimento scomodo. I bambini con malattia di Gaucher possono sperimentare ritardi nella crescita o pubertà ritardata. ^[1][3] Meno comunemente, la malattia può colpire altri organi come polmoni, reni o cuore, anche se queste complicazioni raramente causano sintomi. ^[3] Alcune persone sviluppano macchie cutanee pigmentate di colore marrone. ^[2]

Molte persone con malattia di Gaucher tipo I sperimentano un affaticamento profondo che non migliora con il riposo. ^[17] Questa stanchezza può rendere difficili le attività quotidiane e influisce sulla qualità della vita. La natura imprevedibile della malattia significa che i sintomi possono cambiare nel tempo. Alcune persone possono avere lunghi periodi con pochi sintomi, mentre altre possono sperimentare un peggioramento improvviso senza preavviso. ^[8]

Prevenzione

Poiché la malattia di Gaucher tipo I è una condizione genetica ereditaria, non esiste modo di prevenirla in qualcuno che ha ereditato due copie del gene mutato. Tuttavia, ci sono passi che gli individui e le famiglie possono compiere per comprendere il loro rischio e prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare.

La consulenza genetica e i test sono gli strumenti più importanti per comprendere il rischio prima della gravidanza. Le persone che hanno una storia familiare di malattia di Gaucher o che sono di origine ebraica ashkenazita possono considerare il test per i portatori per determinare se portano una copia mutata del gene GBA1. ^[1][10] Questo semplice esame del sangue può identificare se qualcuno è portatore anche se non ha mai avuto sintomi.

Se entrambi i potenziali genitori risultano essere portatori, i consulenti genetici possono spiegare le probabilità di avere un figlio con la malattia di Gaucher e discutere le opzioni disponibili. ^[10] Queste opzioni possono includere test prenatali durante la gravidanza per determinare se il bambino in via di sviluppo ha ereditato due copie del gene mutato. Lo screening prenatale può testare i livelli di enzimi correlati alla malattia e le mutazioni genetiche. ^[10] Queste informazioni permettono alle famiglie di prepararsi alla possibilità di prendersi cura di un bambino con malattia di Gaucher o di considerare altre opzioni di pianificazione familiare.

Per le persone già diagnosticate con malattia di Gaucher tipo I, sebbene la malattia stessa non possa essere prevenuta, molte delle sue complicazioni gravi possono essere evitate o minimizzate attraverso la diagnosi precoce e una gestione appropriata. Il monitoraggio medico regolare è essenziale. Lavorare con uno specialista che ha esperienza nel trattamento della malattia di Gaucher aiuta a garantire che il trattamento venga iniziato precocemente e adattato secondo necessità. ^[1][20]

Senza trattamento, possono verificarsi danni irreversibili alle ossa e agli organi. ^[1] Iniziare il trattamento prima che si sviluppino sintomi gravi può prevenire complicazioni permanenti. Il monitoraggio regolare attraverso esami del sangue, studi di imaging e misurazioni della densità ossea aiuta i medici a seguire la malattia e ad adattare il trattamento per prevenire danni. ^[9]

Mantenere la salute generale attraverso una dieta equilibrata, esercizio appropriato e gestione dello stress può aiutare le persone con malattia di Gaucher a gestire i loro sintomi e mantenere la loro qualità di vita. ^[20] Sebbene queste misure di stile di vita non possano prevenire la malattia o sostituire il trattamento medico, supportano la funzione generale del corpo e possono aiutare le persone a sentirsi meglio nonostante la loro diagnosi.

Fisiopatologia

La fisiopatologia della malattia di Gaucher tipo I si riferisce ai cambiamenti che si verificano nel normale funzionamento del corpo a causa della carenza enzimatica al centro di questa condizione. Comprendere questi cambiamenti aiuta a spiegare perché compaiono i sintomi e come la malattia colpisce diverse parti del corpo.

Il problema di base nella malattia di Gaucher tipo I è una carenza dell’enzima glucocerebrosidasi. Questo enzima normalmente funziona all’interno di compartimenti specializzati all’interno delle cellule chiamati lisosomi. ^[2] I lisosomi agiscono come centri di riciclaggio per le cellule, scomponendo vecchie parti cellulari e varie molecole in modo che i componenti possano essere riutilizzati. La glucocerebrosidasi scompone specificamente il glucocerebroside, una molecola grassa che si forma dalla degradazione delle membrane cellulari, in particolare dai vecchi globuli rossi e bianchi. ^[21]

Quando non c’è abbastanza enzima glucocerebrosidasi funzionante, il glucocerebroside non può essere scomposto correttamente. Invece, si accumula all’interno dei lisosomi dei macrofagi, che sono globuli bianchi che normalmente consumano e digeriscono detriti cellulari e particelle estranee. ^[5] Quando queste cellule si riempiono di glucocerebroside non digerito, diventano gonfie e distorte. Il loro nucleo, che normalmente siede al centro, viene spinto da un lato, e i lisosomi si rigonfiano in modo anomalo. Queste cellule rigonfie sono chiamate cellule di Gaucher e hanno un aspetto distintivo che i medici possono riconoscere al microscopio. ^[5]

Le cellule di Gaucher si accumulano più pesantemente negli organi che fanno parte del sistema reticolo-endoteliale, in particolare milza, fegato e midollo osseo. ^[3] Questi organi contengono naturalmente molti macrofagi perché sono coinvolti nel filtraggio del sangue e nella gestione dei vecchi globuli. Man mano che le cellule di Gaucher si accumulano, fisicamente spiazzano le cellule e i tessuti normali, causando l’ingrossamento degli organi. ^[5]

Nella milza, questo accumulo può causare un ingrossamento massiccio. La milza normalmente filtra il sangue e rimuove i vecchi globuli, ma quando è piena di cellule di Gaucher, diventa iperattiva e inizia a distruggere anche i globuli sani troppo rapidamente. Questo porta a bassi livelli di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. ^[5] La milza ingrossata preme anche fisicamente sugli organi circostanti, causando disagio addominale e rendendo difficile mangiare.

Nel midollo osseo, le cellule di Gaucher spostano le cellule normali che producono cellule del sangue. ^[5] Questa interruzione porta ad anemia, trombocitopenia e talvolta bassi livelli di globuli bianchi. La presenza di cellule di Gaucher nel midollo osseo sembra anche innescare un aumento della degradazione ossea e una diminuzione della formazione ossea, portando a osteopenia e fratture. I meccanismi esatti non sono completamente compresi, ma le cellule anomale sembrano rilasciare segnali chimici che attivano le cellule che dissolvono l’osso e inibiscono le cellule che lo costruiscono. ^[5]

Gli infarti ossei si verificano quando le cellule di Gaucher si accumulano nei vasi sanguigni che forniscono il tessuto osseo, bloccando il flusso sanguigno e causando la morte di porzioni di osso. ^[3] Questi eventi causano dolore intenso e possono portare a danni ossei permanenti. L’ambiente chimico creato dalle cellule di Gaucher può anche contribuire all’infiammazione, che può causare ulteriore dolore e danno tissutale.

Nel fegato, l’accumulo di cellule di Gaucher può portare a ingrossamento e, in rari casi, progressione verso cicatrizzazione o persino cirrosi. ^[3] L’accumulo di cellule di Gaucher sembra stimolare una maggiore produzione di alcune molecole infiammatorie e altre sostanze che possono essere misurate nel sangue, come chitotriosidasi, enzima di conversione dell’angiotensina e ferritina. ^[3] Questi biomarcatori aiutano i medici a monitorare l’attività della malattia.

A differenza dei tipi 2 e 3 della malattia di Gaucher, il tipo I tipicamente non colpisce il cervello e il midollo spinale. ^[2][4] La ragione di questa differenza non è completamente compresa, ma sembra che nella malattia di tipo I ci sia abbastanza attività enzimatica residua per scomporre il glucocerebroside formato dai lipidi cerebrali, proteggendo il sistema nervoso. ^[21] Tuttavia, la ricerca ha dimostrato che le persone con malattia di Gaucher tipo I hanno un rischio aumentato di sviluppare la malattia di Parkinson più avanti nella vita, suggerendo che alcuni effetti sottili sul sistema nervoso possono verificarsi nel tempo.

La natura progressiva della malattia significa che senza trattamento, l’accumulo di cellule di Gaucher continua nel tempo, portando a un peggioramento dell’ingrossamento degli organi, anomalie del sangue più gravi e crescente danno osseo. ^[5] Tuttavia, i trattamenti moderni possono sostituire l’enzima mancante o ridurre la produzione di glucocerebroside, aiutando a invertire o prevenire questi cambiamenti patologici e migliorare la salute e la qualità di vita dei pazienti.