La malattia di Alzheimer prodromica rappresenta una finestra critica nella progressione di questa condizione, segnando il periodo in cui iniziano a manifestarsi lievi cambiamenti cognitivi che non sono ancora progrediti verso una demenza conclamata. Comprendere questa fase può aiutare i ricercatori a sviluppare migliori strategie di intervento precoce e permettere alle persone e alle loro famiglie di prepararsi a ciò che li attende.

Comprendere la Malattia di Alzheimer Prodromica

La malattia di Alzheimer prodromica è la fase in cui una persona inizia a sperimentare cambiamenti cognitivi o comportamentali evidenti che vanno oltre il normale invecchiamento, ma questi cambiamenti non hanno ancora interferito in modo significativo con la sua capacità di svolgere le attività quotidiane in modo indipendente. Questa fase è anche chiamata deterioramento cognitivo lieve dovuto alla malattia di Alzheimer, o MCI dovuto ad AD. A questo punto, una persona mostra sintomi evidenti di disfunzione cerebrale, ma questi sintomi non raggiungono ancora la soglia per una diagnosi di demenza.^[1][2]

Il termine “prodromico” significa essenzialmente che questi sintomi sono segni precoci che potrebbero portare allo sviluppo di demenza in futuro. Tuttavia, non tutte le persone con Alzheimer prodromico progrediranno necessariamente verso la demenza, e il tasso di progressione varia considerevolmente da persona a persona. Alcuni individui possono rimanere in questa fase prodromica per diversi anni prima di avanzare verso la demenza, mentre altri possono progredire più rapidamente.^[3]

Per capire meglio dove si colloca l’Alzheimer prodromico nella linea temporale della malattia, è utile sapere che la malattia di Alzheimer progredisce attraverso diverse fasi. Prima viene la fase preclinica, quando stanno avvenendo cambiamenti nel cervello ma non ci sono ancora sintomi evidenti. Questo può accadere da 15 a 20 anni prima che compaiano sintomi cognitivi evidenti. La fase prodromica segue successivamente, quando i sintomi diventano evidenti ma non sono abbastanza gravi da compromettere significativamente l’indipendenza. Infine, si sviluppa la demenza di Alzheimer quando i deficit cognitivi diventano abbastanza gravi da interferire con la capacità di una persona di svolgere le attività della vita quotidiana che prima riusciva a fare autonomamente.^[2]

Epidemiologia e Dati Demografici

Sebbene le statistiche specifiche sulla sola malattia di Alzheimer prodromica siano limitate nella ricerca disponibile, sappiamo che la malattia di Alzheimer nel suo complesso colpisce circa 24 milioni di persone in tutto il mondo. Tra le persone di età superiore ai 65 anni, una su dieci ha la malattia di Alzheimer, e quasi una persona su tre di età superiore agli 85 anni è affetta da questa condizione.^[22]

La malattia di Alzheimer prodromica è particolarmente importante da studiare perché rappresenta una fase in cui l’intervento potrebbe essere più efficace. La ricerca ha dimostrato che il declino cognitivo inizia anni prima che venga fatta una diagnosi di demenza. Gli studi hanno scoperto che circa cinque o sei anni prima di ricevere una diagnosi di malattia di Alzheimer, il tasso di declino cognitivo accelera bruscamente di oltre 15 volte rispetto ai tassi precedenti.^[4]

I tassi di conversione dall’Alzheimer prodromico alla demenza variano, ma la ricerca suggerisce che questa è una fase molto variabile. In uno studio che ha esaminato la demenza frontotemporale (una condizione correlata che ha anche una fase prodromica), circa il 51 percento dei pazienti nella fase prodromica è progredito verso la demenza entro un anno di follow-up.^[5] Sebbene questa statistica provenga da un diverso tipo di demenza, illustra che la fase prodromica spesso rappresenta un periodo di cambiamento relativamente rapido.

Fattori di Rischio

L’età rimane il principale fattore di rischio per sviluppare la malattia di Alzheimer e progredire attraverso le sue fasi. Man mano che le persone vivono più a lungo, aumenta significativamente la probabilità di sviluppare deterioramento cognitivo e demenza. Il rischio aumenta in modo particolarmente marcato dopo i 65 anni e diventa ancora più pronunciato dopo gli 85 anni.^[22]

Anche i fattori genetici svolgono un ruolo importante. Gli individui con determinate mutazioni genetiche, in particolare nei geni correlati alle forme autosomiche dominanti della malattia di Alzheimer, svilupperanno la condizione se vivranno abbastanza a lungo. Queste includono mutazioni in geni come il cromosoma 9 open reading frame 72, progranulina e proteina tau associata ai microtubuli. Le persone portatrici di queste mutazioni si dice che abbiano una malattia di Alzheimer presintomatica prima che compaiano i sintomi.^[2][5]

La storia familiare e altri fattori di rischio possono aumentare la probabilità di sviluppare la malattia di Alzheimer più avanti nella vita, anche senza mutazioni genetiche specifiche. Tuttavia, avere questi fattori di rischio non garantisce che una persona svilupperà la malattia, poiché potrebbero non avere ancora i cambiamenti neuropatologici caratteristici dell’Alzheimer che si verificano nel loro cervello.^[2]

Le malattie vascolari e le condizioni di rischio vascolare sembrano influenzare il modo in cui si manifestano i sintomi dell’Alzheimer. La ricerca ha dimostrato che la malattia di Alzheimer e la demenza vascolare spesso si verificano insieme e frequentemente condividono fattori di rischio comuni. La presenza di problemi vascolari può influenzare quando e con quale gravità compaiono i sintomi dell’Alzheimer.^[3]

Sintomi della Malattia di Alzheimer Prodromica

I sintomi che compaiono durante la fase prodromica della malattia di Alzheimer sono sottili ma evidenti, rappresentando segni chiari di disfunzione cerebrale senza essere abbastanza gravi da causare una demenza conclamata. Questi sintomi coinvolgono tipicamente difficoltà cognitive che vanno oltre ciò che ci si aspetterebbe dal normale invecchiamento, e possono anche includere cambiamenti comportamentali e di personalità.^[1][2]

I problemi di memoria sono spesso tra i sintomi più precoci e più evidenti. Le persone nella fase prodromica possono avere difficoltà a ricordare eventi o conversazioni recenti. Potrebbero ripetutamente fare le stesse domande o dover fare maggiore affidamento su aiuti per la memoria come note e promemoria. Queste difficoltà di memoria possono causare notevole ansia, poiché le persone possono preoccuparsi eccessivamente degli eventi della vita quotidiana, controllare ripetutamente di aver completato compiti di routine o prepararsi con largo anticipo per gli appuntamenti.^[1]

Emergono anche problemi con le funzioni esecutive. Le funzioni esecutive sono abilità mentali che aiutano nella pianificazione, organizzazione e gestione dei compiti. Le persone con Alzheimer prodromico possono trovare più difficile prendere decisioni, seguire ricette, fare piani o gestire compiti che richiedono più passaggi. Potrebbero impiegare più tempo del solito per riflettere sulle scelte o sembrare confuse quando affrontano decisioni che un tempo erano semplici per loro.^[1]

Possono svilupparsi anche difficoltà linguistiche. Gli individui possono comunicare meno di quanto facevano prima, avere difficoltà a trovare le parole giuste quando parlano o occasionalmente usare parole scorrette. Se parlano più lingue, potrebbero mescolare le lingue più di prima o tornare a usare più frequentemente la loro prima lingua. Anche la lettura e la comprensione del linguaggio parlato o scritto possono diventare più difficili.^[1]

Anche i cambiamenti comportamentali e di personalità sono comuni durante l’Alzheimer prodromico. Tendono a predominare i sintomi negativi, tra cui apatia (mancanza di interesse o motivazione nelle attività che un tempo erano piacevoli), inflessibilità nel pensiero o nella routine e perdita di consapevolezza della propria condizione. Le persone possono diventare più sospettose degli altri, anche di persone che conoscono da anni, o sperimentare sbalzi d’umore più intensi rispetto alle tipiche giornate negative. Possono verificarsi aumento dell’agitazione, paranoia o persino allucinazioni.^[1][5]

Possono svilupparsi difficoltà spaziali, rendendo più difficile per le persone giudicare le distanze o coordinare i movimenti. Potrebbero urtare i mobili più spesso, avere difficoltà a raccogliere oggetti o avere problemi con movimenti delicati delle mani come digitare o allacciare i lacci delle scarpe.^[1]

È fondamentale distinguere questi sintomi dal normale invecchiamento. Sebbene tutti occasionalmente dimentichino dove hanno lasciato le chiavi o abbiano difficoltà a ricordare un nome, i cambiamenti di memoria e cognitivi nell’Alzheimer prodromico sono più persistenti, evidenti agli altri e rappresentano un cambiamento rispetto al precedente livello di funzionamento della persona. La sfida per gli operatori sanitari è identificare questi cambiamenti sottili tenendo conto di fattori come il livello di istruzione, il background culturale e la lingua principale.^[2]

Fisiopatologia: Cosa Accade nel Cervello

La malattia di Alzheimer è caratterizzata da cambiamenti specifici nel cervello a livello cellulare e molecolare. Due caratteristiche distintive definiscono la condizione: le placche amiloidi, che sono accumuli anomali di una proteina chiamata beta-amiloide, e i grovigli neurofibrillari, che sono filamenti intrecciati di una proteina chiamata tau. Questi depositi proteici anomali danneggiano e alla fine uccidono le cellule cerebrali.^[2]

Le caratteristiche neuropatologiche della malattia di Alzheimer iniziano a formarsi da 15 a 20 anni prima che compaiano sintomi cognitivi evidenti. Questa tempistica estesa significa che sostanziali cambiamenti cerebrali sono già avvenuti quando una persona entra nella fase prodromica. La malattia segue un modello continuo, con un graduale declino della funzione neurocognitiva e comportamentale che sembra parallelizzare la traiettoria dei cambiamenti cerebrali che si verificano nel tempo.^[2][3]

Nelle prime fasi, quando la neuropatologia è ancora limitata a determinate regioni cerebrali, i sintomi neuropsicologici potrebbero non essere affatto evidenti. Questa è chiamata fase latente. Man mano che i cambiamenti patologici si accumulano e si diffondono in più aree del cervello nel tempo, iniziano a emergere i primi sintomi, segnando la fase prodromica. Infine, quando si è verificato un danno sufficiente, si sviluppa una malattia clinica pienamente manifesta come demenza.^[3]

Durante la fase prodromica, i biomarcatori della neurodegenerazione diventano rilevabili attraverso vari test. I biomarcatori sono indicatori misurabili di processi patologici che si verificano nel corpo. Per la malattia di Alzheimer, questi possono includere prove di accumulo di amiloide rilevate attraverso l’imaging cerebrale o l’analisi del liquido cerebrospinale, segni di neurodegenerazione e cambiamenti cognitivi sottili.^[2]

Un biomarcatore particolarmente importante è il neurofilamento leggero (NfL), una proteina che aumenta nel sangue quando le cellule nervose sono danneggiate. La ricerca ha dimostrato che i livelli di NfL sono significativamente elevati anche nella fase prodromica rispetto agli individui sani, sebbene i livelli siano ancora più bassi rispetto alle persone con demenza lieve. Livelli più elevati di NfL al basale sono stati identificati come forti predittori della progressione della malattia, suggerendo che sta avvenendo una neurodegenerazione più attiva.^[5]

Anche i deficit bioenergetici e mitocondriali sono caratteristiche fisiopatologiche importanti che emergono precocemente nella malattia di Alzheimer. I mitocondri sono le strutture che producono energia all’interno delle cellule, e i problemi con il metabolismo energetico delle cellule cerebrali e la funzione mitocondriale sono tra i primi eventi patogeni nella malattia di Alzheimer. Questi deficit bioenergetici compaiono in modelli preclinici, emergono precocemente nella fase prodromica e si verificano in coloro che sono a rischio di malattia di Alzheimer.^[6]

Strategie di Prevenzione

Sebbene attualmente non esista un modo garantito per prevenire la malattia di Alzheimer o fermare la sua progressione una volta iniziata, la ricerca sulla fase prodromica ha portato a un maggiore interesse per strategie che potrebbero ritardare l’insorgenza della demenza o rallentare la sua progressione. L’identificazione precoce delle persone nella fase prodromica è considerata fondamentale perché gli studi clinici sui trattamenti modificanti la malattia suggeriscono che le terapie funzionano meglio quando vengono avviate nelle fasi precoci.^[2]

Gli interventi sullo stile di vita mostrano promesse per le persone nella fase prodromica. Gli interventi multimodali sullo stile di vita che combinano diversi comportamenti sani sono stati studiati in studi clinici. Questi includono tipicamente una guida nutrizionale incentrata su modelli alimentari sani, esercizio fisico regolare, attività di allenamento cognitivo per mantenere la mente attiva, gestione dei fattori di rischio vascolare e metabolico come pressione sanguigna e diabete, e stimolazione sociale attraverso l’interazione regolare con gli altri.^[9]

Uno studio significativo chiamato MIND-ADmini ha esaminato la fattibilità e l’impatto della combinazione di un intervento multimodale sullo stile di vita con alimenti medici (una formula nutrizionale specializzata) nelle persone con malattia di Alzheimer prodromica. Lo studio ha rilevato che i partecipanti nei gruppi di intervento hanno mostrato miglioramenti nei modelli alimentari sani, e coloro che hanno ricevuto sia l’intervento sullo stile di vita che l’alimento medico hanno anche mostrato riduzioni del rischio vascolare. Importante, questi interventi hanno avuto buoni tassi di fattibilità e aderenza, suggerendo che sono approcci pratici per le persone in questa fase.^[9]

La gestione dei fattori di rischio vascolare sembra particolarmente importante. Poiché le malattie vascolari e le condizioni di rischio vascolare possono influenzare il modo in cui si manifestano i sintomi dell’Alzheimer, tenere sotto controllo condizioni come pressione alta, diabete e colesterolo alto può aiutare a rallentare il declino cognitivo.^[3]

I recenti progressi hanno portato all’approvazione di farmaci modificanti la malattia per la malattia di Alzheimer precoce, comprese le fasi prodromiche. Questi trattamenti anti-amiloide mirano a ridurre l’accumulo della proteina amiloide nel cervello. Tuttavia, questi farmaci sono costosi, comportano rischi di effetti collaterali gravi e sono indicati solo per l’uso in persone con deterioramento cognitivo lieve o demenza di Alzheimer precoce. Identificare i candidati giusti per questi trattamenti rimane una sfida importante.^[12]

Il targeting dei problemi bioenergetici e mitocondriali che si verificano precocemente nella malattia di Alzheimer rappresenta un’altra area di ricerca sulla prevenzione. Gli scienziati stanno esplorando terapie che potrebbero migliorare il metabolismo del glucosio, potenziare la funzione mitocondriale, ridurre il danno ossidativo e supportare la funzione sana delle cellule cerebrali. Sebbene questi approcci abbiano mostrato promesse negli studi preclinici, tradurli in trattamenti clinici efficaci rimane un lavoro in corso.^[6]