Il liposarcoma dedifferenziato è una forma rara e aggressiva di tumore del tessuto molle che si sviluppa da un liposarcoma ben differenziato preesistente, comparendo tipicamente negli adulti oltre i 50 anni. Gli approcci terapeutici spaziano dalla chirurgia e radioterapia alla chemioterapia e alle innovative terapie sperimentali, ciascuna personalizzata sulla situazione specifica del paziente.

Comprendere le opzioni di cura per un tumore raro

Il liposarcoma dedifferenziato, spesso abbreviato come DDLS, presenta sfide uniche quando si tratta di trattamento. A differenza del suo predecessore a crescita più lenta, il liposarcoma ben differenziato, questo tumore tende a crescere rapidamente e ha una maggiore probabilità di tornare dopo il trattamento. L’obiettivo principale della terapia è rimuovere completamente il tumore, prevenirne il ritorno e ridurre il rischio che si diffonda ad altre parti del corpo. Poiché il cancro di ogni persona si comporta in modo diverso a seconda della sua localizzazione e di quanto si sia esteso, i piani di cura devono essere attentamente personalizzati.^[1]

Le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori. La posizione del tumore gioca un ruolo cruciale: i tumori nelle braccia o nelle gambe tendono ad avere esiti migliori rispetto a quelli che si sviluppano nel retroperitoneo, che è l’area nella parte posteriore della cavità addominale. Le dimensioni del tumore, se si è diffuso ai tessuti vicini o agli organi distanti, e la salute generale del paziente influenzano tutti quali trattamenti saranno più appropriati. I team medici includono tipicamente chirurghi, oncologi, specialisti in radioterapia e patologi che lavorano insieme per creare una strategia terapeutica completa.^[2]

I trattamenti standard che sono stati approvati e raccomandati dalle società mediche costituiscono la base della cura per il liposarcoma dedifferenziato. Allo stesso tempo, i ricercatori in tutto il mondo stanno attivamente studiando nuove terapie attraverso studi clinici. Questi studi testano farmaci innovativi e approcci terapeutici che potrebbero offrire speranza per risultati migliori in futuro. Comprendere sia i trattamenti standard attuali che le opzioni emergenti aiuta i pazienti e le loro famiglie a prendere decisioni informate sulla loro cura.^[10]

Approcci terapeutici standard

La chirurgia come trattamento principale

La chirurgia rimane il trattamento più importante e affidabile per il liposarcoma dedifferenziato. L’obiettivo dell’intervento chirurgico è rimuovere l’intero tumore insieme a un’area circostante di tessuto sano, nota come margine. Questo margine agisce come una zona di sicurezza, catturando eventuali cellule tumorali che potrebbero non essere visibili ad occhio nudo e riducendo la possibilità che il cancro ritorni. I chirurghi mirano a margini di almeno 10 millimetri quando possibile, anche se l’esatta quantità dipende dalla posizione del tumore e dalle strutture che lo circondano.^[1]

Quando i tumori sono localizzati nelle braccia o nelle gambe, l’approccio chirurgico è generalmente più semplice. Il chirurgo rimuove il tumore e il tessuto circostante preservando il più possibile la funzionalità. In casi rari e gravi in cui il tumore è cresciuto estensivamente nei nervi, nei vasi sanguigni o nelle ossa, può essere necessaria l’amputazione, anche se questo è poco comune. Per i tumori nel retroperitoneo, la chirurgia diventa più complessa perché il tumore può essere avvolto attorno o premere contro organi vitali come i reni, l’intestino o i principali vasi sanguigni. Queste operazioni richiedono spesso tempi di recupero più lunghi e comportano rischi maggiori.^[4]

Dopo l’intervento chirurgico, i pazienti rimangono tipicamente in ospedale per diversi giorni fino a una settimana o più, a seconda dell’estensione dell’operazione. Il recupero a casa può richiedere diverse settimane o mesi. La fisioterapia gioca spesso un ruolo importante nell’aiutare i pazienti a recuperare forza e mobilità, specialmente dopo un intervento su un arto. Il campione chirurgico viene sempre inviato a un patologo che lo esamina attentamente per confermare la diagnosi e verificare se i margini sono liberi da cellule tumorali.^[1]

La radioterapia per un controllo aggiuntivo

La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per uccidere le cellule tumorali o impedire loro di crescere. Viene talvolta utilizzata insieme alla chirurgia per migliorare i risultati nel liposarcoma dedifferenziato. Le radiazioni possono essere somministrate prima dell’intervento chirurgico per ridurre il tumore e facilitarne la rimozione, oppure dopo l’intervento per distruggere eventuali cellule tumorali rimanenti. La decisione di utilizzare le radiazioni dipende in gran parte dai margini chirurgici: se il margine di tessuto sano attorno al tumore è inferiore a 10 millimetri, la radioterapia è spesso raccomandata.^[1]

La radioterapia prevede tipicamente sessioni multiple, solitamente cinque giorni a settimana per diverse settimane. Ogni sessione dura solo pochi minuti, anche se l’intero appuntamento può richiedere più tempo a causa della preparazione e del posizionamento. Il trattamento stesso è indolore, simile a fare una radiografia. Possono verificarsi effetti collaterali che variano a seconda di dove sono dirette le radiazioni. I problemi comuni includono irritazione cutanea simile a una scottatura solare, affaticamento e gonfiore localizzato. Quando le radiazioni vengono somministrate all’addome, i pazienti possono sperimentare nausea, diarrea o perdita di appetito. La maggior parte degli effetti collaterali migliora gradualmente dopo la fine del trattamento.^[8]

La chemioterapia per la malattia avanzata

La chemioterapia prevede l’uso di farmaci per uccidere le cellule tumorali in tutto il corpo. Per il liposarcoma dedifferenziato, il ruolo della chemioterapia è meno chiaro rispetto alla chirurgia e alle radiazioni. La chemioterapia standard è più spesso utilizzata quando il cancro si è diffuso ad organi distanti o quando non può essere rimosso chirurgicamente. L’approccio chemioterapico più comune utilizza antracicline, in particolare un farmaco chiamato doxorubicina. Questo medicinale può essere somministrato da solo o combinato con un altro farmaco chiamato ifosfamide, che appartiene a una classe di farmaci noti come agenti alchilanti.^[2]

Il regime basato sulle antracicline rappresenta la terapia standard di prima linea per il liposarcoma dedifferenziato avanzato. Tuttavia, i tassi di risposta sono stati storicamente modesti, con studi che mostrano che la risposta si verifica in circa il 12-24 percento dei pazienti quando viene utilizzata la chemioterapia combinata. Altri farmaci chemioterapici che hanno mostrato qualche beneficio includono gemcitabina combinata con docetaxel, trabectedina, eribulina e pazopanib. Ciascuno di questi medicinali funziona attraverso meccanismi diversi per attaccare le cellule tumorali, e la scelta dipende da fattori come i trattamenti precedenti, i profili degli effetti collaterali e le caratteristiche individuali del paziente.^[7][9]

La chemioterapia viene tipicamente somministrata in cicli, con periodi di trattamento seguiti da periodi di riposo per consentire al corpo di recuperare. Un singolo ciclo potrebbe durare da due a tre settimane, e di solito sono necessari più cicli. I farmaci vengono più spesso somministrati attraverso una linea endovenosa nel braccio, anche se alcuni possono essere assunti sotto forma di compresse. Gli effetti collaterali variano a seconda dei farmaci utilizzati, ma comunemente includono nausea, vomito, affaticamento, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni dovuto alla riduzione dei globuli bianchi e potenziali effetti sul cuore e sui reni. Un monitoraggio attento con esami del sangue e altre valutazioni aiuta i medici a gestire questi effetti collaterali.^[10]

Un dibattito in corso tra gli specialisti del cancro riguarda se la chemioterapia debba essere utilizzata prima dell’intervento chirurgico nei pazienti con liposarcoma dedifferenziato localizzato. Alcuni centri medici utilizzano la chemioterapia neoadiuvante, cioè la chemioterapia somministrata prima dell’intervento, con la speranza di ridurre il tumore e facilitarne la rimozione. Tuttavia, non ci sono ancora prove chiare che questo approccio migliori la sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia. Gli studi clinici stanno attualmente indagando questa questione per fornire una migliore guida ai futuri pazienti.^[1][8]

Trattamenti innovativi negli studi clinici

Mirare alle anomalie genetiche

Gli scienziati hanno fatto importanti scoperte sui cambiamenti genetici che guidano il liposarcoma dedifferenziato. Quasi tutti i casi mostrano un’amplificazione di una regione specifica del cromosoma 12, nota come 12q13-15. L’amplificazione significa che certi geni in questa regione vengono copiati molte volte, producendo troppo dei loro prodotti proteici. I due geni più importanti in questa regione sono MDM2 e CDK4. Questi geni normalmente aiutano a controllare la crescita e la divisione cellulare, ma quando amplificati, spingono le cellule a crescere in modo incontrollato e diventare cancerose.^[2]

Questa conoscenza genetica ha portato i ricercatori a sviluppare farmaci che mirano specificamente a MDM2 e CDK4. Queste terapie mirate rappresentano una nuova frontiera nel trattamento del liposarcoma dedifferenziato. Gli inibitori di CDK4 funzionano bloccando l’attività della proteina CDK4, che normalmente spinge le cellule attraverso il loro ciclo di crescita. Inibendo questa proteina, i farmaci possono rallentare o fermare la divisione cellulare tumorale. Diversi inibitori di CDK4/6, come palbociclib e abemaciclib, sono stati testati in studi clinici per il liposarcoma dedifferenziato.^[7]

Gli inibitori di MDM2 adottano un approccio diverso. La proteina MDM2 normalmente impedisce a un’altra proteina chiamata p53, che agisce come soppressore tumorale, di funzionare. Bloccando MDM2, questi inibitori permettono a p53 di funzionare correttamente e innescare la morte delle cellule tumorali. I primi studi sugli inibitori di MDM2 hanno mostrato che mentre alcuni pazienti sperimentano la riduzione del tumore, molti altri ottengono una malattia stabile prolungata, il che significa che il cancro smette di crescere anche se non si riduce. Questa stabilità può estendere la sopravvivenza e migliorare la qualità della vita. Tuttavia, i tassi di risposta sono stati finora limitati, tipicamente variando dal 10 al 20 percento, e i ricercatori continuano a lavorare per capire perché alcuni pazienti rispondono mentre altri no.^[7]

L’immunoterapia e il sistema immunitario

L’immunoterapia rappresenta un’altra promettente via di ricerca per il liposarcoma dedifferenziato. Questi trattamenti funzionano aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Il tipo più conosciuto di immunoterapia coinvolge gli inibitori dei checkpoint immunitari, farmaci che rimuovono i freni dalle cellule immunitarie, permettendo loro di combattere il cancro in modo più efficace. Farmaci come pembrolizumab e nivolumab bloccano una proteina chiamata PD-1, mentre altri bloccano una proteina correlata chiamata PD-L1.^[7]

La sfida con l’immunoterapia nel liposarcoma dedifferenziato è che questi tumori sono generalmente considerati “freddi”, il che significa che non attirano naturalmente molte cellule immunitarie e non hanno molte mutazioni che il sistema immunitario può riconoscere. Questo li rende meno reattivi all’immunoterapia rispetto ad alcuni altri tumori. Tuttavia, i ricercatori stanno indagando approcci combinati che potrebbero “riscaldare” questi tumori freddi. Per esempio, combinare l’immunoterapia con le radiazioni o con altri farmaci che promuovono l’infiltrazione di cellule immunitarie nei tumori potrebbe migliorare le risposte.^[7]

Gli studi clinici che testano l’immunoterapia per il liposarcoma dedifferenziato sono in corso in diversi paesi, inclusi gli Stati Uniti e le nazioni europee. Questi studi si concentrano tipicamente sui pazienti il cui cancro si è diffuso o è ritornato dopo i trattamenti standard. I risultati iniziali suggeriscono che mentre la maggior parte dei pazienti non risponde drammaticamente all’immunoterapia da sola, un piccolo sottogruppo sperimenta un beneficio significativo. I ricercatori stanno lavorando per identificare biomarcatori—caratteristiche biologiche che possono prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di questi trattamenti.^[7]

Le fasi degli studi e cosa significano

Gli studi clinici progrediscono attraverso fasi distinte, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando un nuovo farmaco o trattamento in un piccolo gruppo di pazienti per determinare la dose migliore e identificare gli effetti collaterali. Questi studi di solito arruolano tra 15 e 30 persone. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento funziona effettivamente contro il cancro. Coinvolgono gruppi più grandi, tipicamente da 30 a 100 pazienti, e misurano risultati come la riduzione del tumore o il tempo senza progressione della malattia.^[2]

Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con il trattamento standard attuale. Sono studi di grandi dimensioni, a volte coinvolgono centinaia di pazienti in più centri medici in tutto il mondo. Forniscono le prove più solide su se una nuova terapia sia veramente migliore delle opzioni esistenti. Se uno studio di Fase III mostra un chiaro beneficio ed effetti collaterali accettabili, il trattamento può essere approvato dalle agenzie regolatorie e diventare disponibile come opzione standard per i futuri pazienti.^[2]

Per il liposarcoma dedifferenziato in particolare, molti studi in corso sono in Fase I o II, testando la sicurezza e l’efficacia iniziale di varie terapie mirate e immunoterapie. Alcuni studi di Fase III sono stati completati o sono in corso confrontando diverse combinazioni chemioterapiche o testando se l’aggiunta di farmaci mirati alla chemioterapia migliori i risultati. I pazienti possono trovare informazioni sugli studi clinici aperti attraverso i loro centri di trattamento, le organizzazioni oncologiche o i registri online che elencano gli studi che reclutano partecipanti.^[1]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Rimozione del tumore con margini di tessuto sano circostante per ridurre il rischio di recidiva
  • Opzione più affidabile per il liposarcoma dedifferenziato localizzato
  • Può comportare procedure complesse quando i tumori sono nel retroperitoneo vicino agli organi vitali
  • Raramente richiede l’amputazione nei casi gravi che coinvolgono gli arti
• Radioterapia
  • Utilizzata quando i margini chirurgici sono inferiori a 10 millimetri
  • Può essere somministrata prima dell’intervento per ridurre i tumori o dopo per eliminare le cellule rimanenti
  • Tipicamente somministrata in sessioni quotidiane per diverse settimane
  • Gli effetti collaterali includono irritazione cutanea, affaticamento e sintomi localizzati a seconda dell’area trattata
• Chemioterapia
  • La terapia standard di prima linea utilizza regimi basati sulle antracicline, in particolare la doxorubicina
  • Può essere combinata con ifosfamide per un trattamento più aggressivo
  • I regimi alternativi includono gemcitabina con docetaxel, trabectedina, eribulina e pazopanib
  • I tassi di risposta variano dal 12 al 24 percento con approcci combinati
  • Somministrata in cicli con periodi di riposo tra i trattamenti
• Terapia mirata
  • Gli inibitori di CDK4/6 bloccano le proteine che guidano la divisione cellulare
  • Gli inibitori di MDM2 permettono alle proteine soppressori tumorali di funzionare correttamente
  • Basati sulle amplificazioni genetiche trovate nella regione cromosomica 12q13-15
  • Principalmente disponibili attraverso studi clinici
  • Possono produrre malattia stabile anche quando i tumori non si riducono significativamente
• Immunoterapia
  • Inibitori dei checkpoint immunitari che rimuovono i freni dalla funzione del sistema immunitario
  • Include farmaci che mirano alle proteine PD-1 e PD-L1
  • Più efficace quando combinata con altri trattamenti a causa delle caratteristiche tumorali “fredde”
  • Attualmente in fase di test negli studi clinici per la malattia avanzata o ricorrente
  • Beneficia solo un sottogruppo di pazienti, con ricerca in corso per identificare i responder

Misurare il successo del trattamento e il follow-up

Determinare se il trattamento sta funzionando richiede un attento monitoraggio attraverso esami di imaging e controlli fisici. I medici utilizzano tipicamente qualcosa chiamato criteri RECIST, che sta per Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi. Questo sistema misura i cambiamenti nelle dimensioni del tumore su scansioni TC o risonanza magnetica. Una risposta parziale significa che il tumore si è ridotto di almeno il 30 percento. La malattia stabile significa che il tumore non è cresciuto significativamente ma non si è nemmeno ridotto molto. La malattia progressiva significa che il tumore è cresciuto del 20 percento o più, o sono comparsi nuovi tumori.^[9]

Tuttavia, i criteri RECIST hanno limitazioni nel liposarcoma dedifferenziato. Questi tumori sono spesso grandi ed eterogenei, il che significa che diverse parti del tumore possono apparire e comportarsi in modo diverso. Alcuni trattamenti, in particolare le terapie mirate, potrebbero non causare una riduzione drammatica dei tumori ma possono cambiare le loro caratteristiche interne, rendendoli meno attivi o aggressivi. I ricercatori hanno osservato quella che chiamano “risposta vascolare”, dove il flusso sanguigno e l’aspetto dei vasi sanguigni all’interno del tumore cambiano con il trattamento, anche quando le dimensioni complessive non cambiano molto. Questi cambiamenti potrebbero indicare che il trattamento sta funzionando in modi che i criteri RECIST non catturano.^[9]

Dopo la fine del trattamento, il follow-up regolare è essenziale perché il liposarcoma dedifferenziato ha un alto tasso di recidiva. Un programma tipico di follow-up include appuntamenti ogni tre-sei mesi per i primi anni, poi meno frequentemente se non si presentano problemi. Ogni visita include un esame fisico in cui il medico controlla la presenza di nuovi grumi o sintomi. Gli esami di imaging, di solito risonanza magnetica o ecografia per i tumori negli arti, o scansioni TC per i tumori addominali, vengono eseguiti regolarmente per verificare la recidiva. Individuare precocemente una recidiva spesso significa che sono disponibili più opzioni di trattamento.^[1]

I pazienti dovrebbero ricevere un programma di follow-up dal loro specialista infermiere clinico per sarcomi che delinea esattamente quando dovrebbero verificarsi gli appuntamenti e le scansioni. Questo programma può variare in base ai fattori di rischio individuali, come le dimensioni originali del tumore, la posizione e se i margini erano liberi dopo l’intervento. Rimanere impegnati nel follow-up, anche quando ci si sente bene, offre la migliore possibilità di rilevare e affrontare eventuali problemi precocemente.^[8]