Studio fase 3 su pazienti con adenocarcinoma duttale del pancreas KRAS G12D non trattato: INCB161734 più combinazione di chemioterapia vs chemioterapia standard
Il Pancreatic Ductal Adenocarcinoma è un tumore raro del pancreas che può diffondersi ad altre parti del corpo (metastatico). In questo studio si includono pazienti il cui tumore presenta una specifica alterazione genetica chiamata KRAS G12D. Il trattamento standard prevede una combinazione di diversi farmaci chemioterapici somministrati per via endovenosa, tra cui irinotecan, oxaliplatin, paclitaxel albumin-bound, gemcitabine, fluorouracil e calcium folinate hydrate. Al gruppo sperimentale si aggiunge il farmaco orale INCB161734, mentre al gruppo di controllo viene dato un placebo identico in aspetto.
Lo scopo dello studio è confrontare quanto bene il nuovo farmaco funziona rispetto al trattamento standard più placebo. I partecipanti ricevono la chemioterapia per diverse settimane, con visite regolari per controllare la risposta del tumore e la sicurezza del trattamento. Dopo il periodo iniziale, il trattamento continua finché il tumore non progredisce o si verificano effetti indesiderati, con monitoraggi periodici per valutare la salute generale.
1randomizzazione
randomizzazione: dopo aver aderito allo studio, vieni assegnato in modo casuale a uno dei due gruppi di trattamento. il gruppo sperimentale riceve INCB161734 più chemioterapia, il gruppo di controllo riceve un placebo più chemioterapia. né tu né il personale medico sai a quale gruppo appartieni (studio in doppio cieco).
2inizio della chemioterapia
il primo giorno di trattamento ricevi una serie di farmaci somministrati per via intravenosa (infusione). i farmaci e il loro dosaggio sono:
irrinotecan 150 mg per metro quadrato di superficie corporea,
oxaliplatino 85 mg/m²,
abraxane (paclitaxel albumin-bound) 125 mg/m²,
gemcitabina 1000 mg/m²,
fluorouracile 2400 mg/m²,
calcio folinato 400 mg/m².
ogni farmaco viene infuso secondo il programma stabilito dallo studio durante la visita di trattamento.
3somministrazione orale di INCB161734 o placebo
ogni giorno, secondo le indicazioni dello studio, assumi una compressa da 1200 mg di INCB161734 se sei nel gruppo sperimentale, oppure una compressa identica di placebo se sei nel gruppo di controllo. la compressa è da prendere per via orale, con acqua, alla stessa ora ogni giorno.
4monitoraggio e valutazioni
durante il periodo di trattamento, ti vengono eseguiti regolari controlli clinici, esami del sangue, elettrocardiogramma (ECG) e misurazioni dei segni vitali per verificare la tua sicurezza.
compili anche questionari sulla qualità della vita (EORTC QLQ‑C30, QLQ‑PAN26, EQ‑5D‑5L) secondo il calendario dello studio.
5continuazione del trattamento
le infusioni di chemioterapia e la compressa orale vengono ripetute in cicli secondo il programma previsto dallo studio.
il trattamento continua finché non si verifica una progressione della malattia, si manifestano tossicità non accettabili o fino al completamento del periodo previsto dallo studio.
6gestione di effetti avversi
se durante il trattamento compaiono effetti indesiderati, il medico può ridurre la dose dei farmaci, sospendere temporaneamente l’infusione o interrompere il trattamento, sempre secondo le linee guida dello studio.
7valutazione finale e conclusione dello studio
al termine del periodo di trattamento o al verificarsi di una progressione, vengono eseguite valutazioni finali per misurare la risposta della malattia e la tua salute generale.
i dati raccolti includono la sopravvivenza, il tempo senza progressione della malattia e le informazioni sulla qualità della vita.
Chi può partecipare allo studio?
Capacità di comprendere e volontà di firmare il consenso informato scritto: il paziente deve capire le informazioni fornite e accettare di partecipare firmando un modulo.
Età di almeno 18 anni al momento della firma del consenso.
Diagnosi confermata di adenocarcinoma pancreatico metastatico: il tumore deve essere stato identificato con esame al microscopio (istologia o citologia) e deve essersi diffuso ad altre parti del corpo.
Presenza della mutazione KRAS G12D nel tessuto tumorale o nel sangue, dimostrata da test genetici approvati (PCR o NGS).
Nessun trattamento sistemico precedente per la malattia metastatica: il paziente non deve aver ricevuto farmaci che agiscono su tutto il corpo per il cancro metastatico. Se ha avuto trattamenti per una malattia non metastatica, deve essere passato almeno 6 mesi senza terapia sistemica prima dell’arrivo nello studio.
Malattia misurabile con imaging secondo i criteri RECIST v1.1: le lesioni tumorali devono poter essere viste e misurate con esami di imaging (come TAC o risonanza) al momento dell’inizio dello studio.
Stato di performance ECOG 0 o 1: il paziente deve essere in buona forma fisica, capace di svolgere le normali attività quotidiane senza limitazioni significative.
Chi non può partecipare allo studio?
Trattamenti precedenti per il cancro pancreatico metastatico: non si può partecipare se hai già ricevuto cure sistemiche (farmaci) o locali (come chirurgia o radioterapia) per una forma metastatica del tumore, a meno che tali cure per una forma non metastatica non siano state fatte più di 6 mesi prima dell’inizio dello studio. È consentito l’uso di uno stent biliare (un piccolo tubo inserito nelle vie biliari) se è stato posizionato almeno 7 giorni prima della randomizzazione, e la radioterapia palliativa è permessa se è passato almeno una settimana.
Gravidanza o allattamento: le donne incinte o che allattano non possono partecipare.
Condizioni mediche che ostacolano la partecipazione: qualsiasi problema di salute che, secondo il medico, renda difficile seguire tutte le visite e le terapie dello studio, aumenti il rischio per te o renda difficile interpretare i risultati.
Altri tumori attivi o recenti: non è possibile partecipare se hai un altro cancro che sta progredendo o che richiede trattamento attivo, oppure se hai avuto un altro tipo di cancro negli ultimi 2 anni, con alcune eccezioni (cancro della pelle non invasivo, alcuni tumori della prostata a basso grado, tumori della vescica superficiali, ecc.).
Regole specifiche per la Francia: sono esclusi i soggetti considerati vulnerabili secondo la legge francese, gli adulti sotto tutela legale, chi non può dare il proprio consenso e chi non è affiliato alla sicurezza sociale.
Metastasi cerebrali non trattate o in crescita: se hai metastasi (diffusione) al cervello o al sistema nervoso centrale che non sono state trattate o che stanno peggiorando, non puoi partecipare. Le metastasi cerebrali già trattate e stabili sono ammesse solo se il trattamento è terminato da almeno 2 settimane, i sintomi sono tornati alla normalità e non sono necessari steroidi da almeno 7 giorni.
Uso di altri farmaci sperimentali: non puoi partecipare se stai assumendo un altro farmaco investigativo o se ne hai assunto uno entro 5 emivite o 28 giorni (il periodo più breve) prima della prima dose dello studio.
Precedente uso di inibitori KRAS: se hai già ricevuto un farmaco che inibisce KRAS, sei escluso.
Tossicità non risolta da trattamenti precedenti: gli effetti collaterali di trattamenti precedenti devono essere tornati a un livello di gravità ≤ 1 (molto lieve) o al livello di base, eccetto anemia che non necessita trasfusioni, affaticamento e perdita di capelli di qualsiasi grado. Se hai formicolio o danni ai nervi periferici di grado 2 o superiore, sei escluso.
Altri trattamenti anticancro contemporanei: non è permesso ricevere contemporaneamente altre terapie anticancro (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, ecc.) diverse da quelle studiate.
Problemi medici gravi e non controllati:
Fegato: malattie epatiche gravi (come danni da farmaci, cirrosi, o accumulo di liquido addominale non controllato).
Cuore: storia di malattie cardiache importanti non controllate, come angina instabile, infarto recente, insufficienza cardiaca avanzata, aritmie gravi, o pressione alta non controllata.
Apparato digerente: disturbi gastrointestinali che compromettono l’assorbimento dei farmaci (es. gastrectomia, bypass intestinale, tubo gastrico di venting), o ostruzione intestinale recente non corretta chirurgicamente.
Polmoni: malattie polmonari come fibrosi interstiziale, pneumonite non infettiva, embolia polmonare recente, asma o BPCO gravi, o altre patologie polmonari autoimmuni con coinvolgimento attivo.
Infezioni attive: non puoi partecipare se hai un’infezione cronica o attiva che richiede antibiotici, antifungini o antivirali sistemici entro una settimana dalla prima dose.
Anomalie dell’ECG: se il tuo elettrocardiogramma mostra un’anomalia significativa, in particolare se l’intervallo QTcF è superiore a 470 ms, sei escluso.
Vaccini vivi o attenuati: non è consentito aver ricevuto vaccini vivi (come morbillo, rosolia, varicella, febbre gialla, BCG, tifo) o vaccini attenuati per via nasale entro 28 giorni prima della prima dose.
Controindicazioni ai componenti del trattamento: se hai condizioni come cattivo stato nutrizionale, sanguinamento, ulcere nella bocca o nell’apparato digerente, diarrea grave o anemia da carenza di vitamina B12, non puoi partecipare.
Infezione da epatite B: l’infezione acuta da epatite B esclude la partecipazione. Per l’epatite B cronica, se il livello di DNA virale è ≥ 500 IU/mL, sei escluso; se è inferiore, puoi partecipare solo se sei in trattamento antivirale da almeno 14 giorni.
Infezione da epatite C: se hai epatite C con RNA virale rilevabile, sei escluso; se hai completato il trattamento e l’RNA è negativo, puoi partecipare.
Infezione da HIV: non puoi partecipare se il conteggio delle cellule CD4 è < 350, se l’RNA HIV è rilevabile, o se il tuo regime antiretrovirale contiene farmaci che inibiscono o inducono fortemente l’enzima CYP3A4/5.
Febbre inspiegabile: una febbre superiore a 38,5 °C al momento dello screening o del primo giorno di trattamento, che il medico ritenga possa compromettere la partecipazione, è motivo di esclusione (eccetto se è una febbre legata al tumore, a discrezione del medico).
Reazioni allergiche gravi: se sei noto per avere una grave allergia o una reazione anafilattica a qualsiasi componente della formulazione di INCB161734 o a farmaci simili (anticorpi chimerici o umanizzati), sei escluso.
Allergie alla chemioterapia dello studio: se sei allergico a uno dei componenti della chemioterapia scelta (mFOLFIRINOX o GemNabP), non puoi partecipare.
Deficienza completa di DPD (un enzima necessario a metabolizzare alcuni farmaci): se il tuo registro medico indica una carenza totale di DPD, sei escluso; per carenze parziali o altre anomalie genetiche (come difetto omozigote di UGT1A1) si seguiranno le linee guida locali per eventuali aggiustamenti di dose.
INCB161734 è un farmaco sperimentale somministrato per via orale sotto forma di compressa. Nello studio viene aggiunto alla chemioterapia standard per verificare se può migliorare l’efficacia del trattamento nei pazienti con tumore pancreatico metastatico che presenta una mutazione specifica (KRAS G12D).
Irinotecan è un farmaco chemioterapico somministrato per via endovenosa. Agisce interferendo con la capacità delle cellule tumorali di replicare il loro DNA, contribuendo a rallentare o fermare la crescita del tumore.
Oxaliplatin è un altro farmaco chemioterapico somministrato per via endovenosa. È un composto a base di platino che danneggia il DNA delle cellule tumorali, impedendo loro di dividersi e crescere.
Abraxane (paclitaxel legato all’albumina) è una formulazione speciale di un farmaco chemioterapico somministrato per via endovenosa. Aiuta a bloccare la divisione cellulare impedendo alle cellule tumorali di formare strutture necessarie per la loro crescita.
Gemcitabina è un farmaco chemioterapico somministrato per via endovenosa. Interferisce con la sintesi del DNA delle cellule tumorali, limitandone la capacità di moltiplicarsi.
Fluorouracile è un farmaco chemioterapico somministrato per via endovenosa. Agisce interrompendo la produzione di DNA e RNA nelle cellule tumorali, rallentandone la crescita.
Calcium folinate hydrate (leucovorina) è una sostanza somministrata per via endovenosa insieme al fluorouracile. Serve a potenziare l’effetto del fluorouracile sul tumore, rendendo il trattamento più efficace.
Adenocarcinoma duttale del pancreas – Pancreatic Ductal Adenocarcinoma è un tumore che inizia nei dotti del pancreas. Di solito cresce lentamente all’inizio, ma può diffondersi agli organi vicini e ai linfonodi. Con l’espansione, può bloccare il flusso degli enzimi digestivi, provocando problemi digestivi. Il tumore può anche invadere i vasi sanguigni, permettendo alle cellule tumorali di spostarsi in altre parti del corpo. Col tempo, la malattia tende a passare da una massa localizzata a una condizione più diffusa.
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