Studio di Fase 1/2 su adulti con difetto alfa‑1 antitripsina e patologia polmonare/epatica: sicurezza ed efficacia di rnaivt9315 e rnacs24757 (TSRA‑196)

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Di cosa tratta questo studio?

La condizione studiata è la Alpha-1 Antitrypsin Deficiency, una malattia genetica rara in cui il corpo produce quantità molto basse di una proteina che protegge i polmoni e il fegato. Le persone con il PiZZ genotype sono quelle più colpite e possono sviluppare problemi respiratori, danni al fegato o entrambi. Il farmaco sperimentale chiamato TSRA-196 è somministrato per via intravenosa (cioè direttamente in una vena) come soluzione per infusione; contiene due molecole di RNA (RNAIVT9315 e RNACS24757) progettate per aumentare la produzione della proteina mancante.

L’obiettivo principale dello studio è valutare la sicurezza e l’efficacia di una dose singola di questo farmaco e, successivamente, di una seconda dose. I partecipanti ricevono un’infusione e poi vengono seguiti per diversi mesi con esami del sangue per verificare se i livelli della proteina tornano nella norma. Dopo la prima fase, alcuni partecipanti possono ricevere una seconda infusione e continuare la stessa osservazione. Durante tutto il periodo vengono registrati eventuali effetti indesiderati per assicurare che il trattamento sia tollerato.

1 inizio dello studio

dopo aver firmato il modulo di consenso, si effettuano le valutazioni di base: prelievo di sangue per misurare il livello di aat (proteina che protegge i polmoni), esami del sangue di routine, misurazione della pressione arteriosa, elettrocardiogramma (ecg) e altri esami di laboratorio necessari.

2 somministrazione della prima dose di <b>tsra-196</b>

viene somministrata una singola infusione endovenosa (iniezione nella vena) di tsra-196, una soluzione per infusione contenente le sostanze rnaivt9315 e rnacs24757. la dose è unica e non è previsto un programma di dosi multiple.

3 osservazione immediata post‑infusione

dopo l’infusione, si resta in clinica per diverse ore per il monitoraggio di eventuali effetti indesiderati; vengono controllati i segni vitali (pressione, frequenza cardiaca, temperatura) e si registra qualsiasi sintomo.

4 visita di follow‑up al mese 3

si effettua un nuovo prelievo di sangue per verificare se il livello totale di aat è pari o superiore al valore minimo normale (lln) e se supera i 11 μM; vengono anche eseguiti gli esami di sicurezza di routine.

5 visita di follow‑up al mese 6

si ripetono gli stessi esami di sangue per valutare nuovamente i livelli di aat e si controllano eventuali cambiamenti rispetto al valore di base; vengono monitorati anche i parametri di sicurezza.

6 visita di follow‑up al mese 12

si effettua l’ultima valutazione di fine studio: misurazione dei livelli funzionali di aat mediante test di inibizione dell’elastasi, oltre agli esami di sicurezza standard.

7 somministrazione della seconda dose di <b>tsra-196</b> (parte 3)

dopo il completamento della valutazione della prima dose, viene somministrata una seconda infusione endovenosa di tsra-196 con le stesse modalità della prima dose.

8 osservazione immediata post‑seconda dose

come dopo la prima infusione, si rimane in clinica per il monitoraggio degli effetti indesiderati e per la registrazione dei segni vitali.

9 visite di follow‑up dopo la seconda dose (mesi 3, 6 e 12)

al terzo, sesto e dodicesimo mese successivi alla seconda dose, si ripetono i prelievi di sangue per verificare i livelli di aat (≥ lln e ≥ 11 μM) e si eseguono gli esami di sicurezza abituali; si valutano anche i cambiamenti funzionali dell’aat rispetto al valore di base.

Chi può partecipare allo studio?

Età compresa tra 18 e 70 anni, sia maschi che femmine, al momento della firma del consenso informato.
Per la parte 1A e 2A (malattia polmonare con poca o nessuna fibrosi epatica): presenza di una malattia polmonare clinicamente significativa ma non più grave dei limiti indicati nei criteri di esclusione, e nessuna o minima fibrosi epatica valutata con biopsia o con metodi non invasivi.
Per la parte 1B e 2B (malattia epatica con fibrosi epatica moderata‑severa, con o senza coinvolgimento polmonare): fibrosi epatica moderata‑severa confermata da biopsia epatica.
Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 37 kg/m2.
Diagnosi confermata di deficit di alfa‑1 antitripsina (AATD) e presenza del genotipo PiZZ.
Almeno una misurazione precedente del livello totale di AAT nel sangue inferiore a 11 μmol/L.
Essere non fumatori da almeno 6 mesi prima dello screening e mantenere lo stato di non fumatore per tutta la durata dello studio.
Astenersi dal consumo di alcol per almeno 14 giorni prima della somministrazione di TSRA‑196, per 30 giorni dopo la somministrazione e limitare il consumo di alcol per tutta la durata dello studio.
Valore di bilirubina totale accettabile allo screening, anche in presenza della sindrome di Gilbert (una condizione benigna che può aumentare leggermente la bilirubina).
Valori di laboratorio ed ematologia (esami del sangue) entro i limiti stabiliti dal protocollo di studio.
Essere naïve al trattamento con AAT (non aver mai ricevuto terapia con alfa‑1 antitripsina) oppure aver sospeso tutti i trattamenti investigazionali o approvati che modificano i livelli di AAT.

Chi non può partecipare allo studio?

Presenza di una variazione genetica nella zona del gene PiZ che potrebbe interferire con il farmaco, rilevata tramite genotipizzazione.
Malattia polmonare grave che non è dovuta alla carenza di alfa‑1 antitripsina (AATD), valutata dal medico.
Storia di una o più ricoveri ospedalieri per grave esacerbazione della malattia polmonare nell’anno prima dello screening, oppure uso di antibiotici per via endovenosa per infezioni polmonari negli ultimi 6 mesi.
Presenza di bronchiectasia severa o di una forma instabile di bronchite cronica ostruttiva (COPD) legata all’AATD, valutata dal medico.
Intervento chirurgico di riduzione del volume polmonare effettuato entro un anno prima dello screening o previsto durante lo studio.
Necessità documentata di pressione positiva delle vie aeree oltre l’uso notturno (ad esempio CPAP continuo).
Essere stato sottoposto a trapianto d’organo o essere in lista d’attesa per un trapianto.
Dipendenza da ossigeno supplementare continuo.
Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 30 giorni prima della dose, o qualsiasi altro vaccino entro 14 giorni.
Precedente trattamento con terapia genica che utilizza vettori virali o intento di modificare permanentemente il DNA del paziente (le terapie a RNA sono consentite).
Essere seropositivo per HIV, avere epatite B attiva (HBsAg o HBcAb positivi con DNA del virus rilevabile) o epatite C attiva (RNA del virus HCV positivo o anticorpi positivi).
Storia di malattia tromboembolica (coaguli di sangue), infarto miocardico o ictus negli ultimi 6 mesi.
Presenza di ipertensione non controllata secondo i criteri dello studio.
Reazione avversa al lipid nanoparticle (LNP) di grado 3 o superiore secondo la classificazione CTCAE.
Storia di cancro attivo negli ultimi 5 anni, eccetto alcuni tumori della pelle a crescita lenta, alcuni tumori della cervice trattati curativamente o prostatite a basso grado gestita solo con osservazione.
Presenza di una variante null o di perdita di funzione del gene SERPINA1, rilevata tramite genotipizzazione.
Storia di malattia epatica non correlata all’AATD.
Segni clinici di cirrosi (come varici esofagee o ascite).

Dove puoi partecipare a questa sperimentazione?

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Nome del sito	Città	Paese
Beaumont Hospital	Dublino	Irlanda
Karolinska University Hospital	Solna	Svezia
Queen Silvia Childrens Hospital – Sahlgrenska University Hospital – Vaestra Goetalandsregionen	Göteborg	Svezia
Luusp Unqnqlaubwat Mdxtnwa Clqataj (paspo	Leida	Paesi Bassi

Stato della sperimentazione

Paese	Stato dell’arruolamento	Inizio dell’arruolamento
Irlanda	Non ancora reclutando	30.04.2026
Paesi Bassi	Non ancora reclutando	30.04.2026
Svezia	Non ancora reclutando	30.04.2026

Sedi della sperimentazione

TSRA-196 è un farmaco sperimentale somministrato per via endovenosa sotto forma di soluzione per infusione. Contiene due tipi di RNA sintetici (RNAIVT9315 e RNACS24757) che sono studiati per aiutare il corpo a produrre più alfa‑1 antitripsina, una proteina mancante o difettosa nelle persone con deficit di alfa‑1 antitripsina (genotipo PiZZ) che possono avere problemi ai polmoni e al fegato. Nel trial, questo farmaco viene dato una o due volte per valutare prima se è sicuro e ben tollerato, e poi se migliora la funzione polmonare o epatica nei partecipanti affetti da questa condizione.

Malattie in studio:

Carenza di alfa 1-antitripsina

Lung and/or Liver Disease Associated with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency (AATD) – Lung and/or Liver Disease Associated with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency (AATD) è una condizione genetica in cui il corpo produce poco o nessun alfa‑1 antitripsina, una proteina che protegge i tessuti polmonari e epatici. Nei polmoni, l’assenza di questa proteina rende più facile il danno da enzimi, provocando un progressivo peggioramento della capacità respiratoria. I sintomi respiratori possono includere tosse persistente, respiro corto e difficoltà a fare attività fisiche. Nel fegato, l’accumulo di proteine anomale può causare ingrossamento, irritabilità e, col tempo, una diminuzione della funzione epatica. La malattia tende a progredire lentamente, con una crescita graduale dei sintomi sia polmonari che epatici nel corso degli anni. La gravità e la velocità di avanzamento variano da persona a persona.

ID della sperimentazione:

2025-523497-16-00

Codice del protocollo:

TSRA196-AAT-201

NCT ID:

NCT07227207

Fase della sperimentazione:

Fase I e Fase II (Integrate) – Prima somministrazione sull’uomo

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