Il tumore miofibroblastico infiammatorio (IMT) è una condizione rara che si colloca a metà strada tra una crescita benigna e un tumore maligno, richiedendo decisioni terapeutiche attente basate sulla localizzazione del tumore, le sue dimensioni e le caratteristiche molecolari. Mentre la chirurgia rimane l’approccio principale, le nuove terapie mirate stanno cambiando il modo in cui i medici gestiscono i casi che non possono essere rimossi chirurgicamente.

Come si affronta il trattamento del tumore miofibroblastico infiammatorio

L’obiettivo principale nel trattamento del tumore miofibroblastico infiammatorio è rimuovere completamente o controllare il tumore preservando il più possibile la normale funzionalità degli organi. La pianificazione del trattamento dipende in larga misura da dove si trova il tumore nel corpo, quanto è cresciuto e se può essere rimosso in modo sicuro attraverso un intervento chirurgico. I medici considerano anche l’età del paziente e la sua salute generale quando prendono decisioni terapeutiche.^[1]

Un altro obiettivo importante è prevenire che il tumore si ripresenti. Gli IMT hanno la tendenza a recidivare localmente, il che significa che possono ricrescere nella stessa area dopo il trattamento, e questo accade in circa il 25% dei casi. Il tasso di recidiva è particolarmente più alto quando i tumori si sviluppano nello spazio addominale o quando misurano più di 8 centimetri.^[8]

Gli approcci terapeutici per l’IMT si sono evoluti significativamente negli ultimi anni. Esistono trattamenti standard che vengono utilizzati da decenni, tra cui la rimozione chirurgica e la chemioterapia tradizionale. Allo stesso tempo, la ricerca in corso sulla biologia molecolare di questi tumori ha aperto le porte a terapie mirate innovative che vengono testate in studi clinici. Questi trattamenti più recenti prendono di mira specificamente le anomalie genetiche riscontrate in molti casi di IMT.^[5]

Le prospettive generali per i pazienti con IMT sono generalmente favorevoli, soprattutto quando è possibile la rimozione chirurgica completa. Tuttavia, il trattamento diventa più complesso quando il tumore si trova vicino a organi vitali, è cresciuto troppo per essere rimosso in modo sicuro o si è già diffuso ad altre parti del corpo. In queste situazioni, le terapie mediche diventano strumenti essenziali nella gestione della malattia.^[3]

Approcci terapeutici standard

Rimozione chirurgica

La chirurgia è considerata il trattamento di prima linea e il gold standard per il tumore miofibroblastico infiammatorio. Quando i medici riescono a rimuovere completamente il tumore con margini chirurgici puliti (il che significa che non restano cellule tumorali ai bordi del tessuto rimosso), i pazienti hanno un’eccellente prognosi. L’approccio chirurgico dipende dalla localizzazione del tumore. Per i tumori polmonari, questo potrebbe significare rimuovere parte di un lobo polmonare o, in alcuni casi, un intero lobo. Per i tumori nell’addome, l’intervento potrebbe comportare la rimozione della porzione di tessuto interessata preservando attentamente gli organi e i vasi sanguigni vicini.^[10]

La sfida con il trattamento chirurgico è che gli IMT possono crescere in posizioni difficili dove la rimozione completa è rischiosa o impossibile. Alcuni tumori possono avvolgersi attorno a vasi sanguigni importanti o crescere dentro organi vitali come lo stomaco, il fegato o l’intestino. In questi casi, tentare la rimozione completa potrebbe causare più danni del tumore stesso. Anche quando la chirurgia ha successo, i pazienti necessitano di un attento follow-up perché il tumore può tornare nella stessa posizione.^[2]

Il recupero dalla chirurgia varia a seconda dell’estensione dell’operazione. I pazienti che si sottopongono a chirurgia polmonare possono aver bisogno di diverse settimane per recuperare e potrebbero sperimentare temporanee difficoltà respiratorie. Coloro che hanno una chirurgia addominale tipicamente trascorrono diversi giorni in ospedale e potrebbero aver bisogno di alcune settimane prima di tornare alle normali attività. Scansioni di imaging regolari sono necessarie dopo l’intervento per monitorare eventuali segni di recidiva.^[15]

Chemioterapia tradizionale

Per i casi in cui la chirurgia non è possibile o quando il tumore è tornato dopo l’intervento, i medici hanno storicamente utilizzato la chemioterapia. I regimi chemioterapici tradizionali per l’IMT hanno incluso combinazioni di farmaci come il metotrexato e il cisplatino. Questi medicinali funzionano interferendo con la capacità delle cellule di dividersi e crescere. In un caso riportato, un paziente di 14 anni con un IMT retroperitoneale ha risposto bene a una combinazione di metotrexato e cisplatino dopo la biopsia, con il tumore che è diventato non rilevabile alle scansioni TC dopo il trattamento.^[7]

Tuttavia, l’efficacia della chemioterapia convenzionale per l’IMT è stata incostante. Alcuni studi riportano un tasso di risposta complessivo di circa il 50% basato su dati retrospettivi, il che significa che circa la metà dei pazienti vede i propri tumori ridursi o smettere di crescere con la chemioterapia. La variabilità nella risposta è in parte dovuta al fatto che gli IMT sono biologicamente diversi, con caratteristiche molecolari differenti che influenzano il modo in cui rispondono al trattamento.^[5]

La chemioterapia comporta effetti collaterali ben noti che possono influenzare la qualità della vita durante il trattamento. Gli effetti collaterali comuni includono nausea, vomito, perdita di capelli, affaticamento e aumento del rischio di infezioni a causa della ridotta funzione del sistema immunitario. La gravità degli effetti collaterali varia da persona a persona e dipende dai farmaci specifici utilizzati, dalle dosi somministrate e dalla durata del trattamento.^[6]

Farmaci anti-infiammatori

Poiché gli IMT contengono una componente infiammatoria significativa, con abbondanti plasmacellule, linfociti e altre cellule immunitarie, alcuni medici hanno esplorato l’uso di farmaci anti-infiammatori. I farmaci anti-infiammatori non steroidei, o FANS (medicinali come il diclofenac o l’ibuprofene che riducono l’infiammazione e il dolore), sono stati usati in casi selezionati con un certo successo. Nello stesso caso menzionato in precedenza, il paziente ha anche ricevuto diclofenac sodico per via orale insieme alla chemioterapia.^[7]

Più di recente, i corticosteroidi (un tipo di farmaco steroideo che sopprime fortemente l’infiammazione) hanno mostrato promesse in alcuni casi. Un caso particolarmente interessante ha coinvolto un uomo di 49 anni con un IMT che invadeva la prima costola, che ha ricevuto steroidi per via orale a causa della sua storia di asma prima dell’intervento chirurgico pianificato. Sorprendentemente, le scansioni TC di follow-up hanno mostrato una significativa riduzione del tumore dopo solo un breve periodo di somministrazione di steroidi, e il paziente è rimasto libero da malattia per oltre un anno senza chirurgia.^[9]

Trattamento negli studi clinici

Comprendere la biologia molecolare dell’IMT

Una grande svolta nella comprensione dell’IMT è arrivata dalla scoperta che molti di questi tumori hanno anomalie genetiche specifiche. I ricercatori hanno scoperto che in circa il 50%-80% dei casi di IMT, le cellule tumorali contengono riarrangiamenti in un gene chiamato ALK (chinasi del linfoma anaplastico). Quando questo gene viene riarrangiato, si unisce a un altro gene per creare una proteina di fusione anomala che invia segnali costanti che dicono alle cellule di crescere e dividersi.^[1]

Il gene ALK si trova sul cromosoma 2, e quando si rompe e si ricongiunge in modo errato con vari geni partner diversi, crea queste proteine di fusione. Altre alterazioni genetiche potenzialmente mirate sono state identificate negli IMT che non hanno riarrangiamenti ALK, comprese le fusioni che coinvolgono geni chiamati ROS1, NTRK3, RET e PDGFRB. Queste scoperte sono state cruciali perché hanno identificato bersagli molecolari specifici che i nuovi farmaci potrebbero attaccare.^[10]

Il test per queste anomalie genetiche è diventato una parte importante della diagnosi di IMT. Quando un campione di biopsia viene esaminato al microscopio, i patologi possono eseguire test speciali per cercare l’espressione della proteina ALK o testare direttamente i riarrangiamenti genici. Queste informazioni molecolari aiutano i medici a prevedere come potrebbe comportarsi il tumore e, più importante, se potrebbe rispondere alle terapie mirate.^[3]

Inibitori di ALK: Crizotinib

Il crizotinib rappresenta l’avanzamento più significativo nel trattamento dell’IMT negli ultimi anni. Questo farmaco è un inibitore della tirosin chinasi, il che significa che blocca l’attività enzimatica anomala creata dalle proteine di fusione ALK. Il crizotinib è stato inizialmente sviluppato e approvato per il trattamento del cancro del polmone non a piccole cellule ALK-positivo, dove ha mostrato un’efficacia notevole. I ricercatori e i clinici hanno quindi riconosciuto che potrebbe funzionare anche per gli IMT ALK-positivi.^[8]

Nel 2020, la Food and Drug Administration statunitense ha ufficialmente approvato il crizotinib per il trattamento dell’IMT ALK-positivo non resecabile (che non può essere rimosso chirurgicamente). Questa approvazione si è basata su prove convincenti da studi clinici. Uno studio ha incluso 14 pazienti con IMT ALK-positivo che avevano malattia non resecabile o recidivante. Il tasso di risposta complessivo è stato impressionante al 79%, con alcuni pazienti che hanno ottenuto risposte complete. Molti pazienti hanno mantenuto le loro risposte per periodi prolungati, dimostrando la durabilità dell’effetto del trattamento.^[10]

I pazienti che assumono crizotinib tipicamente lo prendono come farmaco orale due volte al giorno. Il farmaco funziona bloccando continuamente la segnalazione anomala dalla proteina di fusione ALK, essenzialmente spegnendo i segnali di crescita che guidano il tumore. Un caso notevole ha coinvolto un paziente con un tumore inoperabile alla diagnosi che ha iniziato il crizotinib e ha raggiunto la remissione completa, il che significa che nessuna evidenza di tumore poteva essere rilevata alle scansioni.^[11]

Gli effetti collaterali del crizotinib sono generalmente gestibili ma possono includere disturbi della visione (in particolare sensibilità alla luce e scie visive), nausea, diarrea, vomito, gonfiore ed elevazione degli enzimi epatici. Alcuni pazienti sperimentano anche affaticamento o vertigini. La maggior parte degli effetti collaterali può essere gestita con aggiustamenti della dose o farmaci di supporto, e gli effetti collaterali gravi sono relativamente rari. I pazienti necessitano di un monitoraggio regolare della funzionalità epatica e altri esami del sangue durante l’assunzione di crizotinib.^[5]

Inibitori di ALK di nuova generazione

Dopo il successo del crizotinib, diversi inibitori di ALK di nuova generazione sono stati sviluppati e testati in pazienti con IMT. Questi farmaci più recenti includono ceritinib, alectinib, brigatinib e lorlatinib. Ognuno ha proprietà leggermente diverse e può funzionare in pazienti i cui tumori smettono di rispondere al crizotinib o che non possono tollerare gli effetti collaterali del crizotinib.^[8]

Il ceritinib ha mostrato un’attività promettente in diversi casi clinici riportati. Un caso particolarmente interessante ha coinvolto un paziente il cui tumore aveva una fusione YWHAE-ROS1 piuttosto che una fusione ALK. Questo paziente ha ricevuto ceritinib e ha ottenuto una riduzione del volume tumorale superiore al 90%, dimostrando che alcuni di questi inibitori possono funzionare contro altre anomalie genetiche oltre ad ALK.^[11]

L’entrectinib è un’altra terapia mirata che ha prodotto risposte obiettive in pazienti con IMT non resecabili o recidivanti. Questo farmaco è particolarmente interessante perché può colpire diverse proteine di fusione, incluse quelle che coinvolgono i geni NTRK. Questa attività più ampia significa che può essere utile per il sottogruppo di pazienti con IMT i cui tumori non hanno riarrangiamenti ALK ma hanno altre alterazioni genetiche mirabili.^[10]

L’uso sequenziale di diversi inibitori di ALK – iniziando con il crizotinib e poi passando a inibitori di nuova generazione se il tumore smette di rispondere – è una strategia terapeutica emergente. Questo approccio, mutuato dall’esperienza con il cancro del polmone ALK-positivo, può fornire un controllo della malattia a lungo termine anche quando i tumori sviluppano resistenza al primo farmaco utilizzato. Studi clinici sono in corso per comprendere meglio la sequenza ottimale di questi farmaci.^[8]

Fase e localizzazione degli studi clinici

Gli studi clinici per l’IMT vengono condotti presso i principali centri medici di tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e Asia. Poiché l’IMT è così raro – con solo circa 150-200 nuovi casi diagnosticati annualmente negli Stati Uniti – molti studi vengono condotti come studi multicentrici che coinvolgono più ospedali che lavorano insieme per arruolare un numero sufficiente di pazienti.^[2]

Gli studi che testano gli inibitori di ALK nell’IMT hanno incluso varie fasi di indagine clinica. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza e determinano la dose appropriata di un nuovo farmaco. Gli studi di Fase II valutano se il farmaco funziona contro la malattia e continuano a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con l’attuale trattamento standard. Per malattie molto rare come l’IMT, la maggior parte degli studi è stata di Fase II concentrandosi sulla dimostrazione dell’efficacia, poiché non ci sono abbastanza pazienti per condurre grandi studi di confronto di Fase III.^[6]

L’idoneità dei pazienti per questi studi richiede tipicamente la conferma che il tumore sia effettivamente un IMT, di solito attraverso biopsia ed esame patologico. Per gli studi sugli inibitori di ALK, i pazienti devono avere test che mostrano che il loro tumore è ALK-positivo. Altri criteri di idoneità comuni includono avere una malattia che non può essere rimossa chirurgicamente o che è tornata dopo l’intervento, funzione adeguata degli organi (in particolare funzionalità epatica e renale) e uno stato di salute generale ragionevole per tollerare il trattamento sperimentale.^[5]

Metodi di trattamento più comuni

• Resezione chirurgica
  • La rimozione completa del tumore con margini chirurgici puliti è il trattamento di scelta per l’IMT localizzato
  • L’approccio varia in base alla localizzazione del tumore (lobectomia polmonare per gli IMT polmonari, resezione addominale per i tumori intra-addominali)
  • I pazienti con tumori completamente resecati hanno un’eccellente prognosi
  • È necessario un follow-up regolare con imaging per monitorare la recidiva locale
• Terapia mirata contro ALK
  • Il crizotinib è approvato dalla FDA per l’IMT ALK-positivo non resecabile
  • Assunto per via orale, tipicamente due volte al giorno
  • Tasso di risposta complessivo di circa il 79% negli studi clinici
  • Gli inibitori di ALK di nuova generazione (ceritinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib) sono disponibili per i pazienti che non rispondono o non possono tollerare il crizotinib
  • L’entrectinib funziona contro multiple proteine di fusione incluso NTRK
• Chemioterapia
  • Utilizzata per tumori non resecabili o metastatici quando la terapia mirata non è un’opzione
  • I regimi includono combinazioni come metotrexato e cisplatino
  • Tasso di risposta complessivo di circa il 50% basato su dati retrospettivi
  • Associata a tipici effetti collaterali della chemioterapia inclusi nausea, affaticamento e aumento del rischio di infezioni
• Farmaci anti-infiammatori
  • I farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) come il diclofenac sono usati in casi selezionati
  • I corticosteroidi hanno mostrato riduzione del tumore in casi clinici isolati
  • Non considerati trattamento standard ma possono essere utili in situazioni specifiche
  • Tipicamente usati insieme ad altri trattamenti piuttosto che come unica terapia