Sindrome VEXAS

La sindrome VEXAS è una rara condizione autoimmune scoperta di recente che causa infiammazione diffusa in tutto il corpo, portando spesso a gravi complicazioni per la salute. Identificata per la prima volta nel 2020, questo disturbo genetico colpisce principalmente gli uomini anziani e deriva da una mutazione che impedisce alle cellule di eliminare correttamente le proteine danneggiate, scatenando il sistema immunitario ad attaccare i tessuti sani.

Indice dei contenuti

• Epidemiologia
• Cause
• Fattori di Rischio
• Sintomi
• Prevenzione
• Fisiopatologia
• Approcci Terapeutici Standard
• Opzioni di Trattamento Avanzate
• Trattamento negli Studi Clinici
• Comprendere la Prognosi
• Progressione Naturale Senza Trattamento
• Possibili Complicazioni
• Impatto sulla Vita Quotidiana
• Supporto per i Familiari
• Introduzione alla Diagnosi
• Metodi Diagnostici Classici
• Studi Clinici Disponibili

Epidemiologia

La sindrome VEXAS è una condizione rara, anche se la ricerca suggerisce che potrebbe essere più comune di quanto si pensasse inizialmente. Secondo studi condotti negli Stati Uniti, circa 1 persona su 13.000 è affetta da questa sindrome^[1]. Ricerche più dettagliate offrono un quadro più chiaro di chi è maggiormente a rischio: tra gli americani sopra i 50 anni, circa 1 uomo su 4.269 e 1 donna su 26.238 hanno o probabilmente svilupperanno la sindrome^[18]. Ciò significa che circa 13.200 uomini e 2.300 donne sopra i 50 anni negli Stati Uniti vivono attualmente con la sindrome VEXAS^[5].

La sindrome colpisce prevalentemente i maschi, e questa differenza di genere è significativa. Infatti, i maschi hanno molte più probabilità di sviluppare la sindrome VEXAS rispetto alle femmine^[1]. La condizione si manifesta tipicamente in età adulta avanzata, con la maggior parte delle persone che sviluppano sintomi tra i cinquanta, sessanta o settanta anni^[4]. Uno studio ha rilevato che i pazienti diagnosticati avevano un’età compresa tra 47 e 83 anni, suggerendo un’insorgenza tardiva o difficoltà nella diagnosi precoce^[10]. Sebbene estremamente rara nelle donne, alcuni casi sono stati documentati, probabilmente correlati a geni protettivi non mutati o anomalie acquisite nel cromosoma X^[10].

La prevalenza della sindrome VEXAS è in realtà più alta di molte altre condizioni infiammatorie, tra cui vasculite (infiammazione dei vasi sanguigni) e sindrome mielodisplastica (una condizione in cui le cellule del sangue immature non si sviluppano normalmente)^[18]. Questa recente comprensione ha cambiato il modo in cui i professionisti sanitari vedono la condizione. Quella che una volta era considerata estremamente rara è ora riconosciuta come una malattia che colpisce migliaia di americani. Poiché la sindrome VEXAS è stata identificata solo nel 2020, molti casi esistenti potrebbero essere stati diagnosticati erroneamente o rimanere ancora non diagnosticati^[3].

La ricerca attuale si è concentrata principalmente su popolazioni prevalentemente bianche negli Stati Uniti, in particolare in Pennsylvania. Gli scienziati riconoscono che studiare gruppi più diversificati dal punto di vista razziale, specialmente quelli con tassi più elevati di malattie reumatologiche ed ematologiche, fornirebbe un quadro più accurato di chi è maggiormente a rischio^[18]. Ciò significa che la reale portata e distribuzione della sindrome VEXAS tra diverse popolazioni in tutto il mondo deve ancora essere completamente compresa.

Cause

La sindrome VEXAS è causata da una mutazione genetica nel gene UBA1, che si trova sul cromosoma X^[1]. Comprendere cosa fa normalmente questo gene aiuta a spiegare perché il suo malfunzionamento causa problemi così diffusi. Il gene UBA1 è responsabile della produzione di un enzima chiamato enzima E1 attivatore dell’ubiquitina, spesso abbreviato in enzima E1. Questo enzima svolge un ruolo cruciale nel mantenere le cellule sane e funzionanti correttamente^[1].

Pensate all’enzima E1 come a una squadra di pulizia all’interno delle vostre cellule. Il suo compito è aiutare il corpo a identificare e smaltire le proteine di scarto e riparare i danni all’interno delle cellule^[1]. Il processo a cui partecipa è chiamato ubiquitilazione, che è un tipo di modifica che contrassegna le proteine per la degradazione o regola come le cellule comunicano tra loro^[3]. Quando il gene UBA1 funziona correttamente, le cellule possono mantenere un equilibrio proteico appropriato, eliminando le proteine vecchie o danneggiate e facendo spazio a quelle nuove e sane.

Tuttavia, quando qualcuno ha la sindrome VEXAS, il suo gene UBA1 ha subito una mutazione che lo fa produrre enzimi E1 che non funzionano correttamente. Questo significa che la squadra di pulizia cellulare è sottodimensionata o inefficace^[1]. La mutazione colpisce principalmente un’area del gene nella posizione p.Met41, anche se sono state identificate diversi tipi di mutazioni in questa posizione. Le variazioni più comuni includono p.Met41Thr, p.Met41Val e p.Met41Leu^[10]. Ulteriori mutazioni sono state scoperte man mano che la ricerca continua^[10].

Quando questi enzimi malfunzionanti non riescono a pulire correttamente le proteine danneggiate, i rifiuti iniziano ad accumularsi all’interno delle cellule. Questo accumulo innesca una cascata di problemi. Il sistema immunitario, progettato per proteggervi dalle minacce, rileva questo eccesso di materiale di scarto. Tuttavia, poiché non c’è effettivamente un’infezione o un invasore straniero presente, il sistema immunitario rimane confuso. Vede l’accumulo di proteine come una minaccia e risponde attaccando il tessuto sano che circonda queste cellule, causando infiammazione e danni in tutto il corpo^[1].

La mutazione che causa la sindrome VEXAS è classificata come somatica, che è una distinzione importante. Una mutazione somatica significa che si verifica casualmente durante la vita di una persona e non viene trasmessa dai genitori biologici ai loro figli—non è ereditaria^[1]. Questo tipo di mutazione si verifica durante la divisione cellulare quando le cellule fanno copie di se stesse. A volte parte della sequenza del DNA finisce nel posto sbagliato, non è completa o viene danneggiata^[1]. Nella sindrome VEXAS, questa mutazione si verifica specificamente in alcune cellule immunitarie e cellule che formano il sangue nel midollo osseo, motivo per cui la condizione colpisce sia il sistema immunitario che la produzione di sangue^[4].

Fattori di Rischio

Alcune caratteristiche e circostanze aumentano significativamente la probabilità di una persona di sviluppare la sindrome VEXAS. Il fattore di rischio più importante è il sesso biologico. Essere maschi aumenta drammaticamente il rischio perché il gene UBA1 si trova sul cromosoma X^[1]. I maschi hanno solo un cromosoma X (accoppiato con un cromosoma Y), quindi se si verifica una mutazione nell’unica copia del gene UBA1 che hanno, è sufficiente a causare la condizione. Le femmine hanno due cromosomi X, il che significa che avrebbero tipicamente bisogno di mutazioni in entrambe le copie del gene o della perdita di un cromosoma X perché il disturbo si sviluppi^[4]. Questa differenza cromosomica spiega perché la grande maggioranza dei casi di VEXAS si verifica negli uomini.

L’età è un altro fattore di rischio critico. La sindrome VEXAS è considerata una condizione a insorgenza nell’adulto, il che significa che i sintomi non compaiono fino a più tardi nella vita^[4]. La sindrome colpisce tipicamente gli adulti anziani, con segni e sintomi che si sviluppano quando le persone sono tra i cinquanta, sessanta o settanta anni^[4]. Questa comparsa tardiva potrebbe essere dovuta al fatto che la mutazione somatica richiede tempo per svilupparsi, accumularsi in abbastanza cellule da causare sintomi, o perché gli effetti della mutazione diventano più pronunciati con l’invecchiamento. La condizione si osserva principalmente nei maschi sopra i 50 anni^[5], rendendo l’età avanzata combinata con il sesso maschile il profilo di rischio più alto.

Oltre a questi fattori primari, avere alcune condizioni preesistenti può indicare un rischio maggiore, anche se queste condizioni potrebbero anche rappresentare diagnosi errate di sindrome VEXAS non riconosciuta. Le persone con VEXAS hanno spesso diagnosi cliniche di altre condizioni infiammatorie o correlate al sangue prima della loro diagnosi corretta. Queste includono policondrite recidivante (infiammazione della cartilagine), poliarterite nodosa (infiammazione dei vasi sanguigni), sindrome di Sweet (una condizione cutanea) e sindrome mielodisplastica^[11]. Gli studi hanno scoperto che circa il 40 percento dei pazienti con sindrome VEXAS ha anche una sindrome mielodisplastica concomitante^[12].

È importante capire che a differenza di molte malattie, la sindrome VEXAS non ha fattori di rischio legati allo stile di vita. Non potete aumentare o diminuire il vostro rischio attraverso la dieta, l’esercizio fisico, le abitudini di fumo o altre scelte comportamentali. La mutazione si verifica spontaneamente nelle cellule del midollo osseo e i ricercatori non capiscono ancora perché si verifica in alcune persone e non in altre. Poiché la condizione è stata scoperta solo nel 2020, gli scienziati stanno ancora lavorando per identificare se eventuali fattori ambientali, esposizioni o altre condizioni di salute potrebbero innescare o contribuire allo sviluppo di queste mutazioni genetiche.

Sintomi

Il sintomo principale della sindrome VEXAS è l’infiammazione, che si verifica quando il sistema immunitario attacca erroneamente il tessuto sano in tutto il corpo^[1]. Questa infiammazione non è limitata a un’area—può colpire più organi e sistemi contemporaneamente, portando a una serie complessa di sintomi che spesso confondono i medici e ritardano la diagnosi corretta. Comprendere dove si verifica l’infiammazione aiuta a spiegare i diversi sintomi che le persone sperimentano.

Molte persone con sindrome VEXAS sperimentano sintomi costituzionali, cioè sintomi che colpiscono tutto il corpo. La febbre che continua a tornare è estremamente comune^[2]. Queste febbri appaiono spesso nel tardo pomeriggio, a volte accompagnate da brividi^[15]. Una stanchezza o affaticamento profondo colpisce la maggior parte dei pazienti, rendendo anche le semplici attività quotidiane estenuanti^[2]. Alcune persone sperimentano perdita di peso senza provarci, e possono verificarsi mal di testa^[1].

I problemi cutanei sono prevalenti e spesso sorprendenti nell’aspetto. Eruzioni cutanee dolorose si sviluppano in molti pazienti^[2]. Queste eruzioni possono assumere varie forme e possono apparire come noduli dolorosi, macchie rosse o cambiamenti cutanei più estesi. Un paziente ha descritto lo sviluppo di macchie rosse “grandi come monete” su tutto il corpo che “facevano davvero male per due o tre giorni” e impiegavano settimane per scomparire^[15]. Le manifestazioni cutanee possono essere così gravi che i pazienti dicono di sembrare “un mostro”^[15].

Il coinvolgimento articolare causa disagio e disabilità significativi. Il dolore e il gonfiore articolare sono sintomi comuni^[2], con il dolore che a volte si sposta da un’articolazione all’altra. Una persona ha sperimentato dolore “prima nell’alluce sinistro e nel polso destro per un paio di giorni, poi nella spalla per un mese o più”^[15]. Questo tipo di dolore articolare infiammatorio è chiamato artrite, e può rendere il movimento difficile e doloroso.

Le difficoltà respiratorie colpiscono molti pazienti. Tosse e mancanza di respiro sono disturbi frequenti^[2]. Questi sintomi respiratori si verificano perché l’infiammazione può colpire i polmoni, causando problemi come infiltrati polmonari, versamento pleurico (liquido intorno ai polmoni), infiammazione delle vie aeree o infiammazione degli alveoli nei polmoni^[10]. Alcune persone sviluppano bassi livelli di ossigeno nel sangue, una condizione chiamata ipossiemia, che le fa sentire senza fiato anche a riposo^[1].

L’infiammazione della cartilagine è una caratteristica distintiva della sindrome VEXAS. Il gonfiore e l’irritazione della cartilagine nel naso e nelle orecchie, chiamata condrite, può causare dolore, arrossamento e cambiamenti nella forma di queste strutture^[2]. Quando questo accade ripetutamente nel tempo, è chiamata policondrite recidivante, ed è una delle condizioni spesso diagnosticate prima che la sindrome VEXAS venga identificata correttamente.

I sintomi oculari possono essere allarmanti e scomodi. Occhi rossi e irritazione oculare si verificano in alcuni pazienti^[2]. L’infiammazione può colpire varie parti dell’occhio, potenzialmente minacciando la vista se non gestita correttamente.

Per gli uomini, l’infiammazione può colpire i testicoli, causando gonfiore e irritazione chiamata orchite^[1]. Questo può essere doloroso e preoccupante, aggiungendosi all’elenco già gravoso di sintomi.

I problemi correlati al sangue sono particolarmente gravi nella sindrome VEXAS. La maggior parte delle persone colpite sviluppa anemia, una carenza di globuli rossi che fa sentire le persone stanche e deboli^[4]. I globuli rossi presenti sono spesso anormalmente grandi, una condizione chiamata anemia macrocitica^[4]. Molti pazienti sviluppano anche trombocitopenia, una carenza di piastrine—le cellule del sangue necessarie per la normale coagulazione^[4]. Paradossalmente, nonostante il basso numero di piastrine, alcune persone sviluppano coaguli di sangue^[2], che possono essere pericolosi se viaggiano verso i polmoni, il cervello o il cuore.

Il conteggio dei globuli bianchi di un paziente è salito a 10 volte sopra i livelli normali^[15], illustrando quanto drammaticamente VEXAS può influenzare la produzione di cellule del sangue. Il midollo osseo, dove vengono prodotte le cellule del sangue, spesso non funziona correttamente, e alcune persone sviluppano insufficienza progressiva del midollo osseo o sindrome mielodisplastica^[4].

La sovrapposizione dei sintomi con molte altre condizioni rende difficile la diagnosi. Prima di ricevere una diagnosi corretta, i pazienti vengono spesso testati per 50 o più condizioni diverse, incontrando numerosi specialisti senza trovare risposte^[15]. Questa odissea diagnostica può durare anni, durante i quali i sintomi possono peggiorare o possono comparire nuovi sintomi.

Prevenzione

Purtroppo, non esiste un modo conosciuto per prevenire la sindrome VEXAS. Poiché la condizione deriva da una mutazione somatica—un cambiamento genetico casuale che si verifica in alcune cellule durante la vita di una persona—non può essere prevista o prevenuta attraverso modifiche dello stile di vita, vaccinazioni, integratori o qualsiasi intervento medico attualmente disponibile^[1].

La natura spontanea della mutazione del gene UBA1 significa che si verifica in modo imprevedibile nelle cellule del midollo osseo durante l’età adulta. A differenza delle condizioni genetiche ereditarie che a volte possono essere anticipate attraverso la storia familiare o la consulenza genetica, la sindrome VEXAS non è ereditaria. I genitori non la trasmettono ai figli e avere la condizione non significa che i vostri figli la svilupperanno^[4]. Questo significa anche che non ci sono test di screening che possano identificare chi svilupperà VEXAS prima che compaiano i sintomi.

Poiché i fattori di rischio comportamentali e ambientali non sono stati identificati, non ci sono cambiamenti nello stile di vita noti per ridurre il rischio. Abitudini sane come mantenere una dieta equilibrata, fare esercizio regolarmente, evitare il fumo e gestire lo stress sono sempre benefiche per la salute generale, ma i ricercatori non hanno trovato prove che queste pratiche prevengano specificamente la sindrome VEXAS. La condizione sembra svilupparsi indipendentemente dai comportamenti sanitari o dalle esposizioni ambientali di una persona.

Tuttavia, ciò che può essere fatto è migliorare la diagnosi precoce e il rilevamento. Ora che la sindrome VEXAS è stata identificata e i test genetici sono disponibili, gli operatori sanitari stanno diventando più consapevoli della condizione. Se siete un uomo anziano che sperimenta febbri ricorrenti inspiegabili, infiammazione e anomalie del sangue—specialmente se siete stati testati per molte condizioni senza ricevere una diagnosi chiara—discutere del test per la sindrome VEXAS con il vostro medico potrebbe portare a un’identificazione più precoce. Sebbene questa non sia prevenzione, una diagnosi precoce può portare a un trattamento precoce, che può migliorare i risultati e la qualità della vita.

I ricercatori stanno studiando attivamente la sindrome VEXAS per comprendere meglio perché la mutazione UBA1 si verifica in alcune persone. Man mano che apprendono di più sui meccanismi molecolari e sui potenziali fattori scatenanti, strategie di prevenzione future potrebbero diventare possibili. Per ora, l’attenzione rimane sul miglioramento della consapevolezza tra gli operatori sanitari, lo sviluppo di migliori strumenti diagnostici e la creazione di trattamenti più efficaci per coloro che sviluppano la condizione.

Fisiopatologia

La fisiopatologia si riferisce ai cambiamenti nelle normali funzioni corporee che si verificano quando qualcuno ha una malattia. Comprendere cosa va storto all’interno del corpo nella sindrome VEXAS aiuta a spiegare perché le persone sperimentano sintomi così vari e gravi. La catena di eventi inizia a livello molecolare, all’interno delle singole cellule, e alla fine colpisce interi sistemi di organi.

La storia inizia con il gene UBA1, che normalmente fornisce istruzioni per la produzione dell’enzima E1 attivatore dell’ubiquitina. Questo enzima è espresso in due forme: una forma nucleare chiamata UBA1a che inizia nella posizione p.Met1, e una forma citoplasmatica chiamata UBA1b che inizia nella posizione p.Met41^[3]. La forma citoplasmatica, che esiste nel corpo principale della cellula piuttosto che nel nucleo, è particolarmente importante per il processo di ubiquitilazione.

L’ubiquitilazione è un sofisticato processo cellulare che regola la segnalazione intracellulare e la degradazione delle proteine. Le proteine vengono contrassegnate con piccole molecole chiamate ubiquitina, che segnala che dovrebbero essere degradate attraverso il proteasoma (una macchina cellulare che distrugge le proteine) o il sistema autofagia-lisosoma (il centro di riciclaggio della cellula)^[3]. Questo processo è essenziale per mantenere l’omeostasi proteica—il giusto equilibrio tra la produzione di nuove proteine e la degradazione di quelle vecchie o danneggiate di cui le cellule hanno bisogno per funzionare e sopravvivere^[4].

Quando la mutazione UBA1 si verifica nella posizione p.Met41, causa la perdita della normale forma citoplasmatica UBA1b e crea una nuova forma cataliticamente compromessa chiamata UBA1c^[10]. Questo enzima mutante ha una funzione ridotta. Di conseguenza, il processo di contrassegnare le proteine danneggiate o non necessarie per la degradazione viene interrotto. Le proteine che dovrebbero essere eliminate si accumulano invece all’interno delle cellule^[4].

Questo accumulo di proteine ha diverse conseguenze. Primo, le vecchie proteine devono essere rimosse prima che le cellule possano produrre nuove proteine. Quando le proteine danneggiate non vengono degradate, bloccano fisicamente la produzione di nuove proteine, compromettendo le normali funzioni cellulari^[4]. Secondo, l’accumulo di proteine danneggiate può danneggiare direttamente le cellule o interferire con le loro attività normali. Terzo, e forse più importante, questo accumulo di rifiuti cellulari innesca segnali di allarme.

Il sistema immunitario, in particolare la risposta immunitaria innata (la prima linea di difesa del corpo), rileva queste condizioni anormali all’interno delle cellule. Le vie immunitarie innate si attivano^[3]. Normalmente, l’infiammazione è una risposta immunitaria utile a lesioni o infezioni. Ma nella sindrome VEXAS, l’infiammazione viene attivata in modo anomalo quando non c’è un’effettiva lesione o invasore straniero^[4]. Questo rende VEXAS una malattia autoinfiammatoria—una condizione in cui parte del sistema immunitario chiamata risposta immunitaria innata viene attivata in modo inappropriato, causando danni correlati all’infiammazione a tessuti e organi^[4].

L’infiammazione nella sindrome VEXAS è sistemica, il che significa che colpisce l’intero corpo piuttosto che essere localizzata in un’area. Diversi tessuti e organi rispondono a questa attivazione immunitaria inappropriata in vari modi. Nella pelle, l’infiammazione causa eruzioni cutanee, noduli e lesioni dolorose. Nelle articolazioni, produce artrite con gonfiore e dolore. Nei vasi sanguigni, causa vasculite—infiammazione delle pareti dei vasi che può limitare il flusso sanguigno. Nei polmoni, porta all’infiammazione delle vie aeree e degli alveoli, interferendo con la respirazione. Nella cartilagine, in particolare nelle orecchie e nel naso, causa gonfiore doloroso e potenzialmente danni permanenti.

Il midollo osseo è particolarmente colpito perché la mutazione UBA1 si verifica principalmente nelle cellule mieloidi—globuli bianchi che influenzano la risposta immunitaria e l’infiammazione—e nelle cellule che formano il sangue nel midollo osseo^[5]. Queste cellule mutate si attivano inutilmente e causano sintomi infiammatori^[5]. La mutazione compromette anche il normale sviluppo delle cellule del sangue, portando alle anomalie del sangue osservate in VEXAS. L’esame microscopico delle cellule del midollo osseo da persone con VEXAS rivela vacuoli caratteristici—spazi vuoti arrotondati all’interno delle cellule che si formano a causa dell’elaborazione proteica anomala^[1].

I problemi di produzione delle cellule del sangue si manifestano in più modi. La produzione di globuli rossi è compromessa, causando anemia. I globuli rossi che vengono prodotti sono anormalmente grandi perché il processo di divisione cellulare è interrotto. La produzione di piastrine può essere ridotta, causando trombocitopenia. Alcune persone sviluppano sindrome mielodisplastica, dove le cellule del sangue immature non maturano correttamente. In alcuni casi, questo può progredire verso la leucemia, una forma di cancro del sangue^[4].

L’interazione tra degradazione proteica compromessa, vie immunitarie attivate, sviluppo delle cellule del sangue interrotto e infiammazione sistemica crea un ciclo che si auto-perpetua. L’infiammazione può danneggiare ulteriormente le cellule, creando più rifiuti proteici che non possono essere adeguatamente eliminati. Il midollo osseo compromesso produce cellule immunitarie difettose che continuano il processo infiammatorio. Questo è il motivo per cui la sindrome VEXAS tende a essere progressiva e grave senza trattamento, e perché la gestione della condizione richiede di affrontare sia le componenti infiammatorie che ematologiche della malattia.

Approcci Terapeutici Standard

Quando una persona riceve una diagnosi di sindrome VEXAS, l’obiettivo principale del trattamento è controllare l’intensa infiammazione che colpisce diversi organi e sistemi del corpo. Questa infiammazione può causare febbre, eruzioni cutanee, dolori articolari, problemi polmonari e danni ai vasi sanguigni. Allo stesso tempo, i medici devono affrontare i problemi legati al sangue che spesso accompagnano questa condizione, tra cui bassi livelli di globuli rossi e difficoltà nella coagulazione del sangue. Poiché la sindrome VEXAS è una condizione permanente senza una cura conosciuta al momento, il trattamento si concentra sulla gestione dei sintomi, sul rallentamento della progressione della malattia e sul miglioramento della qualità di vita dei pazienti.^[1]

L’approccio al trattamento della sindrome VEXAS varia significativamente da persona a persona. Alcuni pazienti possono rispondere bene a un tipo di farmaco, mentre altri potrebbero aver bisogno di una combinazione di trattamenti. La gravità dei sintomi, la presenza di altri disturbi del sangue come la sindrome mielodisplastica, e lo stato di salute generale del paziente svolgono tutti ruoli importanti nel determinare la migliore strategia terapeutica. I professionisti medici iniziano tipicamente con farmaci che riducono l’infiammazione e calmano il sistema immunitario iperattivo, adattando il piano di trattamento in base alla risposta del paziente e agli effetti collaterali che si manifestano.^[2]

Corticosteroidi: la prima linea di difesa

I corticosteroidi, come il prednisone, sono tipicamente i primi farmaci che i medici prescrivono per la sindrome VEXAS. Questi potenti farmaci antinfiammatori funzionano sopprimendo la risposta iperattiva del sistema immunitario, riducendo l’infiammazione che causa molti dei sintomi della condizione. I corticosteroidi possono alleviare rapidamente la febbre, ridurre il gonfiore delle articolazioni, migliorare le eruzioni cutanee e diminuire l’infiammazione nei polmoni e in altri organi. Molti pazienti con sindrome VEXAS inizialmente rispondono bene ai corticosteroidi, sperimentando un significativo sollievo dei sintomi entro giorni o settimane dall’inizio del trattamento.^[8]

Tuttavia, i corticosteroidi presentano limitazioni significative. Sebbene possano controllare efficacemente i sintomi a breve termine, la maggior parte dei pazienti richiede dosi elevate per mantenere il controllo dei sintomi, e la malattia tende a ritornare quando i medici cercano di ridurre il dosaggio. L’uso prolungato di corticosteroidi ad alte dosi comporta rischi ed effetti collaterali gravi. I pazienti possono sviluppare assottigliamento delle ossa (osteoporosi), maggiore suscettibilità alle infezioni, aumento di peso, livelli elevati di zucchero nel sangue che possono portare al diabete, pressione alta, cataratta, glaucoma, cambiamenti d’umore e lividi facilmente dovuti all’assottigliamento della pelle. A causa di queste complicanze, i medici cercano di ridurre le dosi di corticosteroidi il più possibile mantenendo il controllo della malattia, spesso aggiungendo altri farmaci che possono aiutare a gestire l’infiammazione.^[1]

Farmaci immunosoppressori

Quando i corticosteroidi da soli non possono controllare adeguatamente la sindrome VEXAS o quando gli effetti collaterali diventano problematici, i medici aggiungono spesso farmaci immunosoppressori al regime terapeutico. Questi farmaci funzionano smorzando l’attività del sistema immunitario in modi diversi rispetto ai corticosteroidi, consentendo ai medici di ridurre le dosi di corticosteroidi mantenendo il controllo della malattia. Vari farmaci immunosoppressori sono stati provati nei pazienti con VEXAS, sebbene i risultati siano stati contrastanti e molti pazienti non rispondano così bene a questi farmaci come i medici sperano.^[3]

Gli agenti immunosoppressori tradizionali che sono stati utilizzati includono farmaci come azatioprina, metotrexato e ciclosporina. Questi farmaci sono stati utilizzati per decenni per trattare altre condizioni autoimmuni e infiammatorie. Tuttavia, nella sindrome VEXAS, questi immunosoppressori convenzionali si rivelano spesso deludenti, con molti pazienti che mostrano una risposta limitata o nulla. Questa resistenza al trattamento è una delle caratteristiche distintive della sindrome VEXAS e una delle ragioni per cui la condizione è così difficile da gestire efficacemente.^[9]

I farmaci biologici rappresentano una classe più recente di trattamenti immunosoppressori. Questi sono proteine ingegnerizzate che prendono di mira parti specifiche del sistema immunitario. Diversi biologici sono stati testati nei pazienti con VEXAS, inclusi farmaci che bloccano il fattore di necrosi tumorale (TNF), una proteina coinvolta nell’infiammazione. I farmaci anti-TNF come infliximab e adalimumab sono comunemente usati per condizioni come l’artrite reumatoide e le malattie infiammatorie intestinali. Sfortunatamente, questi farmaci hanno generalmente mostrato scarsa efficacia nella sindrome VEXAS, con la maggior parte dei pazienti che sperimenta poco o nessun beneficio.^[11]

Cure di supporto e gestione delle complicanze

Oltre ai farmaci antinfiammatori, i pazienti con sindrome VEXAS richiedono spesso trattamenti di supporto per gestire complicanze specifiche della loro malattia. Molti pazienti sviluppano anemia (bassi livelli di globuli rossi), che causa affaticamento e respiro corto. Quando l’anemia diventa grave, possono essere necessarie trasfusioni di sangue per ripristinare un’adeguata capacità di trasporto dell’ossigeno. Alcuni pazienti necessitano di trasfusioni regolari ogni poche settimane per mantenere i loro livelli di energia e la funzione generale.^[7]

Anche i problemi di coagulazione del sangue si verificano nella sindrome VEXAS. Alcuni pazienti sviluppano coaguli di sangue pericolosi nelle gambe o nei polmoni, richiedendo trattamento con farmaci anticoagulanti (fluidificanti del sangue) per prevenire ulteriore coagulazione. Al contrario, bassi livelli di piastrine possono aumentare il rischio di sanguinamento, creando una situazione impegnativa in cui i medici devono bilanciare attentamente i rischi di coagulazione rispetto al sanguinamento quando decidono sulla terapia anticoagulante.^[2]

Opzioni di Trattamento Avanzate

Trapianto di midollo osseo

Per i pazienti con sindrome VEXAS grave che non rispondono ai farmaci, può essere preso in considerazione il trapianto di midollo osseo, chiamato anche trapianto di cellule staminali. Questa procedura comporta la sostituzione del midollo osseo malato del paziente con midollo osseo sano da un donatore. Poiché la mutazione genetica che causa la sindrome VEXAS si verifica nelle cellule del midollo osseo, il trapianto di midollo osseo sano può potenzialmente curare la malattia sostituendo le cellule mutate con quelle normali.^[8]

Tuttavia, il trapianto di midollo osseo è una procedura medica importante con rischi significativi. Il processo inizia con chemioterapia intensiva o radiazioni per distruggere il midollo osseo esistente del paziente. Il paziente riceve quindi cellule staminali da un donatore, che viaggiano verso il midollo osseo e iniziano a produrre nuove cellule del sangue. Durante il periodo di recupero, che può durare diversi mesi, i pazienti sono estremamente vulnerabili alle infezioni perché il loro sistema immunitario è gravemente indebolito. Altre potenziali complicanze includono la malattia del trapianto contro l’ospite (dove le cellule del donatore attaccano il corpo del paziente), danni agli organi e il mancato attecchimento delle cellule trapiantate.^[7]

Farmaci chemioterapici

Alcuni farmaci chemioterapici hanno mostrato promesse nel trattamento della sindrome VEXAS, in particolare nei pazienti che hanno anche sindrome mielodisplastica o altri disturbi del sangue. Questi farmaci funzionano influenzando le cellule in rapida divisione, incluse le cellule anomale del midollo osseo che portano la mutazione VEXAS. Mentre la chemioterapia è tipicamente associata al trattamento del cancro, dosi più basse di alcuni agenti chemioterapici possono aiutare a controllare i sintomi della VEXAS riducendo il numero di cellule mutate nel midollo osseo.^[8]

Trattamento negli Studi Clinici

Agenti ipometilanti del DNA: Azacitidina

Uno dei trattamenti più promettenti in fase di studio per la sindrome VEXAS è l’azacitidina, un farmaco classificato come agente ipometilante del DNA. L’azacitidina è già approvata per il trattamento della sindrome mielodisplastica e, poiché molti pazienti con VEXAS hanno anche MDS, i ricercatori hanno iniziato a testare se questo farmaco potesse aiutare anche a controllare i sintomi della VEXAS. Il farmaco funziona influenzando il modo in cui i geni vengono espressi nelle cellule, riducendo potenzialmente gli effetti dannosi della mutazione UBA1 che causa la sindrome VEXAS.^[7]

Gli studi clinici hanno mostrato risultati incoraggianti con l’azacitidina. Le ricerche indicano che circa il 67% dei pazienti raggiunge il controllo completo dei sintomi e circa il 73% sperimenta almeno un miglioramento parziale della loro condizione. Questi tassi di risposta sono notevolmente più alti di quelli che i medici vedono tipicamente con i trattamenti immunosoppressori convenzionali. L’azacitidina appare particolarmente efficace nei pazienti che hanno sia la sindrome VEXAS che la sindrome mielodisplastica, aiutando a migliorare simultaneamente sia i sintomi infiammatori che le anomalie delle cellule del sangue.^[12]

Inibitori JAK: mirare alle vie infiammatorie

Gli inibitori JAK, o inibitori della Janus chinasi, rappresentano un’altra classe di farmaci che mostrano promesse negli studi clinici per la sindrome VEXAS. Questi farmaci funzionano bloccando enzimi specifici chiamati Janus chinasi, che svolgono ruoli cruciali nella trasmissione dei segnali infiammatori all’interno delle cellule. Quando gli enzimi JAK sono bloccati, la cascata infiammatoria viene interrotta, riducendo potenzialmente l’infiammazione diffusa che caratterizza la sindrome VEXAS. Diversi inibitori JAK sono già approvati per il trattamento di altre condizioni infiammatorie come l’artrite reumatoide e le malattie infiammatorie intestinali.^[14]

Gli inibitori JAK che sono stati testati nei pazienti con VEXAS includono ruxolitinib (nome commerciale Jakafi), tofacitinib (nome commerciale Xeljanz) e baricitinib (nome commerciale Olumiant). Questi farmaci vengono assunti come pillole, rendendoli più convenienti rispetto ai trattamenti iniettabili. Gli studi clinici hanno scoperto che gli inibitori JAK producono il controllo completo dei sintomi in circa il 42% dei pazienti e un miglioramento parziale in circa il 79% dei casi.^[12]

Inibitori di IL-6: bloccare una proteina infiammatoria chiave

L’interleuchina-6, o IL-6, è una proteina che svolge un ruolo centrale nel guidare l’infiammazione in molte condizioni autoimmuni e infiammatorie. I farmaci che bloccano l’IL-6, chiamati inibitori di IL-6, sono stati testati nella sindrome VEXAS sulla base della teoria che bloccare questa proteina infiammatoria potrebbe ridurre l’infiammazione diffusa che i pazienti sperimentano. L’inibitore di IL-6 più comunemente usato è il tocilizumab (nomi commerciali Actemra e Tyenne), che viene somministrato come iniezione o infusione endovenosa.^[8]

Gli studi clinici sugli inibitori di IL-6 nella sindrome VEXAS hanno mostrato che circa il 24% dei pazienti raggiunge il controllo completo dei sintomi, mentre circa il 72% sperimenta almeno un miglioramento parziale.^[12]

Comprendere la Prognosi

Quando qualcuno riceve una diagnosi di sindrome VEXAS, è naturale sentirsi preoccupati per ciò che ci aspetta. La verità è che la sindrome VEXAS comporta una prognosi seria, e comprendere questo aspetto aiuta i pazienti e le famiglie a prepararsi al percorso che li attende. Questa condizione ha un alto tasso di mortalità, con studi che dimostrano che fino alla metà delle persone con diagnosi può morire entro cinque anni^[5]. Questa statistica preoccupante riflette quanto recentemente la malattia sia stata scoperta—solo nel 2020—e quanto ancora ci sia da imparare su come gestirla efficacemente^[3].

La gravità della sindrome VEXAS varia da persona a persona. Alcuni individui sperimentano una progressione della malattia più aggressiva, mentre altri possono avere periodi di relativa stabilità. La prognosi spesso dipende da diversi fattori, tra cui quanto precocemente viene identificata la condizione, quali organi sono coinvolti e se la persona sviluppa complicazioni gravi come la sindrome mielodisplastica o coaguli di sangue. Coloro che hanno anche tumori del sangue o infiammazione grave in più organi tendono ad affrontare esiti più difficili^[4].

Ciò che rende la sindrome VEXAS particolarmente impegnativa è che può essere fatale senza trattamento^[1]. Il sistema immunitario del corpo attacca continuamente i tessuti sani, portando a danni progressivi. Tuttavia, è importante sapere che esistono trattamenti per aiutare a gestire i sintomi e potenzialmente rallentare la progressione della malattia. Alcuni pazienti hanno risposto bene a farmaci come i corticosteroidi, i farmaci immunosoppressori o persino i trapianti di midollo osseo^[8].

Progressione Naturale Senza Trattamento

Se lasciata senza trattamento, la sindrome VEXAS segue un decorso progressivo e dannoso attraverso il corpo. La condizione deriva da una mutazione genetica nel gene UBA1, che normalmente aiuta le cellule a eliminare le proteine danneggiate. Quando questo gene non funziona correttamente, le proteine di scarto si accumulano all’interno delle cellule come spazzatura che si accumula quando la squadra di pulizia non si presenta al lavoro. Il sistema immunitario vede questo accumulo come una minaccia e lancia un attacco, ma poiché non c’è un’infezione reale, finisce per danneggiare i tessuti sani invece^[1].

Senza intervento medico, questo processo infiammatorio continua incessantemente. L’infiammazione si diffonde in tutto il corpo, colpendo più sistemi di organi simultaneamente. Quello che potrebbe iniziare come febbre inspiegabile e stanchezza può progredire fino a includere eruzioni cutanee gravi, dolore articolare e difficoltà respiratorie. Il midollo osseo—dove vengono prodotte le cellule del sangue—diventa sempre più disfunzionale, portando a un peggioramento dell’anemia e della trombocitopenia^[4].

Possibili Complicazioni

La sindrome VEXAS comporta una serie complessa di potenziali complicazioni che possono colpire praticamente qualsiasi parte del corpo. Una delle complicazioni più gravi riguarda lo sviluppo o il peggioramento dei disturbi del sangue. Molte persone con sindrome VEXAS sviluppano la sindrome mielodisplastica, dove il midollo osseo produce cellule del sangue anormali e immature che non funzionano correttamente. Questa condizione è presente in circa il 40% dei pazienti con VEXAS^[12].

I problemi di coagulazione del sangue presentano un’altra complicazione pericolosa. Nonostante abbiano un numero basso di piastrine, le persone con sindrome VEXAS affrontano paradossalmente un rischio aumentato di sviluppare coaguli di sangue nelle vene o nelle arterie. Questi coaguli possono viaggiare verso i polmoni, causando una condizione potenzialmente fatale chiamata embolia polmonare, o bloccare il flusso sanguigno al cervello, causando un ictus^[2].

Impatto sulla Vita Quotidiana

Vivere con la sindrome VEXAS colpisce quasi ogni aspetto dell’esistenza quotidiana, dalle attività più semplici ai piani a lungo termine e alle relazioni. I sintomi fisici da soli creano sfide sostanziali che si ripercuotono in tutte le aree della vita.

Le limitazioni fisiche spesso diventano la preoccupazione più immediata. La grave stanchezza che accompagna la sindrome VEXAS non è solo normale stanchezza—è un’esaurimento profondo che non migliora con il riposo. Molte persone scoprono che attività che prima davano per scontate, come salire le scale, preparare i pasti o persino fare la doccia, diventano sforzi estenuanti. Il dolore e il gonfiore articolare possono rendere il movimento difficile e doloroso, influenzando la mobilità e l’indipendenza.^[1]

La vita lavorativa spesso soffre in modo significativo. La combinazione di sintomi cronici, frequenti appuntamenti medici e potenziali ospedalizzazioni può rendere impossibile mantenere gli orari di lavoro o le responsabilità precedenti. Alcune persone hanno bisogno di ridurre le loro ore, cambiare a posizioni meno impegnative o smettere completamente di lavorare.

Supporto per i Familiari

Quando una persona cara ha la sindrome VEXAS, i membri della famiglia spesso si sentono impotenti, cercando modi per fare una differenza significativa. Comprendere gli studi clinici e come sostenere la partecipazione agli studi di ricerca rappresenta un modo prezioso in cui le famiglie possono aiutare.

Gli studi clinici sono studi di ricerca che testano nuovi approcci al trattamento delle malattie. Per una condizione rara come la sindrome VEXAS, che è stata scoperta solo nel 2020, gli studi clinici sono particolarmente importanti perché aiutano i medici a capire quali trattamenti funzionano meglio. I ricercatori stanno studiando attivamente vari farmaci e approcci, inclusi farmaci più recenti come gli inibitori JAK e gli inibitori IL-6, così come procedure come i trapianti di midollo osseo^[7].

Introduzione alla Diagnosi

La sindrome VEXAS è una condizione rara che spesso si nasconde dietro sintomi che assomigliano a molte altre malattie. Per questo motivo, sapere quando richiedere attenzione medica e test diagnostici è fondamentale. La maggior parte delle persone che sviluppano la sindrome VEXAS sono adulti anziani, tipicamente oltre i 50 anni di età, e la stragrande maggioranza sono uomini. Tuttavia, la condizione può verificarsi anche nelle donne, in particolare quelle con determinati cambiamenti cromosomici.^[1]

Dovresti considerare di richiedere una valutazione diagnostica se manifesti un’infiammazione persistente e inspiegabile che non risponde bene ai trattamenti tipici. Questo potrebbe includere febbre ricorrente che va e viene senza una causa chiara, dolore articolare e gonfiore continui, eruzioni cutanee che compaiono improvvisamente e persistono, o affaticamento inspiegabile che influisce sulla tua vita quotidiana.^[2]

Metodi Diagnostici Classici

Test Genetico: La Diagnosi Definitiva

L’unico modo per confermare con certezza la sindrome VEXAS è attraverso un test genetico che cerca mutazioni nel gene UBA1. Questo gene si trova sul cromosoma X ed è responsabile della produzione di un enzima chiamato enzima attivante l’ubiquitina E1. Nelle persone con sindrome VEXAS, questo gene non funziona correttamente a causa di una mutazione che tipicamente colpisce un punto specifico chiamato metionina-41, o p.Met41.^[1][3]

Per il test genetico, i medici prelevano un campione di sangue o un campione di midollo osseo e lo inviano a un laboratorio specializzato. Il laboratorio analizza il DNA cercando specificamente cambiamenti nel gene UBA1. Le mutazioni più comuni trovate sono p.Met41Thr, p.Met41Val e p.Met41Leu.^[8][11]

Esame del Midollo Osseo

Un altro strumento diagnostico fondamentale è l’esame del midollo osseo, che comporta il prelievo di un piccolo campione di tessuto del midollo osseo, solitamente dall’osso dell’anca. Una delle caratteristiche distintive che i medici cercano è la presenza di vacuoli—spazi vuoti e arrotondati all’interno di determinate cellule del midollo osseo. Questi vacuoli nelle cellule precursori ematopoietiche sono caratteristici della sindrome VEXAS.^[1][11]

Esami del Sangue e Analisi di Laboratorio

Sebbene il test genetico sia lo strumento diagnostico definitivo, vari esami del sangue forniscono indizi importanti. Gli esami dell’emocromo completo spesso rivelano anemia, in cui i globuli rossi sono sia ridotti in numero che insolitamente grandi (chiamata anemia macrocitica). Molti pazienti mostrano anche basse conte piastriniche, una condizione chiamata trombocitopenia.^[2][4]

Studi Clinici Disponibili

Attualmente sono in corso diversi studi clinici che valutano nuovi trattamenti per la sindrome VEXAS, offrendo speranza ai pazienti che non rispondono bene alla terapia steroidea standard.

Studio sul momelotinib in pazienti con sindrome VEXAS

Località: Francia

Questo studio clinico esamina l’uso del momelotinib (GSK3070785) in pazienti con sindrome VEXAS, con o senza sindrome mielodisplastica associata. L’obiettivo principale è determinare il dosaggio più appropriato di momelotinib e valutare la sua efficacia nella gestione dei sintomi nei pazienti che non hanno risposto adeguatamente al trattamento steroideo. Il farmaco viene somministrato sotto forma di compresse per via orale, con un periodo di trattamento che può durare fino a 48 settimane.

Studio sull’efficacia e la sicurezza del pacritinib

Località: Francia, Germania, Italia, Spagna

Questo studio clinico valuta l’efficacia e la sicurezza del pacritinib in persone affette da sindrome VEXAS. Lo studio testerà due diverse dosi di pacritinib in capsule rispetto a un placebo. Il farmaco viene assunto per via orale e lo studio durerà fino a 52 settimane. Durante la prima parte dello studio, i partecipanti non sapranno se stanno ricevendo il farmaco attivo o il placebo.

Studio sul trattamento con azacitidina

Località: Danimarca, Finlandia, Svezia

Questo studio si concentra sulla sindrome VEXAS e testa l’azacitidina, che verrà somministrata tramite iniezione sottocutanea. Lo scopo è determinare se l’azacitidina può ridurre la quantità di materiale genetico anomalo nei pazienti con sindrome VEXAS. Il trattamento prevede la somministrazione di iniezioni per sei cicli, con una durata totale fino a 10 mesi.

Metodi di trattamento più comuni

• Corticosteroidi
  • Prednisone e altri farmaci corticosteroidi per ridurre l’infiammazione e controllare i sintomi
  • Spesso il primo trattamento prescritto, con alta efficacia iniziale ma significativi effetti collaterali a lungo termine
• Inibitori JAK
  • Ruxolitinib (Jakafi), tofacitinib (Xeljanz) e baricitinib (Olumiant) bloccano gli enzimi Janus chinasi
  • Circa il 42% dei pazienti raggiunge una risposta completa e il 79% sperimenta un miglioramento parziale
• Inibitori di IL-6
  • Tocilizumab (Actemra, Tyenne) blocca la proteina infiammatoria interleuchina-6
  • Risposta completa raggiunta in circa il 24% dei pazienti, con il 72% che sperimenta un miglioramento parziale
• Agenti ipometilanti del DNA
  • L’azacitidina influenza l’espressione genica nelle cellule
  • Circa il 67% dei pazienti raggiunge una risposta completa e il 73% sperimenta un miglioramento parziale
• Trapianto di midollo osseo
  • Sostituisce il midollo osseo malato con cellule staminali sane da donatore
  • Offre una potenziale cura sostituendo le cellule mutate con cellule normali