Il tumore maligno del peritoneo è una condizione grave che può manifestarsi come cancro primario o come metastasi da altri organi. Attualmente sono in corso diversi studi clinici che valutano nuovi approcci terapeutici, dall’imaging avanzato alle terapie mirate e alle combinazioni innovative di farmaci. Questa panoramica presenta 10 trial clinici attivi che offrono opportunità di trattamento per pazienti con questa patologia.

Studi clinici in corso sul tumore maligno del peritoneo: nuove opportunità terapeutiche

Il tumore maligno del peritoneo rappresenta una sfida significativa nella pratica oncologica. Questa patologia può presentarsi come cancro primario del peritoneo o come metastasi peritoneali da tumori di altri organi, in particolare dell’ovaio, dello stomaco o del colon. Attualmente sono disponibili 13 studi clinici dedicati a questa condizione, di cui presentiamo qui i 10 più rilevanti che offrono nuove speranze terapeutiche ai pazienti.

Studi innovativi sull’imaging diagnostico e terapie intraperitoneali

Valutazione dell’efficacia della scansione PET/CT con 68Ga-FAPI nel monitoraggio della risposta al trattamento in pazienti con metastasi peritoneali che ricevono chemioterapia intraperitoneale

Localizzazione: Paesi Bassi

Questo studio si concentra su pazienti con metastasi peritoneali, una condizione in cui le cellule tumorali si diffondono al rivestimento della cavità addominale. La ricerca valuta un nuovo metodo di imaging che utilizza il 68Ga-FAPI-46, una soluzione speciale somministrata attraverso un’iniezione endovenosa. Questo agente di imaging aiuta a creare immagini dettagliate dell’interno del corpo quando utilizzato con apparecchiature di scansione speciali.

Lo scopo dello studio è determinare quanto bene le scansioni PET/CT con questa soluzione di imaging possano mostrare come i tumori rispondono al trattamento in pazienti che ricevono chemioterapia direttamente nell’addome. Durante lo studio, i partecipanti riceveranno la soluzione di imaging e si sottoporranno a procedure di scansione per creare immagini dettagliate del loro cancro prima e dopo il trattamento.

Il trattamento prevede la somministrazione di farmaci chemioterapici direttamente nella cavità addominale, che può essere combinata con la chemioterapia regolare somministrata attraverso il flusso sanguigno. Lo studio durerà circa due anni, durante i quali i pazienti riceveranno fino a due dosi della soluzione di imaging, con ciascuna dose calcolata in base al peso corporeo.

Criteri di inclusione principali: I pazienti devono essere programmati per iniziare la chemioterapia intraperitoneale ripetuta per metastasi peritoneali, avere un punteggio di performance WHO di 0-1, avere almeno 18 anni e essere in grado di fornire il consenso informato.

Criteri di esclusione principali: Età inferiore a 18 anni, gravidanza o allattamento, claustrofobia che impedirebbe di rimanere fermi nello scanner PET/CT, allergia nota al tracciante radioattivo utilizzato nello studio.

Valutazione dell’irinotecan intraperitoneale con terapia sistemica in pazienti con metastasi peritoneali gastriche

Localizzazione: Paesi Bassi

Questo trial clinico si concentra sul trattamento di pazienti con metastasi peritoneali gastriche, una condizione in cui il cancro dello stomaco si è diffuso al rivestimento della cavità addominale. Lo studio valuta un trattamento che combina irinotecan, un farmaco antitumorale, somministrato direttamente nella cavità addominale (attraverso una procedura chiamata somministrazione intraperitoneale) insieme ad altri trattamenti antitumorali standard somministrati attraverso il flusso sanguigno.

Lo scopo dello studio è determinare se sia possibile somministrare in sicurezza irinotecan direttamente nella cavità addominale mentre i pazienti ricevono il loro trattamento antitumorale regolare. Lo studio durerà circa 18 mesi per ciascun partecipante. Durante questo periodo, i pazienti riceveranno più cicli di trattamento che combinano irinotecan intraperitoneale con la loro terapia antitumorale standard.

Il farmaco in studio, irinotecan, appartiene a un gruppo di farmaci chiamati inibitori della DNA topoisomerasi I, che funzionano interferendo con la crescita delle cellule tumorali. Il trattamento sarà somministrato a dosi fino a 75 milligrammi al giorno, con una dose totale massima di 600 milligrammi durante il corso del trattamento. I ricercatori monitoreranno quanto bene i pazienti tollerano il trattamento e seguiranno i loro progressi durante tutto il periodo dello studio.

Criteri di inclusione principali: Età di 18 anni o superiore, cancro gastrico o dell’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea confermato, metastasi peritoneali confermate con punteggio PCI di 1 o superiore, punteggio di performance WHO di 0-1 e aspettativa di vita di almeno tre mesi.

Criteri di esclusione principali: Età inferiore a 18 anni o superiore a 65 anni, presenza di cancro diffuso oltre la cavità peritoneale, reazioni allergiche precedenti all’irinotecan, grave malattia cardiaca, gravi problemi epatici o renali, gravidanza o allattamento.

Terapie mirate per il cancro ovarico e peritoneale

Studio di TORL-1-23 e pegfilgrastim in donne con cancro ovarico, peritoneale o delle tube di Falloppio avanzato platino-resistente che esprime CLDN6

Localizzazione: Austria, Belgio, Repubblica Ceca, Francia, Germania, Irlanda, Italia, Spagna

Questo studio si concentra su donne con forme avanzate di cancro ovarico, cancro peritoneale e cancro delle tube di Falloppio che sono diventate resistenti ai trattamenti a base di platino. La ricerca esamina un nuovo farmaco chiamato TORL-1-23, che è un anticorpo farmaco specializzato che colpisce una proteina specifica chiamata CLDN6 presente in questi tumori. Lo scopo è valutare quanto bene funziona TORL-1-23 e quanto sia sicuro quando utilizzato da solo nel trattamento di questi tipi di cancro.

Il trattamento prevede la ricezione di TORL-1-23 attraverso un’infusione endovenosa (somministrata direttamente in una vena). Durante lo studio, le partecipanti potrebbero anche ricevere pegfilgrastim, un farmaco di supporto che aiuta l’organismo a produrre globuli bianchi dopo il trattamento. Il trattamento dello studio può continuare fino a 24 mesi, a seconda di quanto bene le partecipanti rispondono alla terapia.

Il farmaco dello studio TORL-1-23 è progettato per colpire specificamente le cellule tumorali che hanno la proteina CLDN6 sulla loro superficie. Funziona fornendo una sostanza antitumorale direttamente a queste cellule, mirando a ridurre al minimo gli effetti sulle cellule sane. Questo approccio mirato rappresenta un nuovo modo di trattare questi tipi di cancro che non rispondono più ai trattamenti standard a base di platino.

Criteri di inclusione principali: Deve essere di sesso femminile e avere almeno 18 anni, avere una diagnosi confermata di cancro ovarico sieroso di alto grado, cancro peritoneale primario o cancro delle tube di Falloppio non asportabile chirurgicamente o metastatico, avere un cancro che non risponde ai trattamenti contenenti platino, il tumore deve mostrare risultati positivi per CLDN6.

Criteri di esclusione principali: Pazienti di sesso maschile, pazienti di età inferiore a 18 anni, pazienti che non hanno espressione di CLDN6 nel loro cancro, pazienti che hanno avuto trattamento precedente con TORL-1-23.

Studi comparativi su terapie di mantenimento

Confronto di Niraparib da solo versus Niraparib con Bevacizumab in pazienti con cancro ovarico avanzato di nuova diagnosi dopo chemioterapia con carboplatino e paclitaxel

Localizzazione: Germania

Questo trial clinico si concentra su pazienti con cancro ovarico, peritoneale o delle tube di Falloppio di nuova diagnosi e avanzato. Lo studio confronta due approcci terapeutici utilizzando diversi farmaci. Tutti i pazienti riceveranno inizialmente chemioterapia con carboplatino e paclitaxel, che sono farmaci antitumorali standard somministrati attraverso infusione endovenosa.

Dopo la chemioterapia iniziale, i pazienti saranno divisi in due gruppi. Un gruppo riceverà un farmaco chiamato niraparib da solo, mentre l’altro gruppo riceverà niraparib combinato con bevacizumab. Niraparib è assunto come capsula per bocca, mentre bevacizumab è somministrato attraverso infusione endovenosa. Lo scopo di questo studio è determinare se l’aggiunta di bevacizumab al trattamento con niraparib porta a risultati migliori rispetto all’uso di niraparib da solo.

Lo studio monitorerà per quanto tempo i pazienti rimangono senza che il loro cancro peggiori. I pazienti riceveranno esami medici e test regolari durante tutto il periodo dello studio. Il trattamento può continuare fino a 36 mesi, a seconda di quanto bene i pazienti rispondono alla terapia e se sperimentano effetti collaterali.

Criteri di inclusione principali: Deve essere di sesso femminile e avere almeno 18 anni, avere una diagnosi di cancro ovarico, peritoneale o delle tube di Falloppio avanzato confermato attraverso esame tissutale, aver già subito l’intervento chirurgico iniziale o pianificare di fare chemioterapia seguita da chirurgia, poter iniziare il trattamento entro 8 settimane dall’intervento chirurgico.

Criteri di esclusione principali: Chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale, immunoterapia o qualsiasi altro trattamento antitumorale sistemico precedente per il cancro ovarico, storia di altri tumori negli ultimi 5 anni, metastasi cerebrali note, malattia cardiovascolare significativa, gravidanza o allattamento.

Studio sull’equivalenza della dose di Bevacizumab per pazienti con cancro ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale utilizzando Bevacizumab, Olaparib, Carboplatino e Paclitaxel

Localizzazione: Polonia

Questo trial clinico è focalizzato sullo studio dell’efficacia di diverse dosi del farmaco bevacizumab nel trattamento di pazienti con cancro ovarico, cancro delle tube di Falloppio e carcinoma peritoneale. Lo studio mira a determinare se c’è una differenza nel tempo di sopravvivenza dei pazienti senza progressione della malattia quando trattati con una dose standard o una dose inferiore di bevacizumab. Bevacizumab è un tipo di farmaco noto come anticorpo monoclonale, che viene somministrato attraverso infusione.

Oltre al bevacizumab, altri farmaci utilizzati in questo studio includono olaparib, carboplatino e paclitaxel. Olaparib è assunto per via orale sotto forma di compressa, mentre carboplatino e paclitaxel sono somministrati come infusioni. Lo studio coinvolgerà diversi gruppi di pazienti che riceveranno diverse combinazioni di questi farmaci, incluso un gruppo placebo. Il periodo di trattamento per ciascun paziente può durare fino a 76 settimane, a seconda dei farmaci specifici che ricevono.

L’obiettivo principale dello studio è vedere se la dose inferiore di bevacizumab è efficace quanto la dose standard nel prevenire la progressione della malattia. Durante lo studio, i ricercatori monitoreranno la risposta dei pazienti al trattamento e gli eventuali effetti collaterali che potrebbero sperimentare. Lo studio valuterà anche la qualità complessiva della vita dei partecipanti utilizzando questionari standardizzati.

Criteri di inclusione principali: Deve essere una paziente di sesso femminile di età pari o superiore a 18 anni, aver subito un intervento chirurgico di citoriduzione entro 8 settimane prima dell’ingresso nello studio, fornire un campione del tumore primario fissato in formalina e incluso in paraffina, avere funzionalità epatica e renale normali.

Criteri di esclusione principali: Pazienti che non hanno cancro ovarico, cancro delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale, solo pazienti di sesso femminile sono ammissibili, pazienti considerati parte di una popolazione vulnerabile.

Terapie innovative con anticorpi coniugati

Studio di Farletuzumab Ecteribulin vs. Chemioterapia per donne con cancro ovarico sieroso di alto grado, peritoneale primario o delle tube di Falloppio platino-resistente

Localizzazione: Belgio, Italia, Spagna

Questo trial clinico è focalizzato sullo studio di un tipo di cancro noto come cancro ovarico sieroso di alto grado platino-resistente, che può anche colpire le aree peritoneali primarie o delle tube di Falloppio. Lo studio sta testando un nuovo trattamento chiamato farletuzumab ecteribulin, noto anche con il nome in codice MORAb-202. Questo trattamento è un tipo speciale di medicina chiamato anticorpo-farmaco coniugato, progettato per colpire le cellule tumorali in modo più preciso. Il trial confronterà questo nuovo trattamento con altre opzioni chemioterapiche scelte dai medici coinvolti nello studio.

Lo scopo dello studio è vedere quanto bene funziona MORAb-202 rispetto agli altri trattamenti chemioterapici. I partecipanti allo studio riceveranno il nuovo trattamento o una delle opzioni chemioterapiche standard, che possono includere farmaci come Caelyx (contenente doxorubicina cloridrato), paclitaxel o topotecan. Questi farmaci sono somministrati attraverso infusione endovenosa, il che significa che vengono somministrati direttamente nel flusso sanguigno attraverso una vena.

Lo studio seguirà i partecipanti per un periodo di tempo per monitorare la loro risposta al trattamento e gli eventuali effetti collaterali che potrebbero sperimentare. L’obiettivo principale è determinare l’efficacia di MORAb-202 nel trattamento di questo tipo di cancro e valutare la sicurezza del trattamento. I partecipanti saranno attentamente monitorati da professionisti sanitari durante tutto lo studio per garantire il loro benessere e raccogliere informazioni importanti sull’impatto del trattamento sul loro cancro.

Criteri di inclusione principali: I partecipanti devono avere almeno 18 anni o l’età della maggioranza nella loro area, devono essere donne con diagnosi confermata di cancro ovarico sieroso di alto grado, peritoneale primario o delle tube di Falloppio, il cancro deve essere platino-resistente, dovrebbero aver avuto almeno uno ma non più di tre trattamenti precedenti con farmaci sistemici.

Criteri di esclusione principali: Pazienti che hanno un tipo diverso di cancro rispetto a quelli studiati, pazienti che non sono di sesso femminile, pazienti che non rientrano nella fascia di età specificata, pazienti che fanno parte di una popolazione vulnerabile.

Studio che confronta Paclitaxel, Carboplatino e Oregovomab con Paclitaxel, Carboplatino e Placebo per pazienti con cancro ovarico avanzato

Localizzazione: Belgio, Repubblica Ceca, Ungheria, Italia, Spagna

Questo trial clinico è focalizzato sullo studio dei trattamenti per il cancro epiteliale ovarico avanzato, che può anche colpire le tube di Falloppio o il peritoneo. Lo studio confronta due approcci terapeutici per pazienti che sono stati recentemente diagnosticati con queste condizioni. Un gruppo di pazienti riceverà una combinazione di farmaci chemioterapici chiamati paclitaxel e carboplatino insieme a un nuovo trattamento chiamato Oregovomab. L’altro gruppo riceverà gli stessi farmaci chemioterapici ma con un placebo invece di Oregovomab. Lo scopo dello studio è vedere se l’aggiunta di Oregovomab alla chemioterapia standard può aiutare i pazienti a vivere più a lungo senza che il loro cancro peggiori.

I partecipanti allo studio riceveranno i loro trattamenti attraverso infusione, il che significa che il farmaco viene somministrato direttamente in una vena. Lo studio seguirà i pazienti per un periodo di tempo per monitorare la loro salute e la progressione del loro cancro. L’obiettivo principale è determinare se l’aggiunta di Oregovomab può migliorare il tempo in cui i pazienti vivono senza progressione del cancro, che è noto come sopravvivenza libera da progressione. Lo studio esaminerà anche la sopravvivenza globale e gli eventuali effetti collaterali che possono verificarsi.

Criteri di inclusione principali: Deve essere un adulto, 18 anni o più, deve avere funzionalità renale adeguata, deve avere un ECOG Performance Status di 0 o 1, le donne in età fertile devono accettare di usare una forma molto efficace di controllo delle nascite, deve avere una nuova diagnosi di adenocarcinoma epiteliale dell’ovaio, tube di Falloppio o peritoneo allo stadio FIGO III o IV.

Criteri di esclusione principali: Pazienti che non sono stati diagnosticati con adenocarcinoma epiteliale ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale avanzato, pazienti che non hanno subito chirurgia di debulking ottimale, solo pazienti di sesso femminile possono partecipare.

Studi su combinazioni con inibitori PARP

Studio su Carboplatino, Paclitaxel, Bevacizumab e Rucaparib per pazienti con cancro ovarico, peritoneale primario e delle tube di Falloppio avanzato

Localizzazione: Italia

Questo trial clinico è focalizzato sullo studio dei trattamenti per stadi avanzati di cancro ovarico, cancro peritoneale primario e cancro delle tube di Falloppio. Lo studio coinvolge diversi farmaci, tra cui Carboplatino, Paclitaxel, Bevacizumab e Rucaparib. Carboplatino e Paclitaxel sono farmaci chemioterapici, mentre Bevacizumab è un farmaco che aiuta a prevenire la crescita dei vasi sanguigni che alimentano i tumori. Rucaparib è un tipo di farmaco noto come inibitore PARP, che aiuta a riparare il DNA danneggiato nelle cellule tumorali, potenzialmente impedendo loro di crescere.

Lo scopo di questo studio è confrontare l’efficacia di diverse combinazioni di questi farmaci in pazienti con cancro ovarico, peritoneale primario e delle tube di Falloppio avanzato. Lo studio esplorerà quanto bene funzionano questi trattamenti in base allo stato di Deficienza della Ricombinazione Omologa (HRD) dei pazienti, che è una caratteristica specifica delle cellule tumorali che può influenzare come rispondono al trattamento.

I partecipanti allo studio riceveranno una delle seguenti combinazioni di trattamento: Carboplatino, Paclitaxel e Bevacizumab; Carboplatino, Paclitaxel, Bevacizumab e Rucaparib; o Carboplatino, Paclitaxel e Rucaparib. Lo studio monitorerà i pazienti nel tempo per valutare quanto tempo vivono senza che il cancro peggiori.

Criteri di inclusione principali: Donne di età pari o superiore a 18 anni, pazienti con diagnosi confermata di cancro ovarico sieroso di alto grado o endometrioide di alto grado, cancro peritoneale primario o cancro delle tube di Falloppio di nuova diagnosi, stato di Performance ECOG 0-1, funzionalità renale ed epatica adeguate.

Criteri di esclusione principali: Pazienti che non hanno cancro ovarico, peritoneale primario o delle tube di Falloppio avanzato allo stadio III B-C-IV, pazienti che non sono di sesso femminile, pazienti che non rientrano nella fascia di età specificata per lo studio.

Studio di Rucaparib e Nivolumab per il trattamento di mantenimento in pazienti con cancro ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario avanzato dopo chemioterapia

Localizzazione: Belgio, Repubblica Ceca, Danimarca, Germania, Grecia, Irlanda, Italia, Polonia, Romania, Spagna, Svezia

Questo trial clinico è focalizzato sullo studio dei trattamenti per il cancro ovarico, specificamente in pazienti con stadi avanzati della malattia, come il cancro epiteliale ovarico di alto grado, il cancro delle tube di Falloppio o il cancro peritoneale primario. Lo studio sta valutando l’efficacia di due farmaci: Rucaparib, che è assunto per via orale sotto forma di compresse rivestite, e Nivolumab (noto anche con il nome in codice BMS936558), che è somministrato per via endovenosa come soluzione per infusione. Lo scopo dello studio è valutare quanto bene funzionano questi trattamenti come terapia di mantenimento dopo che i pazienti hanno risposto ai trattamenti chemioterapici iniziali che includono farmaci a base di platino.

I partecipanti allo studio saranno divisi in diversi gruppi per ricevere i farmaci o un placebo. Lo studio confronterà gli effetti dell’assunzione di Rucaparib da solo, Rucaparib combinato con Nivolumab o un placebo. Il trial monitorerà la progressione della malattia e i tassi di sopravvivenza globale tra i partecipanti. Lo studio mira a determinare se questi trattamenti possono aiutare a mantenere gli effetti positivi della chemioterapia iniziale e ritardare la progressione del cancro.

Il trial sarà condotto per diversi anni, con i partecipanti che ricevono il trattamento e vengono monitorati per eventuali cambiamenti nelle loro condizioni. Lo studio utilizzerà criteri specifici per valutare l’efficacia dei trattamenti, come il tempo necessario per la progressione della malattia o per il verificarsi di effetti avversi.

Criteri di inclusione principali: Il paziente deve aver firmato un modulo di consenso informato, deve avere almeno 18 anni (20 anni in Corea del Sud, Taiwan e Giappone), deve avere cancro epiteliale ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario di alto grado di nuova diagnosi e avanzato, deve aver completato l’intervento chirurgico per rimuovere il cancro, deve aver ricevuto da 4 a 8 cicli di chemioterapia di prima linea a base di platino.

Criteri di esclusione principali: Pazienti che non hanno risposto al trattamento iniziale con chemioterapia a base di platino, pazienti con cancro non classificato come avanzato (stadio FIGO III-IV), pazienti con tipi di cancro diversi dal cancro epiteliale ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario di alto grado, pazienti di sesso maschile.

Ricerca su nuovi agenti terapeutici

Studio sulla sicurezza e l’efficacia di IMGN151 per donne con cancro endometriale e ovarico ricorrente

Localizzazione: Belgio, Francia, Germania, Irlanda, Italia, Paesi Bassi, Spagna

Questo trial clinico è focalizzato sullo studio della sicurezza e dell’efficacia di un nuovo trattamento chiamato IMGN151 per donne con determinati tipi di cancro che sono tornati dopo il trattamento. I tumori studiati includono il cancro endometriale ricorrente e il cancro epiteliale ovarico sieroso di alto grado ricorrente, così come tumori simili che colpiscono il rivestimento dell’addome e le tube di Falloppio. IMGN151 è un tipo speciale di farmaco noto come anticorpo-farmaco coniugato, progettato per colpire e attaccare le cellule tumorali in modo più preciso.

Lo scopo dello studio è determinare la migliore dose di IMGN151 che può essere somministrata in sicurezza ai pazienti e vedere quanto bene funziona nel trattamento di questi tumori. Lo studio sarà condotto in due fasi principali. Nella prima fase, verranno testate diverse dosi di IMGN151 per trovare la dose più sicura ed efficace. Nella seconda fase, la dose scelta sarà somministrata a più pazienti per valutare ulteriormente la sua efficacia. Durante lo studio, i partecipanti riceveranno IMGN151 attraverso infusione endovenosa, il che significa che il farmaco sarà somministrato direttamente nel flusso sanguigno attraverso una vena.

I partecipanti allo studio saranno attentamente monitorati per eventuali effetti collaterali e per vedere come il loro cancro risponde al trattamento. Lo studio mira a fornire informazioni preziose sui potenziali benefici e rischi di IMGN151 per donne con questi tipi specifici di tumori ricorrenti.

Criteri di inclusione principali: I pazienti devono avere almeno 18 anni, devono aver completato qualsiasi intervento chirurgico maggiore almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco dello studio, devono avere funzioni ematiche, epatiche e renali adeguate, devono essere disposti e in grado di firmare un modulo di consenso, le donne in età fertile devono accettare di usare un controllo delle nascite efficace.

Criteri di esclusione principali: Pazienti che non sono di sesso femminile non possono partecipare allo studio, pazienti che non sono considerati parte di una popolazione vulnerabile non possono partecipare allo studio.

Sintesi e considerazioni finali

Gli studi clinici presentati rappresentano approcci innovativi nel trattamento del tumore maligno del peritoneo e delle patologie correlate. Emerge chiaramente una tendenza verso terapie sempre più personalizzate, che tengono conto delle caratteristiche molecolari specifiche dei tumori, come l’espressione di CLDN6 o lo stato HRD.

Particolarmente promettenti sono gli studi che combinano approcci diversi: dalla chemioterapia intraperitoneale alle terapie mirate con anticorpi coniugati, dagli inibitori PARP all’immunoterapia. Questa strategia multimodale potrebbe offrire nuove speranze ai pazienti, specialmente a quelli con malattia platino-resistente, che rappresentano una sfida terapeutica significativa.

L’imaging avanzato con PET/CT utilizzando traccianti specifici come il 68Ga-FAPI rappresenta inoltre un importante progresso nella valutazione della risposta terapeutica, permettendo un monitoraggio più accurato dell’efficacia dei trattamenti.

È importante sottolineare che la maggior parte di questi studi è ancora in fase di valutazione e i risultati definitivi non sono ancora disponibili. I pazienti interessati a partecipare a questi trial dovrebbero discutere approfonditamente con il proprio oncologo i potenziali benefici e rischi, valutando attentamente i criteri di inclusione ed esclusione specifici per ogni studio.