Il tumore di Pancoast è un raro cancro polmonare che cresce nella parte superiore del polmone e crea sfide uniche per i pazienti e i medici, anche se gli approcci terapeutici moderni offrono ora speranza dove un tempo non ce n’era.

Come sono cambiati gli obiettivi del trattamento per i tumori di Pancoast

Quando qualcuno riceve una diagnosi di tumore di Pancoast, comprendere cosa il trattamento può ottenere diventa essenziale per prendere decisioni informate. Gli obiettivi principali del trattamento di questa condizione si concentrano sul controllo della crescita del cancro, sull’alleviamento del dolore intenso e degli altri sintomi che tipicamente lo accompagnano, e sull’estensione del tempo di sopravvivenza quando possibile. Poiché i tumori di Pancoast crescono nell’apice del polmone e spesso invadono le strutture circostanti come nervi, vasi sanguigni e ossa, il trattamento deve affrontare sia il tumore stesso che le complicazioni che crea^[1].

A differenza di molti altri tumori, i tumori di Pancoast erano un tempo considerati universalmente fatali. Tuttavia, i progressi significativi degli ultimi decenni hanno trasformato le prospettive. Oggi, anche se questi tumori rimangono difficili da curare completamente, molti pazienti possono vivere più a lungo con una migliore qualità di vita attraverso un trattamento attentamente pianificato. L’approccio terapeutico dipende fortemente da quanto il cancro si è diffuso, quali strutture vicine ha invaso e dalla salute generale del paziente e dalla sua capacità di tollerare terapie aggressive^[4].

Le società mediche e i centri oncologici in tutto il mondo riconoscono ora che il trattamento dei tumori di Pancoast richiede un team di specialisti che lavorano insieme. Questo include tipicamente chirurghi toracici specializzati in chirurgia del torace, oncologi radioterapisti che pianificano e somministrano il trattamento radiante, e oncologi medici che gestiscono la chemioterapia e altri trattamenti farmacologici. Questo approccio coordinato assicura che ogni paziente riceva la combinazione più appropriata di terapie in base alla sua situazione individuale^[3].

La ricerca su nuovi metodi di trattamento continua attivamente attraverso studi clinici condotti nei principali centri oncologici. Questi studi testano approcci innovativi che potrebbero un giorno diventare cure standard. I pazienti che partecipano agli studi clinici ottengono accesso a terapie all’avanguardia contribuendo al contempo con informazioni preziose che aiutano i futuri pazienti^[4].

Approcci terapeutici standard attualmente utilizzati

Il trattamento dei tumori di Pancoast si è evoluto drasticamente da quando questi tumori furono descritti per la prima volta. Oggi, l’approccio standard per i pazienti i cui tumori possono potenzialmente essere rimossi chirurgicamente prevede tre componenti principali utilizzati insieme, che i medici chiamano terapia trimodale. Questa strategia combinata si è dimostrata più efficace di qualsiasi singolo trattamento usato da solo^[10].

Per la maggior parte dei pazienti che sono abbastanza sani da sottoporsi a un intervento chirurgico, il trattamento inizia con la terapia neoadiuvante, che significa trattamento somministrato prima della procedura chirurgica principale. Questa consiste tipicamente in chemioterapia e radioterapia somministrate insieme per diverse settimane. I farmaci chemioterapici più comunemente utilizzati includono farmaci a base di platino come il cisplatino combinato con altri agenti come il pemetrexed per alcuni tipi di tumore o l’etoposide per altri. Questi farmaci funzionano danneggiando il DNA all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di dividersi e crescere. La radioterapia eroga fasci ad alta energia mirati con precisione all’area del tumore, danneggiando anch’essa le cellule tumorali mentre cerca di risparmiare il tessuto sano circostante^[10].

Lo scopo della somministrazione di chemioterapia e radiazioni prima dell’intervento chirurgico è quello di ridurre il tumore il più possibile. Questo rende la rimozione chirurgica più facile e più completa, distruggendo potenzialmente le cellule tumorali che si sono diffuse microscopicamente oltre la massa tumorale visibile. I pazienti ricevono tipicamente questo trattamento combinato per circa 45 giorni, con radiazioni somministrate cinque giorni a settimana e chemioterapia somministrata in giorni specifici secondo il protocollo scelto^[4].

Dopo aver completato la terapia neoadiuvante, i pazienti aspettano tipicamente da due a quattro settimane prima di sottoporsi a un intervento chirurgico. Questo intervallo consente all’infiammazione causata dalla radioterapia di ridursi mantenendo gli effetti di riduzione del tumore del trattamento. La procedura chirurgica stessa è tecnicamente impegnativa e richiede chirurghi toracici esperti. La chirurgia per i tumori di Pancoast comporta spesso la rimozione della porzione di polmone interessata insieme alle costole superiori della parete toracica, tipicamente le prime due o talvolta di più. In alcuni casi, i chirurghi devono anche rimuovere e sostituire i principali vasi sanguigni come l’arteria succlavia con innesti sintetici per mantenere il flusso sanguigno al braccio. Il chirurgo può avvicinarsi al tumore attraverso incisioni nella parte posteriore o anteriore del torace, a seconda dell’esatta posizione del tumore e delle strutture che devono essere rimosse^[4].

L’obiettivo della chirurgia è raggiungere quella che i medici chiamano una resezione R0, che significa la rimozione completa di tutto il tumore visibile con margini puliti che non mostrano cellule tumorali ai bordi del tessuto rimosso. Il raggiungimento di questa rimozione completa migliora significativamente le possibilità di sopravvivenza a lungo termine. Tuttavia, poiché i tumori di Pancoast spesso crescono dentro nervi, vasi sanguigni e ossa, la rimozione completa non è sempre possibile nonostante i migliori sforzi del chirurgo^[11].

Dopo l’intervento chirurgico, alcuni pazienti ricevono chemioterapia aggiuntiva, chiamata terapia adiuvante, per distruggere eventuali cellule tumorali microscopiche che potrebbero rimanere. La decisione sulla terapia adiuvante dipende da ciò che i patologi trovano quando esaminano il tumore rimosso al microscopio, in particolare se le cellule tumorali hanno raggiunto i bordi del tessuto rimosso o hanno coinvolto i linfonodi^[10].

Per i pazienti che non possono sottoporsi a un intervento chirurgico per motivi medici o per l’estensione del tumore, l’approccio standard utilizza la chemioterapia combinata con la radioterapia come trattamento principale. Questo è talvolta chiamato chemioradioterapia definitiva. Dopo aver completato questo trattamento, alcuni pazienti possono poi ricevere l’immunoterapia, che funziona in modo diverso dalla chemioterapia aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Questo approccio ha mostrato promettenti risultati nel controllo della crescita del tumore e nell’estensione della sopravvivenza anche quando l’intervento chirurgico non è possibile^[4].

Quando i tumori di Pancoast non possono essere rimossi chirurgicamente e si sono diffusi ad altre parti del corpo, il trattamento si concentra sul controllo dei sintomi e sul mantenimento della qualità della vita. La radioterapia può essere molto efficace nel ridurre i tumori che premono sui nervi, il che aiuta ad alleviare il grave dolore alla spalla e al braccio che è spesso il sintomo più angosciante per i pazienti. Farmaci aggiuntivi per il controllo del dolore, compresi approcci specializzati per il dolore nervoso, aiutano molti pazienti a mantenere un ragionevole comfort^[4].

Un importante sviluppo degli ultimi anni riguarda il test del tessuto tumorale per cambiamenti genetici specifici o marcatori proteici. Se vengono trovate determinate mutazioni o proteine, farmaci antitumorali mirati progettati specificamente per bloccare quelle anomalie possono essere offerti come parte del trattamento. Queste terapie mirate funzionano in modo diverso dalla chemioterapia tradizionale e talvolta causano meno effetti collaterali controllando efficacemente il cancro^[4].

Il trattamento standard comporta rischi e potenziali effetti collaterali che i pazienti dovrebbero comprendere prima di iniziare la terapia. La chemioterapia può causare nausea, vomito, affaticamento, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni a causa del calo dei valori del sangue e altri effetti a seconda dei farmaci specifici utilizzati. La radioterapia al torace può causare infiammazione dell’esofago rendendo difficile la deglutizione, cambiamenti della pelle nell’area trattata, affaticamento e potenzialmente cicatrizzazione a lungo termine del tessuto polmonare. L’intervento chirurgico comporta rischi di sanguinamento, infezione, perdite d’aria prolungate dal polmone e potenziali lesioni ai nervi che causano debolezza nel braccio o nella mano. Il tasso di mortalità a trenta giorni dopo l’intervento chirurgico per i tumori di Pancoast è di circa il tre percento, con una mortalità a novanta giorni di circa il sette percento^[11].

Trattamenti innovativi testati negli studi clinici

Mentre l’approccio trimodale standard di chemioterapia, radiazioni e chirurgia ha migliorato significativamente i risultati, i ricercatori continuano a cercare trattamenti ancora migliori attraverso studi clinici attentamente progettati. Questi studi testano nuovi farmaci, diverse combinazioni di trattamenti esistenti e approcci terapeutici completamente nuovi che potrebbero eventualmente cambiare il modo in cui i tumori di Pancoast vengono trattati^[14].

Una delle aree di indagine più emozionanti riguarda i farmaci di immunoterapia aggiunti al trattamento standard. L’immunoterapia funziona rimuovendo i freni che le cellule tumorali mettono sul sistema immunitario, consentendo alle difese naturali del corpo di riconoscere e attaccare le cellule tumorali in modo più efficace. Diversi tipi di farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint si sono già dimostrati efficaci per altri tipi di cancro polmonare e ora vengono studiati specificamente per i tumori di Pancoast. Questi farmaci prendono di mira proteine come PD-1, PD-L1 e CTLA-4 che le cellule tumorali usano per nascondersi dalla sorveglianza immunitaria^[12].

Gli studi clinici stanno testando se somministrare farmaci immunoterapici prima dell’intervento chirurgico, combinati con chemioterapia e radiazioni, possa ridurre i tumori di Pancoast in modo più efficace rispetto alla sola chemioterapia e radiazioni. I risultati preliminari di alcuni studi suggeriscono che l’aggiunta di immunoterapia al trattamento neoadiuvante possa aumentare la percentuale di pazienti i cui tumori si riducono abbastanza da poter essere completamente rimossi chirurgicamente. Alcuni studi stanno anche studiando l’immunoterapia somministrata dopo l’intervento chirurgico per prevenire il ritorno del cancro^[14].

Il modo in cui questi farmaci immunoterapici funzionano differisce fondamentalmente dalla chemioterapia tradizionale. Piuttosto che avvelenare direttamente le cellule tumorali, aiutano il sistema immunitario a svolgere il suo lavoro in modo più efficace. Questo meccanismo diverso significa che anche gli effetti collaterali sono diversi. L’immunoterapia può talvolta causare al sistema immunitario di attaccare i tessuti corporei normali, creando infiammazione in organi come i polmoni, il fegato, l’intestino o le ghiandole che producono ormoni. Sebbene questi effetti collaterali possano essere gravi, spesso rispondono bene ai farmaci steroidei che calmano il sistema immunitario quando vengono rilevati precocemente^[12].

Un’altra importante area di ricerca si concentra sulle terapie mirate personalizzate su specifiche anomalie genetiche trovate nei singoli tumori. Gli scienziati hanno scoperto che alcuni tumori di Pancoast portano mutazioni in geni chiamati EGFR, ALK, ROS1 o KRAS, o hanno livelli anormalmente alti di determinate proteine. Gli studi clinici stanno testando se i farmaci specificamente progettati per bloccare queste molecole anomale possano controllare la crescita del tumore meglio della chemioterapia standard, sia da soli che in combinazione con altri trattamenti. Poiché questi farmaci prendono di mira specifiche anomalie molecolari, possono funzionare bene nei pazienti i cui tumori hanno quei particolari cambiamenti causando meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale^[12].

I pazienti interessati agli studi di terapia mirata devono tipicamente far testare il loro tessuto tumorale attraverso una profilazione molecolare completa per identificare quali anomalie specifiche sono presenti. Non tutti i tumori di Pancoast portano questi cambiamenti targetizzabili, ma quando li hanno, il farmaco mirato abbinato può essere abbastanza efficace. Questo approccio rappresenta un movimento verso una medicina più personalizzata, dove il trattamento viene selezionato in base alle caratteristiche uniche del cancro di ogni persona^[4].

Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti per i tumori di Pancoast procedono tipicamente attraverso tre fasi. Gli studi di Fase I testano principalmente la sicurezza, determinando quale dose di un nuovo farmaco o combinazione può essere somministrata senza causare effetti collaterali inaccettabili. Questi primi studi di solito coinvolgono un piccolo numero di pazienti e monitorano attentamente eventuali problemi. Gli studi di Fase II si concentrano sul fatto che il nuovo trattamento mostri evidenza di funzionare contro il cancro, misurando cose come la riduzione del tumore o quanto tempo i pazienti vivono senza che il loro cancro peggiori. Gli studi di Fase III confrontano direttamente il nuovo trattamento con l’attuale trattamento standard per determinare se l’approccio sperimentale è migliore, uguale o possibilmente peggiore della terapia esistente^[10].

I ricercatori stanno anche indagando modi migliori per somministrare la radioterapia. Tecniche come il CyberKnife utilizzano fasci di radiazioni altamente focalizzati somministrati con precisione robotica, consentendo di somministrare dosi molto elevate al tumore riducendo al minimo l’esposizione ai tessuti sani circostanti. Alcuni pazienti i cui tumori erano considerati troppo grandi o troppo vicini a strutture critiche per il trattamento convenzionale sono stati trattati con successo con questi approcci di radiazione avanzati. Gli studi stanno esaminando se CyberKnife e tecnologie simili potrebbero consentire il trattamento di tumori di Pancoast che altrimenti sarebbero considerati non trattabili^[19].

Gli studi clinici per i tumori di Pancoast sono condotti nei principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Molti centri medici accademici e centri oncologici completi designati dagli istituti nazionali del cancro reclutano attivamente pazienti per studi che testano nuovi approcci terapeutici. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team oncologico, che può aiutare a cercare studi appropriati e facilitare il rinvio se necessario^[4].

Alcuni studi si concentrano specificamente su pazienti i cui tumori di Pancoast non possono essere rimossi chirurgicamente, testando se nuove terapie sistemiche combinate con le radiazioni possano controllare questi tumori avanzati in modo più efficace. Altri studi arruolano pazienti in fasi più precoci, indagando se nuovi approcci possano migliorare i tassi di guarigione oltre ciò che il trattamento standard attuale raggiunge. I requisiti di idoneità specifici variano in base allo studio ma tipicamente considerano fattori come lo stadio e l’estensione del cancro, quali trattamenti il paziente ha già ricevuto, lo stato di salute generale e i risultati di test molecolari specifici sul tumore^[10].

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia
  • Farmaci a base di platino come il cisplatino combinato con pemetrexed o etoposide sono standard per il trattamento neoadiuvante prima dell’intervento chirurgico^[10]
  • Somministrata per via endovenosa, tipicamente nel corso di diverse settimane in combinazione con la radioterapia^[4]
  • Può anche essere utilizzata dopo l’intervento chirurgico come terapia adiuvante per eliminare le cellule tumorali rimanenti^[10]
  • Funziona danneggiando il DNA nelle cellule tumorali in rapida divisione, prevenendo la loro crescita e moltiplicazione^[10]
• Radioterapia
  • Fasci ad alta energia mirati con precisione all’area del tumore per uccidere le cellule tumorali^[4]
  • Solitamente somministrata cinque giorni a settimana per circa 45 giorni quando combinata con la chemioterapia prima dell’intervento chirurgico^[4]
  • Può essere utilizzata da sola per il controllo dei sintomi quando l’intervento chirurgico non è possibile, alleviando efficacemente il dolore da compressione nervosa^[4]
  • Tecniche avanzate come CyberKnife somministrano radiazioni molto focalizzate con precisione robotica^[19]
• Chirurgia
  • Rimozione del tumore insieme al tessuto polmonare interessato, alle costole e talvolta ai principali vasi sanguigni^[4]
  • Eseguita da due a quattro settimane dopo il completamento della chemioterapia e della radioterapia neoadiuvanti^[10]
  • L’obiettivo è la resezione completa (R0) senza cellule tumorali ai bordi del tessuto rimosso^[11]
  • Richiede chirurghi toracici specializzati esperti in complesse procedure della parete toracica^[4]
  • Può comportare la rimozione delle prime due o più costole superiori e la ricostruzione dei vasi sanguigni con innesti sintetici^[4]
• Immunoterapia
  • Farmaci che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali bloccando le proteine checkpoint^[12]
  • Può essere somministrata dopo la chemioradioterapia per pazienti che non possono sottoporsi a un intervento chirurgico^[4]
  • Studiata negli studi clinici come aggiunta al trattamento neoadiuvante prima dell’intervento chirurgico^[14]
  • Funziona attraverso un meccanismo completamente diverso dalla chemioterapia, prendendo di mira il sistema immunitario piuttosto che attaccare direttamente il cancro^[12]
• Terapia mirata
  • Farmaci progettati per bloccare specifiche anomalie genetiche o proteine trovate in alcuni tumori^[12]
  • Richiede test molecolari del tessuto tumorale per identificare quali anomalie sono presenti^[4]
  • Può prendere di mira mutazioni in geni come EGFR, ALK, ROS1 o KRAS^[12]
  • Spesso causa meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale controllando efficacemente il cancro nei pazienti i cui tumori hanno l’anomalia corrispondente^[12]