La sindrome di Prader-Willi è una rara condizione genetica che trasforma la vita di un bambino fin dal primo respiro, iniziando con una profonda debolezza muscolare e difficoltà di alimentazione prima di evolversi verso una fame insaziabile che non svanisce mai, creando uno dei disturbi genetici più impegnativi che le famiglie possano affrontare.

Epidemiologia

La sindrome di Prader-Willi colpisce persone in tutto il mondo senza preferenze per alcun gruppo particolare. La condizione si verifica in circa un caso ogni 15.000 nascite, anche se alcune stime suggeriscono che l’intervallo potrebbe essere ampio quanto un caso su 10.000 fino a uno su 30.000 persone nel mondo.^[1][3] Più di 400.000 persone in tutto il mondo convivono attualmente con questa condizione, il che la rende una preoccupazione significativa nonostante sia classificata come malattia rara.^[6]

La sindrome non mostra alcun pregiudizio riguardo a chi colpisce. Maschi e femmine sviluppano la sindrome di Prader-Willi con la stessa frequenza, e tocca tutte le razze ed etnie allo stesso modo.^[1] Questa distribuzione uniforme significa che nessuna famiglia, indipendentemente dal background o dalla posizione geografica, è più o meno probabile che riceva questa diagnosi. La condizione è riconosciuta come la causa genetica più comune di obesità infantile potenzialmente letale, il che la distingue da altri disturbi genetici e ne sottolinea il posto unico nell’assistenza medica.^[1]

Cause

La sindrome di Prader-Willi deriva da un’anomalia che colpisce il cromosoma 15, una delle strutture filiformi presenti nelle nostre cellule che trasportano informazioni genetiche. La condizione emerge quando geni specifici su questo cromosoma perdono la loro capacità di funzionare correttamente.^[1] Comprendere come ciò accade richiede di conoscere un po’ come funzionano i geni nelle famiglie. Quando un bambino viene concepito, eredita una copia del cromosoma 15 dalla madre e una dal padre. Normalmente, solo la copia del padre di certi geni su questo cromosoma si “attiva” o diventa attiva, mentre la copia della madre rimane silenziosa attraverso un processo chiamato imprinting genomico.^[3]

Ci sono tre modi principali in cui questo sistema genetico può fallire. In circa il 70 percento dei casi, un pezzo del cromosoma 15 del padre è semplicemente mancante o eliminato. Poiché i geni del padre sono assenti e i geni della madre sono naturalmente spenti, il corpo non riceve istruzioni funzionanti da questa regione cruciale.^[7] In un altro 25 percento dei casi, accade qualcosa di diverso: il bambino eredita due copie del cromosoma 15 dalla madre e nessuna dal padre, una situazione chiamata disomia uniparentale materna. Poiché entrambe le copie provengono dalla madre e sono quindi inattive, il risultato è lo stesso: nessun gene funzionante in quest’area critica.^[7]

Una piccola frazione di casi, meno dell’uno percento, si verifica quando un pezzo del cromosoma 15 si sposta su un altro cromosoma attraverso una traslocazione, o quando altri cambiamenti genetici impediscono ai geni del padre di funzionare correttamente.^[3] I geni specifici interessati sono responsabili della produzione di piccoli RNA nucleolari, in particolare un gruppo chiamato cluster SNORD116, che svolge ruoli importanti nella regolazione di altre molecole in tutto il corpo. Gli scienziati ritengono che la perdita di questi geni contribuisca in modo significativo ai sintomi che le persone con sindrome di Prader-Willi sperimentano, anche se esattamente come ciò porti a disabilità intellettiva, sfide comportamentali e caratteristiche fisiche rimane oggetto di ricerca.^[7]

Fattori di rischio

A differenza di molte condizioni di salute dove le scelte di vita o le esposizioni ambientali aumentano il rischio, la sindrome di Prader-Willi non ha fattori di rischio noti che i genitori possano controllare o evitare.^[6] Gli errori genetici che causano la sindrome si verificano puramente per caso quando si formano le cellule riproduttive. Nessun comportamento, esposizione, farmaco o condizione di salute in nessuno dei genitori è stato collegato a una maggiore probabilità di avere un figlio con la sindrome di Prader-Willi. Questa natura spontanea della condizione significa che può davvero colpire qualsiasi gravidanza, indipendentemente dall’età, dallo stato di salute o dalla storia familiare dei genitori.

Poiché la condizione si verifica casualmente quando si sviluppano le cellule riproduttive, chiunque può avere un figlio con la sindrome di Prader-Willi.^[3] In rari casi, la condizione può verificarsi in famiglie biologiche, ma questo è eccezionalmente raro. La sindrome appare tipicamente senza preavviso in famiglie senza alcuna storia precedente del disturbo. Questa imprevedibilità può essere difficile da comprendere per le famiglie, poiché non c’è nulla che avrebbero potuto fare diversamente per prevenire il verificarsi della condizione.

Sintomi

I sintomi della sindrome di Prader-Willi cambiano drasticamente man mano che una persona cresce, creando sfide distinte nelle diverse fasi della vita. Dal momento della nascita, i neonati mostrano chiari segni che qualcosa è diverso. I bambini sono notevolmente flaccidi con un tono muscolare molto scarso, una condizione che i medici chiamano ipotonia.^[2] Le loro braccia e gambe possono riposare con gomiti e ginocchia allentati piuttosto che nella posizione flessa tipica dei neonati sani. Quando tenuti in braccio, questi neonati sembrano bambole di pezza nelle braccia dei loro genitori, privi della tensione muscolare che di solito aiuta i bambini a mantenere una certa posizione del corpo.

L’alimentazione diventa immediatamente una preoccupazione seria. I neonati hanno un pianto debole e un riflesso di suzione scarso, rendendo l’allattamento al seno o con il biberon estremamente difficile.^[2] Molti bambini non possono ottenere abbastanza nutrimento per bocca e richiedono un’assistenza speciale per l’alimentazione, a volte necessitando di un tubo che passa attraverso il naso nello stomaco per ricevere un nutrimento adeguato. Senza un attento monitoraggio e intervento, questi bambini possono soffrire di un mancato sviluppo perché semplicemente non riescono a consumare abbastanza calorie per aumentare di peso al ritmo previsto. I bambini appaiono anche generalmente non reattivi: sembrano molto stanchi, hanno difficoltà a svegliarsi, rispondono poco alla stimolazione e piangono debolmente anche quando sono a disagio.

Le caratteristiche fisiche presenti alla nascita diventano più evidenti man mano che i bambini crescono. Gli individui colpiti hanno spesso occhi a forma di mandorla, un restringimento della testa alle tempie e una bocca distintiva a triangolo o rivolta verso il basso con un labbro superiore sottile.^[2] I loro genitali sono tipicamente sottosviluppati: i ragazzi possono avere un pene e uno scroto piccoli, mentre le ragazze possono avere un clitoride ingrossato o piccole labbra. Man mano che maturano, i bambini con sindrome di Prader-Willi rimangono più bassi dei loro coetanei e sviluppano mani e piedi notevolmente piccoli.^[3]

Il sintomo più distintivo e pericoloso emerge nella prima infanzia, tipicamente tra i due e i sei anni, anche se può iniziare già a tre anni o fino a otto anni.^[1][3] I bambini sviluppano un appetito non regolato chiamato iperfagia, caratterizzato da una fame costante e dall’incapacità di sentirsi mai pieni o soddisfatti dopo aver mangiato. Questa non è una fame ordinaria che può essere ignorata o gestita con la forza di volontà. Le persone con sindrome di Prader-Willi mancano dei normali segnali biologici che dicono al cervello quando è stato consumato abbastanza cibo. Sperimentano una spinta incessante a cercare e consumare cibo a tutte le ore, combinata con un metabolismo che brucia meno calorie rispetto agli individui tipici. Se non attentamente monitorata e limitata, questa combinazione porta inevitabilmente a un aumento di peso rapido e grave.

Oltre alle sfide fisiche, i sintomi cognitivi e comportamentali hanno un impatto significativo sulla vita quotidiana. La maggior parte degli individui sperimenta un deterioramento intellettivo da lieve a moderato, con intelligenza misurata che varia da normale bassa a disabilità intellettiva moderata.^[1] Anche quelli con punteggi di intelligenza normali di solito affrontano difficoltà di apprendimento che rendono i compiti accademici e pratici più difficili. Le tappe motorie come sedersi, gattonare e camminare sono ritardate, anche se i bambini alla fine raggiungono queste abilità con il tempo e la terapia.

Le sfide comportamentali ed emotive si presentano per tutta la vita. Le difficoltà comuni includono frequenti capricci e scoppi emotivi che sembrano sproporzionati rispetto all’evento scatenante.^[3] Molti individui mostrano testardaggine e inflessibilità, diventando estremamente turbati quando le routine cambiano o le aspettative non vengono soddisfatte. I comportamenti ossessivi e compulsivi sono tipici, con il grattamento della pelle particolarmente comune e talvolta abbastanza grave da causare ferite e cicatrici. I disturbi del sonno colpiscono molte persone con la sindrome, inclusi schemi di sonno insoliti ed eccessiva sonnolenza diurna nonostante un riposo adeguato di notte. Alcuni individui hanno una soglia del dolore insolitamente alta, il che significa che potrebbero non reagire in modo appropriato a lesioni o malattie che normalmente causerebbero disagio significativo.

Prevenzione

Poiché la sindrome di Prader-Willi deriva da eventi genetici casuali che si verificano durante il concepimento o lo sviluppo molto precoce, non c’è modo di prevenire il verificarsi della condizione.^[6] Nessun cambiamento nello stile di vita, integratore alimentare, vaccinazione o intervento medico prima o durante la gravidanza può ridurre il rischio di avere un figlio con questa sindrome. Gli errori genetici avvengono spontaneamente e non possono essere previsti o evitati attraverso alcun mezzo attualmente conosciuto.

Sebbene la prevenzione primaria non sia possibile, la diagnosi precoce offre la migliore opportunità per prevenire o ridurre al minimo le complicazioni. I test genetici possono confermare la sindrome di Prader-Willi nell’infanzia, consentendo alle famiglie e agli operatori sanitari di iniziare immediatamente gli interventi appropriati.^[12] L’identificazione precoce consente un trattamento tempestivo delle difficoltà di alimentazione, l’inizio di terapie fisiche e occupazionali per affrontare il basso tono muscolare e l’istituzione di controlli dietetici prima che si sviluppi l’iperfagia. Questo approccio proattivo non può prevenire la sindrome stessa, ma può ridurre significativamente la gravità dell’obesità e dei problemi di salute associati che creano i maggiori rischi per le persone che vivono con la condizione.

Per le famiglie che hanno già un figlio con la sindrome di Prader-Willi, il rischio di avere un altro figlio colpito rimane estremamente basso, meno dell’uno percento.^[6] La consulenza genetica può aiutare le famiglie a comprendere la loro situazione specifica e a prendere decisioni informate sulle gravidanze future. Esistono opzioni di test prenatali per le famiglie con preoccupazioni, anche se la stragrande maggioranza dei casi si verifica senza alcuna storia familiare o segnali di avvertimento durante la gravidanza.

Fisiopatologia

I sintomi complessi della sindrome di Prader-Willi probabilmente derivano da una disfunzione in una parte piccola ma criticamente importante del cervello chiamata ipotalamo.^[1] Questo organo endocrino, situato alla base del cervello, funge da centro di controllo del corpo per numerose funzioni vitali. L’ipotalamo regola la fame e la sensazione di sazietà dopo aver mangiato, controlla la temperatura corporea, modula la percezione del dolore, mantiene i cicli sonno-veglia, bilancia i livelli di fluidi in tutto il corpo, influenza le emozioni e gli stati d’animo e governa la fertilità e lo sviluppo sessuale. Quando l’ipotalamo non può funzionare correttamente, come accade nella sindrome di Prader-Willi, quasi tutti i sistemi del corpo ne risentono.

Gli scienziati ritengono che i geni mancanti o non funzionanti sul cromosoma 15 interferiscano in qualche modo con il normale sviluppo e funzionamento dell’ipotalamo, anche se i meccanismi precisi rimangono poco chiari.^[1] L’ipotalamo dipende da geni che funzionano correttamente per produrre gli ormoni e i neurotrasmettitori di cui ha bisogno per inviare segnali in tutto il corpo. Senza questi messaggeri chimici critici che funzionano correttamente, il corpo perde la sua capacità di regolare i processi fisiologici di base a cui la maggior parte delle persone non pensa mai ma su cui fa costantemente affidamento.

La conseguenza più visibile della disfunzione ipotalamica è l’interruzione dei segnali di fame e sazietà. Negli individui sani, mangiare innesca una cascata di segnali ormonali e neurali che viaggiano verso l’ipotalamo, producendo alla fine una sensazione di pienezza che ferma il desiderio di mangiare. Le persone con sindrome di Prader-Willi sembrano mancare completamente di questo sistema di feedback. Il loro ipotalamo non riceve o elabora mai i segnali di “smettere di mangiare”, lasciandoli in uno stato perpetuo di fame percepita indipendentemente da quanto cibo abbiano consumato. Combinato con un metabolismo più lento che richiede meno calorie del tipico per la loro taglia ed età, questo crea una situazione pericolosa in cui il mangiare costante porta rapidamente a un’obesità grave.

Le anomalie endocrine si estendono ben oltre la regolazione dell’appetito. L’ipotalamo normalmente dirige la ghiandola pituitaria a rilasciare l’ormone della crescita, che è essenziale per il normale sviluppo dell’altezza e la composizione corporea.^[4] Nella sindrome di Prader-Willi, la carenza di ormone della crescita è quasi universale, contribuendo alla bassa statura, alla massa muscolare ridotta, all’aumento del grasso corporeo e alla bassa densità ossea. L’ipotalamo non riesce anche a innescare adeguatamente lo sviluppo sessuale attraverso gli ormoni sessuali, risultando in una pubertà ritardata o incompleta e genitali sottosviluppati. La maggior parte degli individui colpiti non può avere figli a causa di questa disfunzione ormonale. Altri problemi endocrini possono includere insufficienza surrenalica centrale, ipotiroidismo e un aumento del rischio di sviluppare diabete di tipo 2, in particolare quando si sviluppa l’obesità.

La profonda debolezza muscolare presente dalla nascita riflette un altro aspetto dell’impatto della sindrome sul corpo. Il basso tono muscolare colpisce tutto il corpo, rendendo difficile per i neonati succhiare, deglutire, piangere o muoversi. Questa debolezza migliora un po’ man mano che i bambini crescono e ricevono terapia fisica, ma gli individui con sindrome di Prader-Willi tipicamente mantengono una massa muscolare inferiore per tutta la vita. La combinazione di tessuto muscolare ridotto e aumento del tessuto adiposo crea una composizione corporea malsana anche quando il peso totale appare ragionevole. Questa composizione corporea alterata contribuisce a ridurre la forza, a una minore resistenza e ad un aumento della fatica rispetto ai coetanei di età e dimensioni simili.