La sindrome di Andersen-Tawil è una rara malattia genetica che colpisce il cuore, i muscoli e lo sviluppo fisico, creando un complesso puzzle di sintomi che possono variare drammaticamente anche all’interno della stessa famiglia.

Epidemiologia

La sindrome di Andersen-Tawil è una condizione estremamente rara che colpisce persone in tutto il mondo. Si stima che questo disturbo si verifichi in circa una persona su un milione a livello mondiale, rendendola una delle condizioni genetiche più rare documentate nella letteratura medica.^[1] Fino ad oggi, sono stati descritti nella ricerca medica pubblicata circa 200 individui affetti, sebbene il numero reale di persone che convivono con questa condizione potrebbe essere più elevato a causa delle difficoltà nella diagnosi e nel riconoscimento.^[1]

La sindrome rappresenta meno del 10 percento di tutti i casi di paralisi periodica, che è essa stessa un gruppo di disturbi rari caratterizzati da episodi di debolezza muscolare.^[1] La prevalenza esatta rimane difficile da determinare perché i sintomi possono essere così vari e perché alcuni individui affetti possono avere forme più lievi che passano inosservate o vengono diagnosticate erroneamente come altre condizioni. La sindrome non sembra mostrare una forte preferenza per alcun gruppo etnico particolare o regione geografica, anche se è stata documentata in popolazioni diverse in tutto il mondo.

Cause

La sindrome di Andersen-Tawil è causata da alterazioni nei geni che controllano il modo in cui determinati minerali si muovono dentro e fuori dalle cellule muscolari. Circa il 60 percento di tutti i casi è causato da mutazioni in un gene chiamato KCNJ2, e quando questo gene specifico è coinvolto, la condizione viene classificata come tipo 1, o ATS1.^[1] Il gene KCNJ2 fornisce istruzioni per creare canali che trasportano particelle di potassio caricate positivamente, chiamate ioni, attraverso la membrana che circonda le cellule muscolari. Questo movimento di potassio è essenziale sia per i muscoli scheletrici che usiamo per muovere il nostro corpo sia per il muscolo cardiaco che costituisce il cuore.

Quando si verificano mutazioni nel gene KCNJ2, queste alterano la struttura e la funzione di questi canali del potassio. Queste alterazioni interrompono il normale flusso di ioni potassio nei muscoli scheletrici e cardiaci, il che porta agli episodi di paralisi e ai ritmi cardiaci irregolari che sono caratteristiche distintive della sindrome di Andersen-Tawil.^[1] Gli scienziati non hanno ancora determinato completamente come il gene KCNJ2 influenzi lo sviluppo osseo, quindi rimane poco chiaro perché le mutazioni in questo gene portino anche alle caratteristiche fisiche distintive e alle anomalie scheletriche spesso osservate nelle persone con questa condizione.

Nel restante 40 percento dei casi in cui non vengono trovate mutazioni del gene KCNJ2, la causa è solitamente sconosciuta. Questi casi vengono classificati come tipo 2, o ATS2.^[1] La ricerca suggerisce che variazioni in almeno un altro gene del canale del potassio potrebbero essere responsabili di alcuni di questi casi, ma molto rimane ancora da scoprire sui meccanismi genetici alla base di questa forma della sindrome.

La condizione segue un modello di ereditarietà autosomica dominante, il che significa che avere solo una copia del gene alterato in ogni cellula è sufficiente per causare il disturbo.^[1] Un individuo affetto può ereditare la mutazione da un genitore affetto, oppure la condizione può derivare da una nuova mutazione nel gene che si è verificata per la prima volta in quella persona. Queste nuove mutazioni, chiamate mutazioni de novo, si verificano in individui senza storia familiare del disturbo.

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare la sindrome di Andersen-Tawil è avere un genitore con la condizione o essere portatore di una mutazione in uno dei geni associati alla sindrome. Poiché la condizione viene ereditata con un pattern autosomico dominante, ogni figlio di un genitore affetto ha una probabilità del 50 percento di ereditare la mutazione genetica e sviluppare la sindrome.^[1] Tuttavia, è importante notare che circa la metà di tutti i casi si verifica come nuove mutazioni, il che significa che accadono in persone senza storia familiare della condizione.

Una volta che una persona ha la mutazione genetica, determinati fattori scatenanti possono provocare episodi di debolezza muscolare. Questi fattori scatenanti variano a seconda della forma della sindrome ma includono comunemente periodi di riposo dopo l’esercizio fisico, riposo prolungato, stress, temperature fredde e alcuni farmaci.^[2] Per alcune persone, pasti ricchi di carboidrati o sale possono scatenare i sintomi, mentre per altri, i cambiamenti nei livelli di potassio nel sangue svolgono un ruolo critico nel provocare gli attacchi.

Sintomi

La sindrome di Andersen-Tawil è caratterizzata da tre gruppi principali di manifestazioni, sebbene non tutti gli individui affetti sperimenteranno tutte e tre. La sindrome colpisce tipicamente i muscoli, il cuore e lo sviluppo fisico, creando un pattern distintivo di sintomi che di solito appare nella prima o seconda decade di vita.^[2]

La debolezza muscolare associata alla sindrome si manifesta come episodi di paralisi flaccida, il che significa che i muscoli diventano deboli e molli piuttosto che rigidi. Questi episodi possono iniziare precocemente nell’infanzia e durano tipicamente da ore a giorni.^[1] Gli attacchi possono verificarsi dopo l’esercizio fisico o dopo lunghi periodi di riposo, sebbene spesso non abbiano un fattore scatenante ovvio che la persona possa identificare. Tra gli episodi, la forza muscolare di solito ritorna alla normalità, ma nel tempo alcuni individui sviluppano una lieve debolezza permanente che persiste anche quando non stanno avendo un attacco acuto.^[1]

I sintomi legati al cuore derivano da problemi con il sistema elettrico che controlla il battito cardiaco. I problemi cardiaci più comuni includono l’aritmia ventricolare, che è un’interruzione del ritmo delle camere inferiori del cuore, e la sindrome del QT lungo, una condizione in cui il muscolo cardiaco impiega più tempo del solito a ricaricarsi tra un battito e l’altro.^[1] Questi battiti cardiaci irregolari possono causare sensazioni scomode come palpitazioni, in cui sembra che il cuore salti dei battiti o che stia correndo. Meno comunemente, i ritmi irregolari possono portare a svenimenti e, in casi molto rari, possono provocare morte cardiaca improvvisa, anche se il rischio di questo è inferiore rispetto ad altre forme di sindrome del QT lungo.^[3]

Le anomalie fisiche associate alla sindrome di Andersen-Tawil colpiscono tipicamente la testa, il viso, gli arti e la colonna vertebrale. Le caratteristiche comuni includono una mascella inferiore molto piccola chiamata micrognazia, problemi dentali come denti affollati, orecchie posizionate più in basso sulla testa del solito, occhi che sono distanziati più del normale, e fusione del secondo e terzo dito del piede, una condizione nota come sindattilia.^[1] Molti individui affetti hanno anche una curvatura insolita delle dita delle mani o dei piedi, in particolare del quinto dito, che viene chiamata clinodattilia. Alcune persone con la sindrome sono più basse della media e sviluppano scoliosi, una curvatura laterale anomala della colonna vertebrale.^[1]

Sintomi aggiuntivi che sono stati descritti includono lievi difficoltà di apprendimento e un pattern distintivo di sfide cognitive, in particolare con la funzione esecutiva e il ragionamento astratto.^[2] L’ampia variazione nei sintomi significa che alcuni membri della famiglia con la stessa mutazione genetica possono avere esperienze molto diverse con la condizione. Circa il 60 percento degli individui affetti ha tutte e tre le caratteristiche principali di paralisi periodica, aritmia cardiaca e anomalie fisiche, mentre altri possono avere solo una o due di queste caratteristiche.^[1]

Prevenzione

Poiché la sindrome di Andersen-Tawil è una condizione genetica, non esiste un modo per prevenire lo sviluppo della sindrome stessa in qualcuno che ha ereditato la mutazione genetica. Tuttavia, ci sono strategie importanti che possono aiutare a prevenire o ridurre la frequenza e la gravità degli attacchi acuti di debolezza muscolare e minimizzare il rischio di problemi pericolosi del ritmo cardiaco.

Le modifiche dello stile di vita e della dieta svolgono un ruolo cruciale nella prevenzione degli episodi di paralisi. Le persone con la sindrome spesso traggono beneficio dall’identificare ed evitare i propri fattori scatenanti personali, che potrebbero includere determinati cibi, attività o condizioni ambientali.^[2] Per alcune persone, evitare pasti ricchi di carboidrati o sale può aiutare a prevenire gli attacchi, mentre altri devono fare attenzione ai periodi di riposo dopo esercizio fisico intenso o all’esposizione a temperature fredde.

Le strategie di prevenzione medica includono l’uso di farmaci chiamati inibitori dell’anidrasi carbonica, che possono ridurre la frequenza e la gravità degli episodi paralitici.^[2] Alcune persone traggono anche beneficio dall’uso quotidiano di supplementi di potassio a rilascio lento per aiutare a mantenere livelli stabili di potassio nel sangue e prevenire attacchi scatenati da basso potassio. Per coloro che sperimentano problemi pericolosi del ritmo cardiaco, in particolare episodi di svenimento causati da battiti cardiaci veloci, può essere raccomandato un defibrillatore cardioverter impiantabile per proteggere contro la morte cardiaca improvvisa.^[2]

Si raccomanda uno screening annuale per gli individui che sono stati trovati portatori di una mutazione genetica KCNJ2 ma non hanno ancora sintomi. Questo screening include tipicamente un elettrocardiogramma a 12 derivazioni e un monitoraggio Holter di 24 ore per rilevare eventuali anomalie del ritmo cardiaco prima che causino problemi seri.^[2] Il monitoraggio regolare consente ai medici di intervenire precocemente se si sviluppano cambiamenti preoccupanti.

La consulenza genetica è una misura preventiva importante per le famiglie colpite dalla sindrome di Andersen-Tawil. I genitori di bambini affetti dovrebbero essere valutati da specialisti del cuore e del sistema nervoso, e le famiglie possono lavorare con consulenti genetici per comprendere i pattern ereditari e le opzioni di test per altri membri della famiglia.^[10] Queste informazioni aiutano le famiglie a prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare e garantiscono che i parenti a rischio ricevano un monitoraggio e cure appropriate.

Fisiopatologia

I meccanismi sottostanti che causano la sindrome di Andersen-Tawil coinvolgono interruzioni nel modo in cui le cellule muscolari controllano la loro attività elettrica. Nel tessuto muscolare sano, il movimento di particelle cariche, in particolare ioni di potassio, sodio e calcio, crea segnali elettrici che permettono ai muscoli di contrarsi e rilassarsi in risposta ai comandi nervosi. Questo processo dipende da canali specializzati nella membrana cellulare che agiscono come porte, aprendosi e chiudendosi per permettere a ioni specifici di fluire dentro o fuori dalla cellula nei momenti esattamente giusti.

Nella sindrome di Andersen-Tawil, le mutazioni nel gene KCNJ2 interrompono la funzione dei canali del potassio noti come Kir2.1.^[6] Questi canali sono responsabili di permettere agli ioni potassio di fluire fuori dalle cellule muscolari, il che è un passaggio critico nel processo che permette ai muscoli di rilassarsi dopo la contrazione. Le mutazioni possono influenzare questi canali in diversi modi. Alcune mutazioni interferiscono con il modo in cui le proteine del canale vengono assemblate, mentre altre interrompono la loro capacità di raggiungere la membrana cellulare dove devono funzionare, un processo chiamato trafficking.^[6] Altre mutazioni ancora possono influenzare il modo in cui i canali interagiscono con i messaggeri chimici all’interno della cellula.

Nella maggior parte dei casi, le mutazioni hanno quello che gli scienziati chiamano un effetto dominante negativo, il che significa che le proteine del canale anomale interferiscono con quelle normali, causando una maggiore perdita di funzione rispetto a quella che si verificherebbe se le proteine anomale semplicemente non funzionassero.^[6] Questo risulta in una prolungata depolarizzazione dello stato elettrico della cellula, che interrompe il normale ciclo di contrazione e rilassamento. Nei muscoli scheletrici, questo porta agli episodi di debolezza e paralisi. Nel muscolo cardiaco, causa un’attività elettrica anomala che si manifesta come aritmie e intervalli QT prolungati agli elettrocardiogrammi.

La relazione tra i livelli di potassio nel sangue e la funzione muscolare diventa particolarmente importante in questa sindrome. Quando i canali del potassio non funzionano correttamente, i cambiamenti nei livelli di potassio nel sangue possono avere effetti esagerati sulla funzione delle cellule muscolari. Questo spiega perché alcune persone sperimentano attacchi quando i loro livelli di potassio scendono troppo, mentre i meccanismi alla base delle anomalie scheletriche e delle caratteristiche facciali rimangono meno ben compresi e continuano ad essere un’area di ricerca attiva.