La sindrome del nevo basocellulare è una rara malattia ereditaria che causa lo sviluppo di numerosi tumori della pelle in giovane età, insieme a cisti mandibolari e differenze scheletriche. La gestione di questa condizione richiede un monitoraggio e un trattamento per tutta la vita da parte di un team di specialisti medici che lavorano insieme per individuare e affrontare i tumori precocemente.

Gestire una condizione genetica complessa

La sindrome del nevo basocellulare, comunemente nota come sindrome di Gorlin, presenta sfide uniche perché colpisce diverse parti del corpo nel corso della vita di una persona. L’obiettivo principale del trattamento è individuare i tumori della pelle il più precocemente possibile, quando sono più facili da rimuovere, e gestire le varie altre caratteristiche della condizione che possono influenzare la qualità della vita. A differenza del tipico tumore cutaneo che si sviluppa negli adulti più anziani dopo anni di esposizione al sole, le persone con questa sindrome vedono spesso il loro primo carcinoma basocellulare (un tipo di tumore della pelle che inizia nello strato esterno della pelle) comparire durante l’adolescenza o all’inizio dei vent’anni.^[1]

Le strategie di trattamento dipendono fortemente da diversi fattori, tra cui quanti tumori della pelle si sviluppano, dove compaiono sul corpo, l’età della persona e quali altre caratteristiche della sindrome sono presenti. Alcune persone con sindrome del nevo basocellulare sviluppano solo pochi tumori della pelle nel corso della loro vita, mentre altre possono svilupparne dozzine o addirittura centinaia. La gravità varia considerevolmente, anche tra membri della famiglia che ereditano la stessa mutazione genetica. Questa variabilità significa che i piani di trattamento devono essere altamente personalizzati e adattati nel tempo man mano che la condizione della persona evolve.^[2]

Poiché questa sindrome è ereditaria e colpisce più sistemi corporei, il trattamento richiede coordinamento tra dermatologi, chirurghi orali, consulenti genetici e talvolta neurologi, oftalmologi e ginecologi. Le linee guida mediche sottolineano l’importanza di uno screening regolare fin dall’infanzia per individuare i problemi prima che diventino gravi. La diagnosi precoce è particolarmente cruciale per i tumori della pelle sul viso, poiché questi possono causare significative preoccupazioni estetiche se lasciati crescere molto prima del trattamento.^[4]

Approcci terapeutici standard

La pietra angolare della gestione della sindrome del nevo basocellulare è la rimozione chirurgica dei tumori della pelle man mano che compaiono. L’approccio più comune ed efficace è chiamato chirurgia di Mohs, una tecnica specializzata in cui il chirurgo rimuove il tumore strato dopo strato, esaminando ogni fetta sottile al microscopio fino a quando non rimangono cellule tumorali. Questo metodo si è dimostrato particolarmente prezioso per le persone con questa sindrome perché rimuove tutto il tumore preservando il maggior tessuto sano possibile. La chirurgia di Mohs raggiunge tassi di guarigione del 99% per i carcinomi basocellulari, rendendola il trattamento gold standard quando i tumori compaiono in aree cosmeticamente importanti come il viso, le orecchie o il collo.^[3]

Quando qualcuno sviluppa più carcinomi basocellulari, come spesso accade con questa sindrome, i medici possono utilizzare diverse tecniche di rimozione a seconda delle dimensioni e della posizione di ciascun tumore. Le lesioni più piccole potrebbero essere trattate con l’escissione, in cui il chirurgo taglia il tumore e parte del tessuto circostante, quindi chiude la ferita con punti. Un’altra opzione è il curettage ed elettroessiccazione, una procedura che comporta il raschiamento del tessuto tumorale e quindi l’uso di una corrente elettrica per distruggere eventuali cellule anormali rimanenti. Per tumori molto superficiali, la crioterapia (congelamento del tessuto con azoto liquido) può essere appropriata.^[1]

Negli ultimi anni, una crema topica chiamata imiquimod ha mostrato risultati promettenti per il trattamento dei carcinomi basocellulari superficiali nelle persone con sindrome del nevo basocellulare. L’imiquimod è un modificatore della risposta immunitaria che funziona stimolando il sistema immunitario del corpo ad attaccare le cellule tumorali. I pazienti applicano la crema direttamente sul tumore della pelle diverse volte alla settimana per diverse settimane. Gli studi hanno riportato un trattamento efficace di molteplici carcinomi basocellulari utilizzando questo approccio, che può essere particolarmente utile quando qualcuno ha molti tumori piccoli che sarebbe difficile rimuovere chirurgicamente. Tuttavia, questo trattamento funziona solo per tumori sottili e superficiali e non è appropriato per tumori più profondi o più aggressivi.^[9]

Oltre al trattamento dei tumori della pelle, l’assistenza standard include la gestione dei cheratocisti odontogeni (crescite piene di liquido nell’osso mascellare) che colpiscono fino all’80% delle persone con la sindrome. Queste cisti appaiono tipicamente durante l’adolescenza o i vent’anni e possono causare gonfiore, spostamento dei denti e talvolta dolore, anche se spesso vengono scoperte alle radiografie dentali di routine prima che si sviluppino i sintomi. Il trattamento comporta la rimozione chirurgica delle cisti, solitamente eseguita da un chirurgo orale. Sfortunatamente, queste cisti mandibolari tendono a tornare anche dopo la rimozione, quindi le persone hanno bisogno di esami dentali regolari e radiografie panoramiche della mandibola periodiche per monitorare le recidive.^[4]

Per i bambini con sindrome del nevo basocellulare, un’attenzione speciale si concentra sullo screening per il medulloblastoma, un tipo di tumore cerebrale che può svilupparsi nella prima infanzia. I bambini con mutazioni nel gene SUFU affrontano un rischio particolarmente elevato, circa 20 volte superiore rispetto a quelli con mutazioni PTCH1. Le linee guida raccomandano l’imaging cerebrale regolare con risonanza magnetica (RM) durante i primi anni di vita. Se viene rilevato il medulloblastoma, il trattamento comporta tipicamente un intervento chirurgico per rimuovere il tumore seguito da chemioterapia. La radioterapia al cervello viene evitata quando possibile a causa del rischio di innescare numerosi nuovi tumori della pelle.^[2]

L’assistenza preventiva è assolutamente essenziale per le persone con questa sindrome. Poiché la luce ultravioletta del sole può innescare lo sviluppo di carcinomi basocellulari, una protezione solare rigorosa diventa una necessità quotidiana. Ciò include l’applicazione quotidiana di una protezione solare ad ampio spettro con almeno SPF 30, indossare indumenti protettivi inclusi cappelli a tesa larga e maniche lunghe, cercare l’ombra durante le ore di sole intenso ed evitare completamente i lettini abbronzanti. Queste misure possono ridurre significativamente il numero di tumori della pelle che si sviluppano, anche se non possono eliminare completamente il rischio poiché la mutazione genetica sottostante rende la pelle vulnerabile anche senza esposizione al sole.^[1]

Trattamenti innovativi in sperimentazione clinica

Gli ultimi anni hanno portato sviluppi entusiasmanti nelle terapie mirate per la sindrome del nevo basocellulare, in particolare farmaci che affrontano direttamente il percorso genetico sottostante che causa la condizione. La svolta più significativa riguarda farmaci chiamati inibitori della via hedgehog. Questi farmaci funzionano bloccando la segnalazione anomala che si verifica quando il gene PTCH1 non funziona correttamente. Quando questo gene è mutato, non può controllare adeguatamente una via di comunicazione cellulare chiamata via sonic hedgehog, che normalmente regola la crescita e la divisione cellulare. Gli inibitori di hedgehog ripristinano parte di questo controllo, impedendo alle cellule tumorali di crescere e moltiplicarsi.^[1]

Il primo inibitore della via hedgehog ad essere studiato in modo approfondito negli studi clinici è stato il vismodegib. Questo farmaco orale è stato testato in pazienti con sindrome del nevo basocellulare che hanno più tumori della pelle. Gli studi clinici hanno dimostrato che il vismodegib può ridurre le dimensioni dei carcinomi basocellulari esistenti e impedire la formazione di nuovi mentre i pazienti assumono il farmaco. Negli studi clinici di Fase II che coinvolgono persone con questa sindrome, i partecipanti hanno sperimentato una riduzione significativa del loro carico tumorale, con molte lesioni che si riducono o scompaiono del tutto. Questi risultati promettenti hanno portato all’approvazione normativa del vismodegib per il trattamento del carcinoma basocellulare avanzato o metastatico nella popolazione generale.^[18]

Un altro inibitore della via hedgehog in fase di studio è il sonidegib. Come il vismodegib, questo farmaco blocca la cascata di segnalazione anomala che guida la formazione del tumore nella sindrome del nevo basocellulare. Gli studi clinici hanno valutato il sonidegib sia nei pazienti con carcinomi basocellulari sporadici che in quelli con la sindrome genetica. Gli studi di fase iniziale hanno stabilito il profilo di sicurezza e il dosaggio appropriato, mentre gli studi di fase successiva hanno esaminato l’efficacia. I risultati hanno mostrato che il sonidegib può ottenere tassi di risposta tumorale paragonabili al vismodegib, offrendo un’opzione alternativa per i pazienti che necessitano di terapia sistemica.^[18]

Nonostante la loro efficacia, gli inibitori della via hedgehog comportano effetti collaterali significativi che ne limitano l’uso. I problemi comuni includono crampi muscolari, che possono essere gravi e debilitanti; perdita o alterazione del gusto; perdita di capelli; affaticamento; nausea; e perdita di peso. Molti pazienti trovano questi effetti collaterali difficili da tollerare per lunghi periodi. Inoltre, quando i pazienti smettono di assumere il farmaco, in genere iniziano a svilupparsi di nuovo nuovi tumori della pelle. Per questi motivi, i medici generalmente riservano gli inibitori di hedgehog alle persone che hanno una malattia molto aggressiva con numerosi tumori che non possono essere gestiti solo con la chirurgia, o per tumori che si sono diffusi oltre la pelle.^[18]

I ricercatori continuano a indagare modi per migliorare la terapia con inibitori della via hedgehog. Gli studi clinici attuali stanno esplorando diversi schemi di dosaggio, come il trattamento intermittente in cui i pazienti assumono il farmaco per diversi mesi, poi si fermano per un periodo prima di riprendere. Questo approccio potrebbe ridurre gli effetti collaterali mantenendo l’efficacia. Altri studi stanno combinando gli inibitori di hedgehog con altri tipi di terapia per migliorare i loro effetti antitumorali o stanno testando molecole più recenti che bloccano la stessa via ma potrebbero avere meno effetti collaterali.^[18]

La terapia genica rappresenta un’altra frontiera nella ricerca, anche se rimane in fasi sperimentali precoci per la sindrome del nevo basocellulare. Gli scienziati stanno studiando se potrebbe essere possibile correggere o compensare i geni PTCH1 o SUFU difettosi. Questo approccio affronta sfide tecniche significative perché la mutazione genetica è presente in ogni cellula del corpo fin dal concepimento. Tuttavia, i progressi nelle tecnologie di editing genetico come CRISPR stanno aprendo nuove possibilità che sembravano impossibili solo pochi anni fa. Qualsiasi potenziale terapia genica per questa condizione rimane a molti anni di distanza dall’uso clinico.^[18]

Gli studi clinici per la sindrome del nevo basocellulare vengono condotti presso i principali centri medici di tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni. Le persone con la sindrome che sono interessate a partecipare agli studi di ricerca dovrebbero discutere questa opzione con il loro dermatologo o consulente genetico. L’idoneità alla sperimentazione dipende tipicamente da fattori come il numero e la posizione dei tumori della pelle, i trattamenti precedenti ricevuti e lo stato di salute generale. La partecipazione a studi clinici dà ai pazienti accesso a terapie all’avanguardia contribuendo alla conoscenza scientifica che può aiutare le generazioni future.^[18]

Metodi di trattamento più comuni

• Rimozione chirurgica
  • La chirurgia di Mohs rimuove il tumore strato dopo strato con esame microscopico, raggiungendo un tasso di guarigione del 99% per i carcinomi basocellulari
  • L’escissione standard comporta il taglio del tumore e del tessuto circostante
  • Il curettage ed elettroessiccazione raschia via il tumore e poi distrugge le cellule rimanenti con corrente elettrica
  • La crioterapia congela i tumori superficiali con azoto liquido
• Farmaci topici
  • La crema di imiquimod stimola il sistema immunitario ad attaccare i carcinomi basocellulari superficiali
  • Applicata più volte alla settimana per diverse settimane
  • Particolarmente utile quando sono presenti più tumori piccoli e superficiali
• Inibitori della via hedgehog
  • Il vismodegib blocca la via di segnalazione sonic hedgehog anomala
  • Il sonidegib offre un’inibizione alternativa della via hedgehog
  • Riduce le dimensioni del tumore e previene la formazione di nuovi tumori durante il trattamento
  • Riservato per malattia aggressiva che non può essere gestita con la chirurgia
  • Gli effetti collaterali significativi includono crampi muscolari, alterazioni del gusto, perdita di capelli e affaticamento
• Trattamento delle cisti mandibolari
  • Rimozione chirurgica dei cheratocisti odontogeni da parte di un chirurgo orale
  • Monitoraggio regolare con radiografie dentali panoramiche per la recidiva
• Strategie di prevenzione
  • Applicazione quotidiana di protezione solare ad ampio spettro con SPF 30 o superiore
  • Indumenti protettivi inclusi cappelli a tesa larga e maniche lunghe
  • Evitare completamente i lettini abbronzanti
  • Cercare l’ombra durante le ore di sole intenso
  • Esami cutanei regolari ogni 6-12 mesi